Parte 2: Carico di anemia nella malattia renale cronica: oltre l'eritropoietina

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Inibitori HIF-PH in fase di sviluppo

Sono in fase di sviluppo diversi altri inibitori dell'HIF-PH, con dati disponibili per lo stato solido (BAY 85-3934), enarodustat (JTZ-951) e desidustat (Zyan1) (Tabella 2). Questi studi mostrano aumenti dose-dipendenti di Hb e mantenimento di Hb (in NDD-CKD) e mantenimento di Hb (in DD-CKD) per lo stato solido [109], enarodustat [111, 112] e desidustat [113]. Tuttavia, un'elevata Hb o un rapido tasso di aumento ha portato a un'elevata incidenza di interruzione precoce di alcuni studi su moldustat [109]. Negli studi di estensione a lungo termine DIALOGUE 3 e DIALOGUE

5, l'Hb è stata mantenuta nell'intervallo target (10–12 g/dl) fino a 36 mesi con molidustat, con un effetto simile a darbepoetina o epoetina [110]. Con questi agenti sono stati osservati un aumento del TIBC e/o una diminuzione dell'epcidina e/o della ferritina, che erano generalmente ben tollerati [109, 112, 113]. Inoltre, studi sugli animali hanno indicato che l'esposizione prolungata a roxadustat non è associata all'attività prooncogenica [131, 132]. Tuttavia, sono necessari dati clinici a lungo termine per confermare la sicurezza degli inibitori dell'HIF-PH per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari e la carcinogenesi.

Potenziale per l'uso clinico di HIF-PH

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Inibitori

Gli inibitori dell'HIF-PH possono presentare numerosi vantaggi pratici per i pazienti con anemia da insufficienza renale cronica. Oltre alla loro via di somministrazione orale, gli inibitori dell'HIF-PH possono fornire livelli di EPO più vicini ai livelli fisiologici rispetto agli alti livelli intermittenti raggiunti con la terapia con ESA [87, 95]. Oltre alla stimolazione dell'eritropoiesi, gli inibitori dell'HIF-PH possono migliorare l'omeostasi del ferro [133] e quindi ridurre le esigenze di integrazione di ferro dei pazienti, riducendo così potenzialmente i costi e il carico di farmaci. Sebbene i dati sul rapporto costo-efficacia degli inibitori dell'HIF-PH siano limitati, è stata condotta una meta-analisi per valutare il rapporto costo-efficacia di roxadustat nei pazienti cinesi con NDD-CKD ha confermato che roxadustat era conveniente rispetto al placebo [134].

L'evidenza suggerisce che gli inibitori dell'HIF-PH possono essere efficaci senza aumentare lo stato infiammatorio [88], il che potrebbe giovare ai pazienti con infiammazione, associati a diabetici e non diabeticimalattie renalicosì come quelli con infiammazione acuta (p. es., associata a infezione). Sebbene i dati clinici nei pazienti iporesponsivi all'ESA siano limitati, gli studi chiave hanno incluso pazienti con infiammazione moderata, che è associata a una ridotta risposta alla terapia con ESA [135]. Nello studio di fase cinese 3 su roxadustat in pazienti con DD-CKD, sono stati osservati aumenti simili dei livelli di Hb in pazienti con livelli di proteina C-reattiva normali ed elevati (B 4 e [4 mg/l) [35]. Inoltre, i dati preliminari di fase 3 hanno mostrato maggiori variazioni medie dell'Hb nei pazienti con livelli elevati di proteina C-reattiva ad alta sensibilità trattati con roxadustat rispetto a epoetina alfa (DD-CKD) [91] o placebo (NDD-CKD) [98]. In questi pazienti con infiammazione moderata, che sono potenzialmente iporesponsivi alla terapia con ESA, gli inibitori dell'HIF-PH possono essere un'alternativa efficace che evita la necessità di una terapia con ESA ad alte dosi. Sono necessari ulteriori studi per confermare l'efficacia degli inibitori dell'HIF-PH nei pazienti iporeattivi all'ESA. Infine, gli inibitori dell'HIF-PH possono conferire un rischio ridotto di eventi cardiovascolari rispetto agli ESA nei pazienti in dialisi incidente poiché un'analisi aggregata preliminare di fase 3 ha mostrato un rischio inferiore di MACE e MACE? con roxadustat rispetto a epoetina alfa [130]. Sono necessari ulteriori studi per confermare i benefici pratici degli inibitori dell'HIF-PH nei pazienti con anemia da insufficienza renale cronica.

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Poiché i fattori di trascrizione HIF regolano molti processi biologici, si temeva che gli inibitori HIF-PH potessero influenzare negativamente il metabolismo del colesterolo [136]. Sulla base di studi sugli animali, l'attivazione costitutiva di HIF-2 può teoricamente sopprimere la b-ossidazione degli acidi grassi epatici e la sintesi lipidica e aumentare la capacità di accumulo dei lipidi [136]. Tuttavia, gli studi clinici hanno mostrato riduzioni del colesterolo lipoproteico totale e a bassa densità (C-LDL) con roxadustat in 19-24 settimane [87, 94] e daprodustat in 24 settimane [103], nonché nessun cambiamento nei lipidi sierici con vadadustat oltre 16 o 20 settimane [106, 107] e solo piccole variazioni del C-LDL con moldustat in 16 settimane [109]. I dati di fase 3 di Roxaduttat hanno mostrato diminuzioni del colesterolo lipoproteico a bassa densità rispetto al placebo (pazienti con NDD-CKD) [96] o rispetto all'ESA (pazienti con DD-CKD) [35]. Si ritiene che un potenziale meccanismo per questa riduzione del colesterolo sierico con roxadustat sia una diminuzione HIF-dipendente dei livelli di 3-idrossi{29}}metilglutaril coenzima A reduttasi, un enzima limitante la velocità nella via di biosintesi del colesterolo [137].

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Gestione dell'anemia a domicilio

L'assistenza domiciliare della CKD è uno degli obiettivi delineati nel recente Executive Order, Advancing AmericanReneSalute, che mira a migliorare la diagnosi e il trattamento dell'insufficienza renale cronica [138]. Rispetto all'emodialisi convenzionale, i benefici dell'emodialisi domiciliare includono riduzioni della massa ventricolare sinistra e dell'ipertensione e un aumento della HR-QOL, sebbene non siano state osservate differenze nella gestione dell'anemia [139, 140].

Poiché sono somministrati per via orale, gli inibitori dell'HIF-PH possono conferire vantaggi per l'assistenza domiciliare dell'insufficienza renale. Nei pazienti con ESRD sottoposti a dialisi peritoneale, la modalità più comune per la dialisi domiciliare, roxadustat ha aumentato l'Hb entro l'intervallo target [141] e la farmacocinetica di daprodustat è risultata simile nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale o emodialisi in centro, mentre l'Hb è stata mantenuta in quelli sottoposti a dialisi peritoneale [142].

CONCLUSIONI

L'anemia da insufficienza renale cronica rappresenta un onere considerevole sia per i pazienti che per il sistema sanitario. Sebbene efficace, l'attuale standard di cura è associato a difficoltà pratiche intrinseche e problemi di sicurezza, compreso l'aumento del rischio di eventi cardiovascolari e mortalità. Gli inibitori dell'HIF-PH possono offrire vantaggi rispetto agli ESA attraverso mezzi più fisiologici ed efficaci per il trattamento dell'anemia da CKD.

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