(Parte II) Potenziale potenziale farmacologico del resveratrolo nel ritardare l'invecchiamento renale
Mar 23, 2022
4.5. Disfunzione dell'autofagiaL'autofagia è cruciale per l'omeostasi delle proteine [121]. Sebbene lo stress ossidativo e la disfunzione dell'autofagia siano intimamente coinvoltimalattie renali,si sa molto poco sui processi di segnalazione che li collegano [131]. L'autofagia è un percorso di degradazione delle proteine lisosomiali in modo altamente regolato, in cui si verifica l'ablazione degli aggregati proteici e degli organelli danneggiati per mantenere l'omeostasi intracellulare e l'integrità cellulare e, pertanto, un'aberrazione di questo percorso porta alla patogenesi di una varietà dimalattie renalie invecchiamento [132,133]. Ad esempio, la compromissione/disturbi del flusso autofagico possono portare alla patogenesi direnelipotossicità,danno renale, disfunzione lisosomiale, AKI, nefropatia diabetica, glomerulosclerosi segmentaria focale, policisticomalattie renali, ereneinvecchiamento[134-136]. Tuttavia, l'induzione dell'autofagia durante i topi CKDin è responsabile della compromissione dei mitocondri e della produzione di ATP [137].
L'attivazione dell'autofagia gioca un ruolo importante contromalattie renalie il processo di invecchiamento, mentre le sirtuine, bersaglio della rapamicina nei mammiferi (m TOR) e la protein chinasi attivata da AMP (AMPK) sono i regolatori chiave dell'autofagia [134,138]. Il resveratrolo inibisce la via dell'inflammasoma NLRP3 attraverso l'induzione dell'autofagia mediata da AMPK e SIRT1-[139]. Gli effetti del resveratrolo sull'autofagia sono stati mostrati contro la nefropatia diabetica, in cui questo composto ha migliorato il rapporto proteico LC3-II/LC3-I e ha ridotto l'espressione della caspasi scissa-3 [8l]. È stato riportato che l'uso a lungo termine del resveratrolo riduce la nefropatia diabetica di tipo 2 poiché promuove l'induzione dell'autofagia mediata da SIRT1-[82]. Inoltre, studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il resveratrolo riduce l'ossalato indottoreneinfiammazione e stress ossidativo attraverso l'attivazione dell'autofagia [140]. Il pterostilbene, un analogo del resveratrolo, ha numerosi benefici per la salute attraverso l'attivazione dell'autofagia. Il pterostilbene previenerenefibrosi attraverso l'attivazione dell'autofagia e l'attenuazione dell'inflammasoma NLRP3 e dell'EMT [49]. Inoltre, le nanoparticelle di resveratrolo inducono l'autofagia e inibiscono la CKD attraverso l'inibizione dell'inflammasoma NLRP3 e della produzione di IL-1 [44].
Parole chiave:antiossidante; anti età; AKI; insufficienza renale cronica; invecchiamento renale; resveratrolo
CISTANCHE MIGLIORA LA MALATTIA RENALE/RENALE
4.6. Stress ossidativo e infiammazione Stress ossidativoe l'infiammazione sono due fattori patogeni comuni che spiegano i cambiamenti funzionali nelrenedurante la senescenza. I radicali liberi dell'ossigeno e i pro-ossidanti fungono da attori esagerati sia nella CKD che nell'AKI [141,142]. L'insufficienza renale cronica/invecchiamento, esacerbato sia dallo stress ossidativo che dall'infiammazione, comporta un calo significativo di SOD e glutatione perossidasi (GSH-Px) e un aumento improvviso di diverse citochine pro-infiammatorie, ad esempio IL-1,IL -6 e TNF-, insieme a CRP e MDA [143,144]. L'eccessiva produzione di NO è innescata dalla NO sintasi incitata all'infiammazione, che esagera la generazione di radicali superossido altamente reattivi. Inoltre, la reazione tra l'eccesso di NO svnthase e SOD provoca la formazione di perossinitrito. Inoltre, l'aumento di ROS e RNS provoca più fattori che provocano l'età, ad esempio angiotensina Il, chemochine e così via [145]. Gli effetti avversi esercitati dalle specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto (RONS) sono ostacolati dalle difese antiossidanti e qualsiasi incoerenza tra di loro provoca stress ossidativo e danni ai tessuti oculari con ulteriore complicanza legata all'età l46]. Il fenotipo dell'invecchiamento renale prenaturato incorpora la deperimento muscolare , calcificazione vascolare, depressione, osteoporosi e fragilità, che sono accelerati dall'infiammazione sistemica. D'altra parte, l'infiammazione uremica è impegnata ad alterare il meccanismo funzionale dei mitocondri, dei telomeri e del rilevamento dei nutrienti [7J. Gli effetti dello stress ossidativo e dell'infiammazione nel rene provocano una maggiore perossidazione lipidica, attivazione di NF-KB e deplezione del glutatione, portando alla disattivazione di Nrf2 e alle difese antiossidanti ridotte [147].
