(Parte I) Ruolo dell'acido arachidonico e dei suoi metaboliti nelle manifestazioni biologiche e cliniche della sindrome nefrosica idiopatica
Mar 26, 2022
Astratto: Studi sul ruolo dell'acido arachidonico (AA) e dei suoi metaboliti inmalattie renalisono scarsi, e questo vale in particolare per la sindrome nefrosica idiopatica (INS). è una delle malattie glomerulari più frequenti nell'infanzia; è caratterizzato da disfunzione dei linfociti T, alterazioni dei livelli di fattore pro e anticoagulante e aumento della conta piastrinica e dell'aggregazione, che porta a trombofilia. L'AA ei suoi metaboliti sono coinvolti in diversi processi biologici. Di seguito, descriviamo i principali campi in cui possono svolgere un ruolo significativo, in particolare per quanto riguarda i loro effetti sulrenee i meccanismi alla base di INS.AA e dei suoi metaboliti influenzano la fluidità e la permeabilità della membrana cellulare, modulano l'attività piastrinica e la coagulazione, regolano l'attività e l'infiammazione dei linfociti, preservano la permeabilità della barriera glomerulare, influenzano la fisiologia dei podociti e svolgono un ruolo nellarenalefibrosi. Forniamo anche suggerimenti su misure dietetiche in grado di prevenire uno squilibrio tra l'acido arachidonico e il suo composto parentale acido linoleico, al fine di contrastare lo stato infiammatorio che caratterizza numerose malattie renali. Su questa base, gli studi di AA inmalattie renaliappaiono come un campo importante da esplorare, con possibili risultati rilevanti a livello biologico, dietetico e farmacologico, nella prospettiva finale per AA di modulare le manifestazioni cliniche dell'INS.
Parole chiave:rene; acido arachidonico; Sindrome nevrotica; malattie renali; fibrosi renale
CISTANCHE MIGLIORA LA MALATTIA RENALE/RENALE
1. Introduzione La sindrome nefrosica idiopatica (INS) è una delle malattie glomerulari più frequenti nell'infanzia [1]. È caratterizzata da proteinuria, causata da danno podocitario, ipoalbuminemia, iperlipidemia ed edema[1]. Sebbene la causa esatta del danno podocitario non sia ancora del tutto chiara [1], è noto che l'iperlipidemia è correlata alla perdita urinaria delle proteine di trasporto, che veicolano il colesterolo libero, e al conseguente aumento compensatorio della sintesi delle proteine coinvolte nei trigliceridi metabolismo [1]. Sono state proposte due teorie per spiegare la patogenesi dell'edema nell'INS. Secondo l'ipotesi classica del underfill, l'ipoalbuminemia riduce la pressione oncotica plasmatica, che porta alla ritenzione di sodio e acqua e alla perdita di acqua nell'interstizio |2]. Nel frattempo, l'ipotesi di overfill postula che la proteinuria sia la causa principale della ritenzione di sodio, con conseguente espansione di volume e perdita di liquido in eccesso nell'interstizio3. Nell'INS sono state descritte anche altre alterazioni biochimiche, come cambiamenti nei livelli di fattori pro e anticoagulanti e aumento della conta piastrinica e dell'aggregazione, che portano a uno stato ipercoagulabile [4].
Sulla base della loro risposta alla terapia con corticosteroidi, i bambini con INS sono classificati come pazienti sensibili agli steroidi, che include quelli con ricadute rare, pazienti frequentemente recidivanti o dipendenti da steroidi che presentano una prognosi favorevole, o pazienti resistenti agli steroidi, che hanno una prognosi sfavorevole nella maggior parte dei casi. L'istopatologia di solito rivela un cambiamento minimo della malattia, che è caratterizzato dal normale aspetto glomerulare al microscopio ottico e dall'evidenza di alterazioni dei processi del piede podocita al microscopio elettronico; glomerulosclerosi segmentaria focale e fibrosi interstiziale possono essere riscontrate in casi resistenti agli steroidi [5,6].
La patogenesi dell'INS non è stata completamente chiarita. Escludendo le cause genetiche, la teoria principale per i casi immuno-mediati riguarda la disfunzione dei linfociti T, che passerebbe alla produzione di fattori di permeabilità ancora poco definiti che interferiscono con l'espressione e/o la funzione delle proteine chiave nel podocita, essendo quindi il principale colpevoli di proteinuria [7]. I candidati per i fattori circolanti che influenzano la permeabilità glomerulare includono 4 (ANGPTL4) simile all'angiopoietina, citochina simile alla corticotropina-1 (CLC-1) e recettore attivatore del plasminogeno dell'urochinasi solubile (suPAR) [1]. L'acido arachidonico (AA) è un acido grasso polinsaturo a catena lunga del gruppo omega{10}}e rappresenta dal 7% al 10% degli acidi grassi circolanti totali; è il secondo acido grasso omega-6 più abbondante nel corpo umano[8](Tabella 1), con l'acido linoleico (LA) che è il primo. L'AA viene sintetizzato per via endogena da LA attraverso tre fasi mediate da due enzimi, desaturasi ed elongasi, e può anche essere derivato dalla dieta. A sua volta, l'AA è un substrato di elongasi per la sintesi di acidi grassi più lunghi della serie omega-6.
