Parte II-Cistanches Herba riduce l'aumento di peso nei topi obesi indotti da una dieta ricca di grassi, possibilmente attraverso il disaccoppiamento mitocondriale
Mar 25, 2022
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Hoi Shan Wong, Jihang Chen, Pou Kuan Leong, Hoi Yan Leung, Wing Man Chan, Kam Ming Ko
* Divisione di Scienze della Vita, Università di Scienza e Tecnologia di Hong Kong, Hong Kong, Cina.
4. Discussioni
Il trattamento con HCF1 ha soppresso l'aumento di peso corporeo indotto da HFD nei topi maschi e femmine. La perdita di peso indotta da HCF1- è stata associata a riduzioni significative degli aumenti del cuscinetto adiposo indotto da HFD, in particolare nel grasso viscerale. Il grasso viscerale, che è un tessuto metabolicamente attivo, partecipa alla regolazione di varie funzioni neuroendocrine (Cefalu et al., 1995; Ibrahim, 2010; Nguyen-Duy, Nichaman, Church, Blair, & Ross, 2003; Wozniak, Gee, Wachtel , & Frezza, 2009; Zhang et al., 2012), in cui la secrezione di citochine pro-infiammatorie svolge un ruolo importante nell'indurre uninfiammatoriorisposta (Ibrahim, 2010). Quindi, la capacità dell'HCF1 di sopprimere l'aumento del grasso viscerale indotto dall'HFD ha implicazioni nella prevenzione dei disordini metabolici legati all'obesità. Il trattamento a lungo termine con HCF1 ha anche soppresso la deposizione di grasso ectopico indotta da HFD, come evidenziato dalla significativa diminuzione del livello di TG epatico nei topi alimentati con HFD cotrattati con HCF1-. La deposizione di grasso ectopico, che si trova comunemente negli individui obesi (Iacobellis, Barbarini, Letizia e Barbaro, 2013), si verifica quando l'apporto di lipidi nella dieta supera la capacità di stoccaggio del tessuto adiposo (Bays, Mandarino e DeFronzo, 2004) , con il conseguente accumulo di lipidi nei tessuti non adiposi come il muscolo scheletrico efegato(Lettner & Roden, 2008). Gli studi clinici hanno mostrato una forte correlazione tra la deposizione di grasso ectopico e lo sviluppo del diabete di tipo 2. Si è scoperto che tale effetto patogeno è mediato dall'accumulo di intermedi del metabolismo lipidico. Ad esempio, gli intermedi dell'ossidazione incompleta possono portare al malfunzionamento dei recettori dell'insulina tramite la segnalazione del diacilglicerolo (Snel et al., 2012). Quindi, i risultati suggeriscono che l'HCF1 può ridurre l'accumulo di grasso ectopico diminuendo la disponibilità di lipidi e quindi produrre un effetto benefico sulla sensibilità all'insulina.