In quanto antiossidante, il resveratrolo funge da scudo per le biomolecole cellulari contro il danno ossidativo eliminando diversi RONS e radicali secondari [148]. È stato scoperto che il resveratrolo riduce lo stress ossidativo attivando la via Nrf2 [83,149], alleviando l'infiammazione e la lesione renale, recuperando la capacità antiossidante promuovendo l'attività della glutatione-S-transferasi (GST), mitigando l'ipertensione, riducendo l'apoptosi e sopprimendo l'NF-kB percorso insieme a cascate di caspasi [7083,150]. Il trattamento con resveratrolo ha anche mostrato i suoi effetti protettivi sui reni inibendo le cvtochine infiammatorie [151l. Il resveratrolo era in grado di impedire la manifestazione di TNF- e IL-1 nell'ippocampo [152]. L'espressione dell'mRNA di SIRT1 è fiorita e lo stato pro-infiammatorio e pro-ossidante correlato all'età è stato ridotto in risposta al trattamento con resveratrolo [70. Inoltre, una semplice soppressione delle cvtochine pro-infiammatorie e. allo stesso tempo è stata mostrata in modo evidente la promozione del rilascio di cvtochina antinfiammatoria (ll-1O) da parte del reseeratrolo [153l. La simultanea preclusione dell'infiammazione e l'interruzione della permeabilità delle cellule endoteliali dei tessuti renali da parte del resveratrolo è notevolmente miglioratafunzione renale[77]. Il blocco di NF-kB riduce i fattori pro-infiammatori (MCP-1. TNF- e CFB) e il resveratrolo allevia l'infiammazione nel policisticomalattie renali[85]. Il resveratrolo può esercitare incredibili effetti di renoprotezione inibendo le risposte infiammatorie e abbassando lo stress ossidativo attraverso la via Nrt27TLR4/NF-KB]15 Inoltre, il resveratrolo stimola l'induzione dell'espressione di SOD e aumenta il livello di GSH mentre sottoregola MDA e TNF- [78. Il trattamento con resveratrolo impedisce un elevato stress ossidativo renale indotto dal glucosio attivando SIRT1 [113].