L'AA viene metabolizzato da tre tipi di ossigenasi: ciclossigenasi (COX), lipossigenasi (LOX) e citocromo P450, portando alla generazione di eicosanoidi, vale a dire prostaglandine, trombossano, leucotrieni e acidi idrossieicosatetraenoici.
I livelli di AA nel sangue non riflettono le sue vie di sintesi e metabolizzazione (Figura 1), in quanto si mantengono costanti, anche a scapito di altri fattori biologici, come osservato nei pazienti con epidermolisi bollosa 9], dove, nonostante un elevato numero di Metaboliti AA, il livello di AA è paragonabile a quello dei controlli sani. Questo fenomeno è stato osservato in molti altri disturbi infiammatori cronici, ad esempio la fibrosi cistica [10], anche se l'esatto meccanismo alla base di esso non è chiaro.
L'AA è coinvolto in diversi processi biologici, sia nella salute che nella malattia. Qui, descriviamo il suo ruolo nella sindrome nefrosica da una prospettiva biologica e clinica. L'AA influenza la fluidità e la permeabilità della membrana cellulare e modula la funzione piastrinica e l'attivazione del sistema immunitario; inoltre interessa la funzione glomerulare e tubulare, la fisiopatologia dei podociti e il processo direnalefibrosi. Descriviamo anche in dettaglio le interazioni tra AA e i farmaci comuni prescritti per il trattamento dell'INS. Infine, viene discusso il ruolo dell'equilibrio alimentare di AA e le sue fonti nutrizionali. Per questa recensione, PubMed (www.pubmed.gov, accesso il 28 febbraio 2021) è stata l'unica fonte degli articoli. Non è stato dato alcun limite alla data di pubblicazione degli articoli e sono state utilizzate le seguenti parole chiave: acido arachidonico, metabolismo dell'acido arachidonico, membrana cellulare, sistema immunitario, sindrome nefrosica, recettore di membrana, coagulazione, piastrine, via dell'acido arachidonico, TXA2, LTB4 , PGE2, farmacogenomica CNI, ciclosporina A, tacrolimus,malattie renali, acido arachidonico erene, podociti, podociti e acido arachidonico, 20-HETE,20-metabolismo HETE, renalefibrosi, farmacogenomica SNI, CYP e tutte le parole chiave relative al meccanismo biologico riportate in ogni capitolo.
2. Fluidità e permeabilità della membrana cellulare È stato recentemente descritto che le membrane eritrocitarie dei pazienti con INS differiscono da quelle dei soggetti normali, in particolare a causa della ridotta fluidità della membrana [11].
L'AA è uno degli acidi grassi più abbondanti nella membrana cellulare, a cui conferisce mobilità e flessibilità [12,13]. La composizione di acidi grassi determina la viscosità del doppio strato lipidico cellulare e la fluidità della membrana, influenzando così direttamente la funzione di specifiche proteine di membrana, come, ad esempio, quelle coinvolte nella segnalazione infiammatoria cellulare, ovvero l'antigene 1 associato alla funzione linfocitaria (LFA{{4 }}), molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1) e un cluster di differenziazione 2 (CD2) [12,13].
Per quanto riguarda la permeabilità della membrana, l'AA agisce sul Ca2 più il carico cellulare [10] con un duplice effetto: a basse concentrazioni micromolari aumenta l'attività di Ca2 più -ATPasi, mentre a concentrazioni più elevate riduce l'attività di ATPasi. Ciò può essere dovuto a un effetto inibitorio non specifico e non fisiologico sull'attività idrolitica dell'ATPasi di tipo P. Le ATPasi sono una superfamiglia di pompe lipidiche coinvolte, tra le altre funzioni, nella secrezione e assorbimento alrenelivello; queste pompe sono bloccate dagli inibitori della protein chinasi C [14]. L'AA aumenta la permeabilità della membrana al calcio, che è un fattore chiave per l'attivazione piastrinica |15].