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Gli aumenti indotti dall'HFD nei livelli plasmatici di TG e glucosio, indicativi di insulino-resistenza, sono probabilmente dovuti alla compromissione della regolazione della sintesi dei TG mediata dall'insulina e dell'assorbimento del glucosio (Koo, 2013; Leto & Saltiel, 2012; Moore, Coate, Winnick, An e Cherrington, 2012). Gli aumenti dei livelli plasmatici di TG e glucosio sono probabilmente attribuiti alla deregolazione dell'anabolismo epatico di TG/glucosio mediato dalla via della fosfoinositide{5}}chinasi/proteina chinasi B nella segnalazione dell'insulina (Farese, Sajan e Standaert, 2005). La capacità di HCF1 di inibire l'aumento indotto da HFD nei livelli plasmatici di TG e glucosio suggerisce il suo effetto benefico sulla sensibilità all'insulina. L'effetto insulino-sensibilizzante è stato ulteriormente supportato dai cambiamenti metabolici indotti dall'HCF1- in condizioni sia di ND che di HFD. Il trattamento con HCF1 sembrava stimolare la glicolisi nei topi alimentati con ND, come indicato dalla stimolazione dell'attività PFK, suggerendo un maggiore uso del glucosio come molecole combustibili. D'altra parte, l'alimentazione HFD ha innescato uno spostamento del metabolismo energetico dal glucosio all'ossidazione degli acidi grassi, indicativo di una risposta adattativa all'aumento del livello plasmatico di TG, presumibilmente attraverso il meccanismo di rilevamento degli acidi grassi del recettore alfa (PPAR) attivato dalla proliferazione del perossisoma (Georgiadi & Kersten, 2012; Poulsen, Siersbak, & Mandrup, 2012). Nel processo, il legame degli acidi grassi o dei loro derivati attiva il PPAR. La risultante traslocazione nucleare di PPAR promuove le espressioni geniche correlate al metabolismo degli acidi grassi, con il conseguente aumento dell'ossidazione degli acidi grassi (Georgiadi & Kersten, 2012; Poulsen et al., 2012), come nel caso dei topi alimentati con HFD non trattati . HCF1 ha inibito l'ossidazione degli acidi grassi stimolata da HFD, presumibilmente mediata dalla maggiore sensibilità all'insulina nei topi alimentati con HFD. Inoltre, l'alimentazione HFD ha causato dislipidemia, come evidenziato da aumenti significativi dei livelli di TC epatico e plasmatico, nonché da una diminuzione del rapporto tra HDL e LDL (Klop, Elte e Cabezas, 2013). Dato che il metabolismo del colesterolo è in parte regolato dal livello plasmatico/epatico di TG e dalla via di segnalazione insulino-dipendente (Dickson-Humphries, Bottenberg, & Kuntz, 2013; Ruderman, Carling, Prentki, & Cacicedo, 2013), la capacità di HCF1 per modulare il metabolismo del colesterolo fornisce prove per supportare ulteriormente il suo ruolo benefico nella sensibilità all'insulina.
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Per studiare il meccanismo alla base della riduzione del peso indotta da HCF1-, è stato esaminato l'effetto di HCF1 sul disaccoppiamento mitocondriale. L'induzione del disaccoppiamento mitocondriale nel muscolo scheletrico del topo, come indicato dalla riduzione dell'RCR mitocondriale e dall'elevata espressione mitocondriale di UCP3, è stata associata alla diminuzione del peso corporeo e degli indici di grasso totale nell'HCF1- co-trattato con HFD alimentato topi. La scoperta suggerisce il possibile coinvolgimento del disaccoppiamento mitocondriale nella produzione dell'effetto di riduzione del peso nei topi, in particolare in condizioni di HFD. Mentre HCF1 ha indotto il disaccoppiamento mitocondriale nei topi maschi e femmine sia in condizioni ND che HFD, nei topi maschi è stata osservata un'entità maggiore della riduzione del peso indotta da HCF1-. La differenza di genere è presumibilmente dovuta alla maggiore massa muscolare scheletrica nei maschi rispetto ai topi femmine. L'effetto soppressivo differenziale sull'aumento indotto dall'HFD del grasso sottocutaneo e viscerale da parte del co-trattamento con HCF1 fornisce anche supporto al coinvolgimento del disaccoppiamento mitocondriale nella perdita di peso. Inoltre, la scoperta che HCF1 ha causato una riduzione più evidente del grasso viscerale era probabilmente correlata al contenuto mitocondriale relativamente alto nel grasso viscerale rispetto al tessuto adiposo sottocutaneo (Krauneoe et al., 2010). D'altra parte, mentre HCF1 ha prodotto un effetto dose-dipendente sulla riduzione del peso nei topi alimentati con ND e HFD, il suo effetto sul disaccoppiamento mitocondriale