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INSUFFICIENZA RENALE/RENALE
4.7. FibrosiL'invecchiamento del rene è considerevolmente associato a una ridotta massa corticale e GFR, ea glomerulosclerosi, atrofia tubulare, fibrosi interstiziale e arteriosclerosi [154,155]. L'EMT è il principale meccanismo della fibrosi renale, mentre la via TGF -1-SMAD e l'ipossia sono noti come il principale modulatore dell'EMT [156,157]. L'EMT tubulare renale è un importante fattore che contribuisce alla fibrosi renale correlata all'età. Inoltre, l'attivazione di RAS provoca fibrosi renale. In particolare, Ang ll e i suoi recettori corrispondenti sono responsabili della mediazione del danno renale, mentre l'angiotensina 1-7 ha un ruolo protettivo contrastando gli effetti di Ang II [10].Il resveratrolo è un efficace agente terapeutico contro la fibrosi renale diabetica [79]. Inoltre, il resveratrolo limita l'espressione di Ang ll ed esagera Ang 1-7 con risultati istologici renali migliorati sia in vivo che in vitro [10,158]. Effetti renali anti-fibrotici o pro-fibrotici con miglioramentofunzione renalesono stati dimostrati dopo la somministrazione di resveratrolo in modo dose-dipendente [51l. Poiché la metalloproteinasi di matrice K (MMP) è un attore promozionale nell'invecchiamento, vale la pena identificare un agente in grado di bloccarne l'espressione. Il resveratrolo può attenuarsidanno renalee fibrosi attraverso l'inibizione di EMT [51]. Inoltre, lo pterostilbene previene la fibrosi renale e l'EMT nei topi CKD indotti dalla dieta ad alto contenuto di adenina [49]. Prendendo di mira sia l'EMT che la differenziazione dei fibroblasti-miofibroblasti (FMD), il resveratrolo può impedire con successo la formazione di fibrosi e il fenotipo miofibroblastico sopprimendo l'attività le vie di segnalazione legate alla proliferazione, come MAPK, PI3K/Akt e SMAD2/3 [87]. Il resveratrolo allevia anche l'EMT correlato all'età nei reni che invecchiano [159].
5. Effetto del resveratrolo sui meccanismi legati all'etàCi sono principalmente tre meccanismi coinvolti negli effetti anti-invecchiamento del resveratrolo nel rene, inclusi SIRT1, AMPK e le vie NF-kB. Questi sono discussi di seguito e riepilogati nelle Figure 2-4.
5.1.SIRT1La sovraespressione di SIRT2 può prolungare la longevità nel lievito Saccharomyces cerevisiae del 30%, mentre la soppressione del gene SIRT2 provoca una riduzione della sua durata di quasi la metà di l60L. Nei mammiferi, la CR induce l'attivazione di SlRTl, che regola vari processi fisiologici, come la forma fisica mitocondriale, il metabolismo e il processo di invecchiamento, portando a un prolungamento della durata della vita [161-163]. Nel pesce zebra, il resveratrolo media la via AMPKa-SIRT1-PPAR e il metabolismo lipidico 【164】. Nei topi obesi indotti dalla dieta, il resveratrolo migliora i fenotipi metabolici correlati al processo di invecchiamento sottoregolando cAMP e fosfodiesterasi [165]. Pertanto, sia il resveratrolo che il CR hanno un effetto benefico in termini di regolazione metabolica [166].
Diversi studi hanno suggerito gli effetti benefici del resveratroloreneinvecchiamento. Uno studio recente ha dimostrato che il resveratrolo protegge dalla glomerulosclerosi nei topi anziani, migliorando lo stress ossidativo renale attraverso l'espressione di klotho mediata da SIRT1-[167]. Un altro studio ha mostrato che il resveratrolo ha aumentato il livello di espressione di SIRT1, che alla fine migliora l'acetilazione di EMT e Yin yang 1 (YY1) indotta da un alto livello di glucosio [168]. Il resveratrolo riduce anche la nefrotossicità indotta dal cadmio (Cd) e la disfunzione dei mitocondri attraverso la sovraregolazione di VDACl, Cyt C, SIRT3. SIRT1. PGC-1 , Nrfl. e TFAM [169] La