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INSUFFICIENZA RENALE/RENALE
L'AA può agire sui canali ionici legandosi o inserendosi tra le molecole di membrana, modificando così le proprietà meccaniche della membrana cellulare e modulando la funzione del canale [16]. L'AA ha anche un effetto diretto su diversi canali del potassio di membrana, sia accelerandone la inattivazione (in particolare i canali di tipo A e canali raddrizzatori ritardati), o inducendo l'attivazione di canali indipendenti dalla tensione a grande conduttanza. Anche i canali del potassio del dominio a due pori sono inattivati dall'AA, contrariamente a quanto accade normalmente con i classici farmaci bloccanti i canali K 16]. I canali potenziali del recettore transitorio (TPR) sono invece attivati direttamente dall'AA e dai suoi metaboliti derivati dalla lipossigenasi (LOX) [16] (vale a dire,12-e 15-(S)-acido idroperossieicosatetraenoico,{{12 }}e 15-(S)-idrossieicosatetraenoici e leucotriene B4). I metaboliti LOX possono attivare il canale TPR in virtù della loro struttura che imita la struttura della capsaicina [17]. È interessante notare che è stato ipotizzato che l'AA e i suoi sottoprodotti metabolici effetti sull'equilibrio di calcio e potassio a livello di membrana siano alla base dei disordini molecolari nell'INS[6].
Per quanto riguarda la fluidità della membrana, l'albumina è la principale proteina legante gli acidi grassi nel liquido extracellulare, avendo sette siti di legame degli acidi grassi [18]. L'albumina aumenta il rilascio di AA dalle membrane cellulari in modo dipendente dalla concentrazione, interagendo con i fosfolipidi di membrana sulla superficie extracellulare; in particolare, residui di arginina caricati positivamente in corrispondenza o in prossimità dei siti di legame dell'albumina per LCFA interagiscono con l'AA, determinandone il rilascio dallo strato fosfolipidico19]. Pertanto, l'albumina diminuisce la permeabilità della membrana cellulare delle cellule endoteliali e circolanti all'acqua e ai piccoli soluti [19]. In conclusione, la quantità di AA nelle membrane cellulari regola diverse funzioni cellulari e tutti i fattori che variano la quantità di AA nella membrana possono svolgere un ruolo patogenetico significativo nellamalattia renale.
3. Aggregazione piastrinica e coagulazione Due dei composti più attivi correlati alla funzione piastrinica sono il trombossano e la prostaciclina, entrambi metaboliti dell'AA [20]. L'AA viene rilasciato dalla membrana piastrinica dalla fosfolipasi A2(PLA2), che idrolizza il legame tra il secondo acido grasso dei fosfolipidi e la molecola di glicerolo. L'AA rilasciato viene quindi metabolizzato dalla ciclossigenasi [21], generando la prostaglandina G2, e successivamente la prostaglandina H. Successivamente possono verificarsi due diverse vie: la prima, all'interno delle piastrine, porta alla sintesi del trombossano A2 (TXA2) e successivamente B,(TXB); il secondo, all'interno delle cellule endoteliali, porta alla sintesi della prostaciclina (PGl2)(Figura 2).
TXA, stimola l'attivazione e l'aggregazione piastrinica, tramite i recettori IIb 3 leganti il fibrinogeno piastrinico [4]. Le prostacicline, al contrario, inibiscono l'attivazione piastrinica attivando i recettori accoppiati a proteine G sulle piastrine e sulle cellule endoteliali. Dopo essersi legato al recettore della prostaciclina, PGI, induce la produzione di adenil ciclasi cAMP, che a sua volta inibisce l'attivazione piastrinica [22].
Nella sindrome nefrosica è stata segnalata una maggiore incidenza di aumento dell'aggregazione piastrinica e di tromboembolismo, in relazione a livelli costantemente elevati di fibrinogeno Inoltre, sia l'iperlipidemia che l'ipoalbuminemia, che sono reperti caratteristici della sindrome nefrosica, aumentano la disponibilità di trombossano, attraverso la produzione di TXA, precursori e la rimozione del TXA, inibitori [23]. L'esatto meccanismo alla base di questo processo è ancora sconosciuto, ma probabilmente implica un aumento dell'attività del PLA, correlata a livelli di colesterolo anormalmente alti [24]. Pertanto, l'acido arachidonico, che è il precursore del trombossano, può essere considerato un attore cruciale nel processo di coagulazione correlato alle piastrine.
Vale la pena notare che in uno studio clinico che ha reclutato sei volontari maschi sani, alimentati per 50 giorni con una dieta contenente 1,7 gr/giorno di AA, e sei controlli, alimentati con una dieta contenente 210 mg/giorno di AA [20], l'assunzione moderata di cibi ricchi di AA, come quelli del primo gruppo, ha avuto solo effetti lievi sulla coagulazione del sangue, sulla funzione piastrinica e sulla composizione degli acidi grassi piastrinici rispetto ai controlli. Gli autori hanno attribuito la scarsa efficacia della supplementazione di acido arachidonico alla moderata quantità in cui è stato fornito. Nelle piastrine, il PGH2 viene metabolizzato in trombossano A2, attivando la coagulazione e l'aggregazione piastrinica, mentre nelle cellule endoteliali viene generata la prostaglandina 2 (PGI2), che ha un effetto anticoagulante.