è risultato autolimitante. L'osservazione discrepante può essere attribuita a fattori diversi dall'induzione del disaccoppiamento mitocondriale. Ad esempio, l'aumento della massa muscolare magra dopo il co-trattamento con HCF1 potrebbe portare a una misura maggiore del consumo di energia indotto dal disaccoppiamento mitocondriale nei topi alimentati con HFD. Inoltre, i risultati ottenuti dallo studio comparativo tra gli effetti di HCF1 e CT sull'obesità indotta da HFD hanno anche escluso il possibile coinvolgimento dell'inibizione dell'assorbimento dei grassi alimentari nella perdita di peso indotta da HCF1-. Nello studio, sia i trattamenti CT che quelli HCF1 hanno causato una riduzione di peso sia nei topi alimentati con ND che in quelli alimentati con HFD. È interessante notare che l'effetto di riduzione del peso mediato dalla TC era associato a riduzioni significative dei livelli plasmatici di LDL e al conseguente aumento del rapporto tra HDL e LDL, ma non all'induzione del disaccoppiamento mitocondriale nel muscolo scheletrico. La scoperta suggerisce che l'effetto dimagrante della TC può essere principalmente correlato alla sua capacità di sequestrare l'acido biliare che ostacola l'assorbimento dei grassi alimentari (Chen et al., 2010; Yamato et al., 2012). Inoltre, contrariamente all'HCF1 che ha potenziato il flusso glicolitico per la generazione di energia, la TC non è riuscita a produrre alcun effetto rilevabile sul metabolismo energetico. Il miglioramento del metabolismo del glucosio e dei lipidi mediante il co-trattamento con CT nei topi alimentati con HFD sono eventi secondari alla riduzione indotta da CT dell'assorbimento dei grassi nella dieta e quindi della riduzione del peso. L'effetto differenziale tra il co-trattamento HCF1 e CT suggerisce che è improbabile che la riduzione del peso indotta da HCF1- sia mediata dalla compromissione dell'assorbimento dei grassi alimentari.
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Come valutato dalla cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) e dalla cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS), i risultati preliminari hanno mostrato che i fitosteroli, come il sitosterolo (BSS), sono i principali costituenti chimici dell'HCF1. Abbiamo inoltre dimostrato che sia HCF1 che BSS erano efficaci nell'indurre il disaccoppiamento mitocondriale nelle cellule H9c2 in vitro e nei cuori di ratto ex vivo tramite un meccanismo mediato da ROS (Wong, Chen, Leong e Ko, 2013), suggerendo BSS come componente attivo di HCF1. La BSS, che condivide una struttura chimica simile con il colesterolo, ha dimostrato di essere in grado di fluidificare la membrana mitocondriale interna mediante perturbazione della membrana, con un conseguente aumento del trasporto di elettroni mitocondriali (Shi, Wu e Xu, 2013). Pertanto, postuliamo che i fitosteroli in HCF1, in particolare BSS, possono aumentare la fluidità della membrana mitocondriale interna attraverso le interazioni idrofobiche tra lo scheletro pentaciclico e la membrana interna mitocondriale. L'aumento associato nel trasporto di elettroni mitocondriali, come è stato osservato anche nei nostri studi precedenti (Wong et al., 2013; Wong & Ko, 2013) può causare un aumento parallelo della produzione di ROS mitocondriali, che a sua volta può indurre il disaccoppiamento mitocondriale e alla fine portare alla perdita di peso in vivo.
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5. conclusione
Presi insieme, è stato riscontrato che il trattamento con HCF1 esercita un effetto di riduzione del peso nei topi obesi indotti da HFD, presumibilmente aumentando il metabolismo energetico in vivo, in particolare nel muscolo scheletrico attraverso l'induzione del disaccoppiamento mitocondriale. Ilil peso riduzioneeffettoè stato anche associato a una migliore sensibilità all'insulina. Saranno condotti ulteriori studi sull'utilizzo del 6-chetocolestanolo come accoppiatore per confermare il coinvolgimento del disaccoppiamento mitocondriale indotto dall'HCF1- nella produzione delil pesoriduzioneeffetto. Inoltre, studi sugli effetti della BSS suil peso controllosono garantiti. I risultati suggeriscono il potenziale utilizzo di HCF1 per la prevenzione dell'obesità indotta dalla dieta e dei disordini metabolici associati.
Beneficio dell'estratto di Cistanche
Conflitto d'interesse
Dichiariamo di non avere alcun conflitto di interessi.
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