via SIRT1 attivata dal resveratrolo svolge un ruolo protettivo mediante l'induzione dell'autofagia nell'AKI indotto da I/R [170,171]. Il resveratrolo stimola il legame tra la proteina della scatola del forkhead O(FoxO)1 e SIRT1; quindi, può ridursidanno ai reni,ipertrofia miocitaria e fibrosi interstiziale nei topi nefrectomizzati [172]. L'attività deacetilante della via SIRT1 attivata dal resveratrolo provoca alterazioni in vari regolatori a valle, come PGC-1 [173]. Livelli elevati di SIRT1 indotto da NAD, che porta a una maggiore attività trascrizionale PGC-1 [174]. L'evidenza da esperimenti sia in vitro che in vivo suggerisce che questo polifenolo può fungere da salvaguardia per il rene attraverso il mantenimento del SIKT1-PGCla-FoxOpathway [88]. Uno studio recente ha suggerito che il PGC-1 potrebbe essere un potenziale bersaglio terapeutico controreneinvecchiamento [175]. Inoltre, l'attivazione di SIRT1 mediante trattamento con resveratrolo ha causato la deacetilazione di p53 e quindi ha attenuato il cisplatino indottodanno renalee apoptosi tubulare 52]. Il resveratrolo protegge dalla nefrotossicità indotta da Cd inibendo IRE-1 e attivando SIRT1 [129]. Il danno renale e la fibrosi sono attenuati dalla via di segnalazione SIRT1 indotta dal resveratrolo attraverso l'inibizione dell'EMT, dove la deacetilazione di SMAD4 svolge un ruolo fondamentale nell'inibire il TGF- e l'MMP7[51 86]. Il resveratrolo attenua lo stress ossidativo indotto da ROS attraverso l'attivazione della via SIRT1 [119]. Inoltre, il trattamento con resveratrolo impedisce la senescenza cellulare ad alto contenuto di glucosio nel rene attivando SIRT1 [113]. SRT1720 (un analogo del resveratrolo), un attivatore di SIRT1, riduce la fibrosi renale attenuando il TGF- 1 e lo stress ossidativo nei topi UUO [176]. Tutte queste prove supportano il fatto che il resveratrolo può diventare un potenziale terapeutico contro l'invecchiamento renale attraverso l'attivazione di SIRT1 e dei suoi percorsi target (Figura 2).
5.2. AMPKUn potenziale ruolo della segnalazione AMPK nelle malattie renali, inclusa la nefropatia diabetica, policisticomalattie renali, nefrectomia subtotale, nefrite da lupus e fibrosi renale [177.AMPK induce l'autofagia attraverso la sovraregolazione di diversi antiossidanti, come SOD, proteina disaccoppiante 2 (UCP2) e Nrf2, mentre sottoregola la nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ossidasi (NOX , una fonte primaria di ROS), suggerendo un ruolo dell'AMPK nell'inibizione dello stress ossidativo nelle malattie renali [178,179].
Nel processo di invecchiamento, AMPK è il principale sensore di nutrienti. Interventi di prolungamento della longevità, come la restrizione dietetica, inducono l'attivazione di AMPK per regolare l'omeostasi cellulare [180-182]L'effetto antietà del resveratrolo è fortemente legato all'attivazione di AMPK. L'attivazione di AMPK è coinvolta nell'abbassamento della pressione sanguigna nei topi ipertesi [183]. Nella muscolatura liscia vascolare, il resveratrolo promuove la differenziazione cellulare attraverso l'attivazione della via AMPK-SIRTl [184]. Nei cheratinociti umani primari, il resveratrolo riduce la senescenza indotta dallo stress ossidativo attivando AMPK-FOXO3 [185]. AICAR, un attivatore di AMPK, aumenta la Sirte endogena nei fibroblasti embrionali di topo [186. Il resveratrolo è un efficace agente terapeutico contro la fibrosi renale diabetica tramite la segnalazione AMPK/NOX4/ROS [79]. Inoltre, il resveratrolo allevia l'EMT correlato all'età nei reni che invecchiano e la segnalazione AMPK-mTOR[159]. Tutte queste prove suggeriscono che il resveratrolo ha effetti significativi sull'AMPK, che alla fine può aiutare a combatterloreneinvecchiamento (Figura 3).