4. Sistema immunitario L'efficacia terapeutica di Rituximab nel modificare il decorso della sindrome nefrosica steroido-dipendente ha suggerito che i linfociti B svolgono un ruolo chiave nella patogenesi dell'INS. Ciò è stato recentemente confermato dall'evidenza di un aumento patologico dei linfociti B di memoria nell'INS [25]. Inoltre, altri studi hanno mostrato una diminuzione delle cellule Treg [26], una disregolazione delle cellule T [27l livelli inferiori di cellule NK e NKT e livelli aumentati di marcatori infiammatori durante la proteinuria [28,29]. Questi studi confermano [1] che il sistema immunitario gioca un ruolo fondamentale nell'INS non genetico e in particolare nella perdita della funzione di barriera glomerulare, attivando il processo infiammatorio contro i podociti.
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INFEZIONE RENALE/RENALE
Nelle cellule immunitarie, come linfociti, neutrofili e monociti, l'AA costituisce circa il 20% degli acidi grassi totali, mentre EPA e DHA costituiscono rispettivamente l'1% e il 2,5% [30]. È stato riportato che la somministrazione orale di acidi grassi omega-3 modifica il modello di produzione degli eicosanoidi, aumentando la produzione di resolvine, influenzando così la fagocitosi, la segnalazione dei linfociti T e la capacità di presentazione dell'antigene. Questi effetti sembrano essere mediati a livello di membrana [30].
La distribuzione dell'AA all'interno dei pool lipidici intracellulari nelle cellule infiammatorie ha un ruolo importante nella regolazione della produzione di eicosanoidi. Infatti, un pool di AA è stato identificato all'interno dei trigliceridi di mastociti, eosinofili, monociti e piastrine [31].
Quando le cellule infiammatorie vengono attivate, l'AA viene rilasciato dai fosfolipidi di membrana nella cellula e parzialmente incorporato nei trigliceridi intracellulari, pronto a fornire nuovamente i fosfolipidi di membrana dopo che l'attivazione cellulare è terminata [32].
Pertanto, i metaboliti AA possono agire in diversi modi sull'attività dei linfociti, influenzando i livelli di infiammazione [32-34] (Tabella 2) e possibilmente il decorso dell'INS. Per quanto riguarda le cellule B, NK e T, i principali metaboliti AA coinvolti sono PGE2, LTB4 e TXA2: la PGE è prodotta da quasi tutte le cellule del corpo [35]. PGE secreto, agisce in modo autocrino o paracrino attraverso i suoi quattro recettori accoppiati a proteine G affini da EP1 a EP4 【36】. Inibisce la proliferazione delle cellule T e NK, nonché la produzione di IFN e IL-12 [37], legando i loro recettori sulla superficie cellulare [38]. PGE2 inibisce anche l'attivazione delle cellule B secondaria alla stimolazione I-4 in modo specifico e migliora la produzione di IgE e IgG1 [39].
LTB esercita effetti pleiotropici sui linfociti e regola la risposta immunitaria in modo dinamico, dipendente dal tipo cellulare e dal contesto: LTB, migliora il reclutamento dei linfociti T, inibisce la generazione di de Moyo iTreg e aumenta l'interleuchina-17(IL{ {4}}) produzione di citochine durante la differenziazione dei linfociti T. LTB regola anche la migrazione di vari tipi di cellule di derivazione linfoide in modi diversi che variano a seconda della malattia e del tessuto [A0]. Il TXA, un altro prodotto del metabolismo dell'AA, inibisce la proliferazione ingenua dei linfociti T ed esercita numerosi effetti sui linfociti T maturi: inibisce l'interazione dei linfociti T con le cellule dendritiche, aumenta la proliferazione e l'attivazione dei linfociti T ed è stato dimostrato che migliora topicamente il attività citotossica delle cellule immunitarie [37]. Inoltre, eosinofili, mastociti, macrofagi, cellule dendritiche e linfociti Th2 hanno recettori di membrana di superficie per i metaboliti di derivazione arachidonica, in particolare per la prostaglandina D2 cisteinil leucotrieni D4 ed E, e la lipossina A4[33], ma questi risultati non sono stati confermati finora nei pazienti con INS. La modulazione farmacologica dei metaboliti AA potrebbe diminuire il danno infiammatorio del podocita. Il ruolo patogenetico dell'AA è supportato dal fatto che recentemente sono stati somministrati farmaci per colpire il metabolismo dell'AA e ridurloinfiammazione renale[21,34]. Includono aspirina, nimesulide, permanente, baicalein e altri. Alcuni di loro sono nelle prime fasi di sviluppo permalattie renalicome la nefropatia diabetica, la glomerulonefrite e la nefropatia membranosa idiopatica [34].