5.3.NF-xBL'aumento dell'attività di NF-kB è stato implicato nella patogenesi dell'AKI [187]. Inoltre, NF-kB promuove l'infiammazione e regola l'apoptosi; questi due fattori sono associati alla progressione della CKD [188]. In uno studio in video con i topi. la sovraregolazione del microRNA-382 nelle cellule epiteliali renali è stata mediata dall'attivazione della segnalazione di NF-kB, che eleva le citochine pro-infiammatorie [189]. Ang II e NF-xB svolgono un ruolo fondamentale nella lesione dei podociti attraverso la proteina di membrana (Tmem) 63c[190]. Inoltre, è stato rivisto il ruolo patogeno di NF-xB nella mediazione dell'infiammazione cronica nelle cellule epiteliali tubulari, nei podociti, nelle cellule mesangiali e nei macrofagi durante la CKD [191].
In un modello di ratto di AKI, il resveratrolo aumenta il tasso di sopravvivenza promuovendo la deacetilazione di NF-kB-p65 sovraregolando SIRTl e inibisce le risposte infiammatorie[192]. Il resveratrolo attenua lo stress ER attraverso la soppressione di IREl e NF-KB nel danno delle cellule tubulari renali [35]. L'atrofia del muscolo scheletrico è un'importante caratteristica clinica dell'insufficienza renale cronica. Il resveratrolo riduce l'atrofia del muscolo scheletrico attraverso la soppressione dell'attivazione di NF-KB in modelli in vivo[42]. Inoltre, SRT1720 riduce la disfunzione endoteliale vascolare inibendo l'attivazione aortica di NF-kB e i livelli di TNF nei topi anziani [193]. Nell'uomo, il resveratrolo inibisce la via di segnalazione di NF-kB, inibendo così l'infiammazione [194]. Questi studi suggeriscono che attraverso la modulazione delle vie NF-xB, il resveratrolo può agire come agente protettivo contro l'invecchiamento renale (Figura 4).
6. Resveratrolo come modulatore epigeneticoLa modulazione dell'epigenetica è un meccanismo importante nell'invecchiamento [195]. Il resveratrolo media le modifiche agli enzimi epigenetici, come le DNA metiltransferasi (DNMT), la famiglia degli istoni acetiltransferasi (HAT) e la famiglia delle deacetilasi istoniche (HDAC), che alla fine influiscono sulla nostra salute generale e sulla longevità [196]. Mentre il resveratrolo aumenta l'AMPK, portando all'attivazione della via SIRTl [164], SIRTl1 catalizza la deacetilazione degli istoni e di diversi fattori di trascrizione [197]. Pertanto, gli effetti benefici del resveratrolo sono mediati dalla modifica epigenetica mediante la sovraregolazione del percorso AMPK/SIRT1. SRT1720, un attivatore SIRTl specifico, media la deacetilazione e l'attivazione di PGC-1, che ripristina la forma fisica mitocondriale tubulare, con conseguente diminuzione della lesione I/R [198]. si suggerisce di deacetilare e inattivare la subunità p65 di NF-kB e STAT3, che riduce la disfunzione dei podociti nei topi [199]. Inoltre, si trova che SIRT1 deacetila FoxO4 e inibisce i geni pro-apoptotici, come Bcl2L1l, che porta a una riduzione dell'apoptosi dei podociti [199]. SIRT1 aumenta la deacetilazione di SMAD7, portando all'inibizione dell'apoptosi nelle cellule mesangiali [200]. Il resveratrolo attenua la nefropatia diabetica attraverso l'attivazione di SIRT1 nei ratti. Il deficit di SIRT1 inibisce questi effetti [20l]. Il resveratrolo protegge il rene mantenendo il percorso SIRT1-PGC1 - FoxO [88l. L'istone H3.1 è una proteina codificata dal gene HISTH3E. Nelle cellule epiteliali renali primarie, la regolazione epigenetica di HIST1H3E ha un effetto complessivo sui geni correlati all'invecchiamento nell'uomo. Inoltre, il resveratrolo ha ridotto l'espressione di HIST1H3E e aumentato SIRT5 nelle cellule muscolari [202].Una recente revisione suggerisce che il resveratrolo media gli effetti neuroprotettivi contro la patologia del morbo di Alzheimer attraverso cambiamenti epigenetici, compresi gli effetti anti-invecchiamento nel cervello [203]. Inoltre, un altro studio ha esaminato la regolazione epigenetica del resveratrolo contro le malattie oculari [204].
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INFEZIONE RENALE/RENALE
7. Resveratrolo come mimetico di restrizione caloricaLa CR è un modo efficace per ritardare il processo di invecchiamento e prevenire malattie croniche, come obesità addominale, diabete, ipertensione e malattie cardiovascolari [205]. La glomerulosclerosi e la fibrosi interstiziale renale si verificano nel rene che invecchia. È stato dimostrato che la CR a lungo termine riduce la fibrosi renale correlata all'invecchiamento sottoregolando il microRNA21[206]. La CR a breve termine ha un potenziale nel trattamento dell'AKI [207]. La proteina da shock termico 47 (Hsp47) promuove la fibrosi renale e la glomerulosclerosi in un modello di ratto di CKD, mentre è stato scoperto che la CR sottoregola questa proteina, rallentando così il processo di invecchiamento del rene nei topi [208,209]. Il resveratrolo media diversi meccanismi, come l'attivazione di SIRT1, lo sviluppo della sensibilità all'insulina e l'utilizzo dell'energia, che sono strettamente correlati agli effetti della CR. La supplementazione di resveratrolo ha mostrato effetti benefici alterando le attività metaboliche migliorando la tolleranza all'insulina e al glucosio nei topi anziani [166]. Uno studio randomizzato controllato ha rivelato che tra gli individui con diabete che assumono resveratrolo, questo li ha aiutati a diminuire il livello di glucosio a digiuno, a ridurre la resistenza all'insulina e a ridurre i livelli di emoglobina glicata [210]. Uno studio crossover in doppio cieco ha mostrato che la supplementazione di resveratrolo per un mese in uomini di 50-anni con obesità ha mediato effetti simili alla CR inducendo alcuni cambiamenti nel metabolismo regolando l'AMPK-SIRT1-PGC-l asse [211]. Diversi studi hanno proposto che resveratrolo e CR abbiano lo stesso impatto su vari bersagli, come adiponectina, AMPK, Akt, MnSOD e NF-KB, nel sistema cardiovascolare dei mammiferi [212]. Oltre a questi, resveratrolo e CR mediano effetti simili contro l'invecchiamento delle giunzioni neuromuscolari e delle fibre muscolari nei topi anziani [213]. Di conseguenza, la CR riduce significativamente l'azoto ureico, la creatinina e le proteine urinarie nei roditori con insufficienza renale cronica [214]. Gli effetti simili a CR indotti dal resveratrolo potrebbero alleviare l'EMT correlato all'età nei reni che invecchiano tramite la segnalazione AMPK-mTOR [159]. È stato osservato in animali geneticamente obesi che una ridotta assunzione di cibo previene o ritarda parzialmente alcune lesioni degenerative specifiche, in particolare la glomerulonefrite associata a obesità e diabete [215]. Negli individui affetti da diabete di tipo 2 con obesità addominale, la CR ha mostrato una migliore iperfiltrazione glomerulare , e un effetto simile è stato riportato anche con l'integrazione di resveratrolo, suggerendo che sia CR che resveratrolo possono agire come agenti protettivi contro l'invecchiamento renale [79.216l. Inoltre, è stato dimostrato che il resveratrolo reprime il microRNA21 e l'espressione di NF-kB, portando a una diminuzione delle citochine pro-infiammatorie, come TNF-, IL-1, IL-6 e IL-8 , mentre sottoregola MAPK, JNK e AP-1 [217-222]. Questa evidenza indica che il resveratrolo può diventare un potenziale mimetico CR per migliorare le malattie renali e l'invecchiamento.
8. Resveratrolo nell'espansione della durata della vitaSi dice che il resveratrolo aumenti la durata della vita di molti organismi. In Saccharomyces cerevisiae, ha quasi raddoppiato la sua durata stimolando l'attività SIRT2 [223]. Il resveratrolo aumenta anche la durata della vita di Caenorhabditis Elegans (C. elegans) attraverso l'attivazione di SIRT2 senza alterare la fertilità [224]. Inoltre, l'aggiunta ad libitum di resveratrolo alla dieta può aumentare la durata della vita di Apis mellifera [225]. Il resveratrolo prolunga la durata della vita di N. furzeri insieme a un declino tardivo dell'azione cerebrale correlata all'età, in particolare per le funzioni motorie e cognitive[226]. Nei mammiferi, a causa della mancanza di prove, non si può dire che vi sia un chiaro effetto di resveratrolo sull'estensione della durata della vita. Secondo tre diversi studi, il resveratrolo aumenta la sopravvivenza e la sensibilità all'insulina, aumenta la durata della vita e migliora l'attività locomotoria; quindi, potrebbe essere una potenziale opzione di trattamento contro le malattie neurodegenerative, oltre ad allungare la durata della vita, e migliora la funzione del motoneurone SOD1(G93A) nei topi [227-229]. Il resveratrolo ha mostrato effetti protettivi contro le malattie renali legate all'età mediante l'attivazione di SIRT1, una deacetilasi NAD(plus)-dipendente, che può essere un utile trattamento supplementare per prevenire il danno renale correlato all'età [230]. Pertanto, questi dati suggeriscono che il resveratrolo può anche prolungare la durata della vita nel rene.
Tuttavia, alcuni studi supportano il fatto che il trattamento con resveratrolo allunga solo leggermente la durata della vita di C.elegans e D. melanogaster e non ha avuto alcun effetto sul modello di crostaceo Daphnia [231,232]. Uno studio su D.melanogqaster ha anche suggerito che l'espansione della durata della vita dipende esclusivamente dal sesso e dalla dieta [233]. Inoltre, esperimenti con modelli animali hanno mostrato che la somministrazione di resveratrolo fino a 1 anno non può prolungare la durata della vita [234-236]. Nei topi anziani, il trattamento con resveratrolo ritarda il deterioramento correlato all'età, inclusi infiammazione e stress ossidativo, nel sistema vascolare e muscolo scheletrico [234,237]. Uno studio ha scoperto che il resveratrolo era associato a tassi di sopravvivenza ridotti nell'immunodeficienza combinata grave nei topi con xenotrapianti di cancro alla prostata [238].
9. Ruolo del resveratrolo sulla disbiosi intestinale e sulla patologia associata all'insufficienza renale cronicaIl microbiota intestinale svolge un ruolo cruciale nell'immunità e nell'infiammazione [239]. L'evidenza dell'esistenza di un asse intestino-rene suggerisce un'intima correlazione tra il microbiota intestinale anormale e lo sviluppo di CKD[240,241]. La disbiosi nel microbiota intestinale interrompe l'integrità intestinale e produce metaboliti tossici, tra cui urea e trimetilammina-N-ossido (TMAO), che portano all'attivazione aberrante delle cellule immunitarie, alla produzione eccessiva di fattori infiammatori e all'infiltrazione di cellule infiammatorie che possono potenzialmente contribuire a Patobiologia dell'insufficienza renale cronica [242].
L'evidenza mostra che vari polifenoli, incluso il resveratrolo, possono promuovere il microbiota intestinale inibendo vari agenti patogeni batterici, vale a dire E, coli e Salmonella, e quindi possono migliorare l'infiammazione e mitigare il danno renale [243.. La somministrazione orale di resveratrolo migliora la disbiosi intestinale in db /db topi aumentando la popolazione batterica intestinale, come Bacteroides, Alistipes, Rikenella, Odoribacter, Parabacteroides e Alloprevotella. Inoltre, è stato riscontrato che il trapianto di microbiota fecale derivato da topi db/m sani trattati con resveratrolo attenua la disfunzione renale, riequilibra il microbioma intestinale e migliora la permeabilità intestinale e l'infiammazione nei topi riceventi db/db[244]. In uno studio di Hu e colleghi, è stato anche dimostrato che il resveratrolo promuove il Lactococcus lact ma inibisce Enterococcus faecalis [245].
Il resveratrolo può anche aiutare a migliorare altri fattori di rischio correlati all'insufficienza renale, come l'obesità. dislipidemia, aterosclerosi e CVD [246]. Ad esempio, il resveratrolo può modificare il relativo rapporto Bacteroidetes: Firmicutes e invertire la disbiosi microbica intestinale causata da una dieta ricca di grassi, e quindi promuovere il metabolismo energetico per produrre effetti anti-obesità nei roditori [27l. Alte concentrazioni di TMAO, un metabolita microbico intestinale di L-carnitina e colina nella dieta, sono indicative dello sviluppo di CVD e CKD [248]. L'integrazione alimentare con resveratrolo ha aumentato l'abbondanza di Lactobacillus, ridotto i livelli di TMAO e abrogato il fenotipo di aterosclerosi dei topi ApoE-/-alimentati con una dieta ricca di colina [249]. Insieme, questi risultati mostrano che il resveratrolo modula il microbiota intestinale e quindi svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'omeostasi intestinale e nella prevenzione dell'insufficienza renale cronica.
10. Prospettive, Limitazioni e ConclusioniLa funzione renale diminuisce con l'età e le complicanze renali associate all'invecchiamento aumentano proporzionalmente. I farmaci esistenti per il trattamento delle malattie renali sono limitati dai loro effetti collaterali e pertanto vengono valutati composti naturali con minori effetti collaterali. La letteratura evidenziata in questa recensione suggerisce chiaramente che il resveratrolo può modulare diversi fattori patologici implicati nell'invecchiamento renale, tra cui infiammazione, stress ossidativo, fibrosi, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, accorciamento dei telomeri, stress ER e disfunzione dell'autofagia, e quindi può ritardare il processo di invecchiamento del rene (Figura 5). I biomarcatori dell'invecchiamento, come SIRT1, AMPK e NF-kB, e le loro vie di segnalazione associate sono principalmente mirati alla protezione renale mediata dal resveratrolo. Inoltre, il resveratrolo può aumentare la durata della vita degli organismi modello e generare effetti sulla salute mediati dalla restrizione calorica, come l'attivazione di SIRTl, lo sviluppo della sensibilità all'insulina e l'utilizzo dell'energia.
Sebbene siano stati rivelati i benefici farmacologici del resveratrolo nell'invecchiamento renale, questi risultati si basavano principalmente su studi preclinici. Le applicazioni digitali del resveratrolo sono limitate dalla sua scarsa biodisponibilità e durata limitata durante il parto. Inoltre, diversi studi hanno riconosciuto il resveratrolo come un agente pro-ossidante e dannoso per le cellule [250,251]. Una serie di tecniche di formulazione è stata impiegata per superare queste difficoltà [252]. Diversi biomarcatori renali e resveratrolo caricati con nanoparticelle sono attualmente oggetto di studio per la somministrazione di farmaci efficiente e stabile con una sostanziale efficacia, come menzionato in precedenza[31,253]. Devono essere condotti studi clinici intensificati per valutarne ulteriormente l'efficacia, seguiti da strategie adeguate per ottenere una consegna facile nel corpo umano. Prevediamo che i punti discussi in questa recensione indirizzeranno la ricerca futura per comprendere meglio come gli interventi farmacologici attraverso prodotti naturali potrebbero modulare l'invecchiamento renale e aiutare a sviluppare il resveratrolo come potenziale agente anti-invecchiamento per gestire le anomalie renali associate all'invecchiamento.
