Terapie disponibili per RCC e CKD

Nella pratica clinica le due patologie mostrano esiti diversi. Se rilevato in una fase precoce, il trattamento dell'RCC offre una buona prognosi. La resezione del tumore è il trattamento di prima linea per RCC limitato e consente la rimozione del tumore con un impatto limitato sulla funzione renale. L'RCC avanzato è associato a una prognosi peggiore, con circa un terzo dei pazienti con RCC diagnosticati con tumori metastatici. La CKD è una malattia progressiva con opzioni terapeutiche molto limitate. Si stima che circa un adulto su dieci in tutto il mondo soffra di qualche forma di malattia renale cronica. La gestione dello stile di vita attraverso la dieta e il controllo della pressione arteriosa e il mantenimento dell'attività fisica rimangono le migliori opzioni per ridurre al minimo l'impatto e rallentare il declino della funzionalità renale. Tuttavia, la malattia renale cronica spesso porta a insufficienza renale che richiede una terapia renale sostitutiva, che inizia con la dialisi e porta infine a un trapianto di rene. Il carcinoma a cellule renali è insidioso e difficile da diagnosticare perché è asintomatico nelle sue fasi iniziali. Anche negli stadi intermedi e avanzati, questa patologia non sembra interferire con la normale funzione renale, rendendo inefficaci nel rilevarla i marcatori comunemente utilizzati per valutare la funzione renale, come la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), l'anemia e la diminuzione del sodio sistemico. . La maggior parte dei casi di RCC si trova incidentalmente quando i pazienti vengono sottoposti a diagnostica per immagini (p. es., ecografia, tomografia) per ragioni non correlate.

Di solito, i tumori vengono rilevati nelle persone ad alto rischio di insufficienza renale (ad es. ipertensione, diabete) e questi pazienti devono essere testati per danni renali. Negli ultimi due decenni, il trattamento dell'RCC, in particolare nelle sue fasi avanzate, ha registrato enormi miglioramenti. I pazienti con prognosi clinica precedentemente sfavorevole hanno beneficiato principalmente di due nuove classi di farmaci, gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) e gli inibitori della poli tirosin-chinasi (TKI). Gli ICI sono grandi molecole bioimmunoterapeutiche, anticorpi interi o frammenti leganti l'antigene (Fab), che bloccano il legame dei recettori del checkpoint nelle cellule t ai rispettivi ligandi di membrana. I recettori del checkpoint regolano la risposta immunitaria, aiutando le cellule T a distinguere tra cellule autologhe, sane ed estranee in condizioni fisiologiche normali e prevenendo reazioni a cascata immunitaria sproporzionate. Le cellule RCC si proteggono dal sistema immunitario presentando specifici ligandi checkpoint sulle loro membrane. Gli ICI promuovono l'attivazione delle cellule t e inducono percorsi di morte cellulare nelle cellule tumorali esponendo l'RCC come tessuto patologico. Il TKI è un farmaco a piccola molecola che mira all'attività di specifiche proteine ​​tirosina chinasi che regolano i processi cellulari chiave. I TKI che sono efficaci nel trattamento dell'RCC prendono di mira diversi sottotipi di recettori VEGF e ne bloccano l'attività angiogenica. Questi farmaci impediscono alle cellule endoteliali vascolari di rispondere al VEGF secreto dall'RCC, compromettendo l'attività angiogenica e l'afflusso di sangue al tumore e impedendo così la proliferazione tumorale. Inoltre, per il trattamento dell'RCC vengono utilizzati bersagli di mammiferi della rapamicina (mTOR) inibitori [27]. La via mTOR è un regolatore a monte della sintesi del VEGF e svolge un ruolo centrale nella proliferazione e differenziazione cellulare [28]. La sua inibizione blocca il rilascio di VEGF e ostacola la proliferazione delle cellule tumorali, da qui il vantaggio degli inibitori di mTOR nell'RCC. Gli attuali interventi farmacologici di prima linea per il trattamento dell'RCC, a seconda della gravità della malattia e dei fattori di rischio alla diagnosi, includono una combinazione di terapia con ICI e TKI o diverse molecole di ICI (Nivolumab e Ipilimumab) [29]. A partire dal 2021, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e la Federal Drug Administration (FDA) statunitense hanno approvato circa 15 molecole come agenti singoli o in combinazione per il trattamento dell'RCC [30,31].

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In contrasto con questa situazione, la prima molecola a trattare la progressione della malattia renale cronica è la FDA, approvata nel 2021. Dapagliflozin è un inibitore della proteina 2 del trasportatore di sodio-glucosio (SLGT2) sviluppato (e approvato) per il trattamento del diabete di tipo 2 (T2D) . Abbassa i livelli di glucosio nel sangue prevenendo il riassorbimento del glucosio filtrato da RPTEC nei reni. Il farmaco è stato riproposto per il trattamento della malattia renale cronica dopo aver sostanzialmente ridotto il rischio di insufficienza renale e l'insorgenza di malattia renale allo stadio terminale in pazienti con o senza T2D [32]. Oltre a bloccare l'assorbimento di glucosio, l'inibizione di SLGT2 in RPTEC riduce l'assorbimento di sodio , riducendo così il carico di lavoro della pompa di efflusso sodio-potassio-ATPasi (Na/ k - ATPasi). La Na/ k -ATPasi è altamente espressa nelle RPTEC ed è essenziale per la loro fisiologia (ad es. mantenimento dei gradienti elettrochimici, attività coerente con SLGT2 e equilibrio osmotico). Si stima che queste pompe consumino più di un terzo della produzione cellulare di ATP [33]. La downregulation dell'attività Na/ k - ATPasi sembra giovare alla fisiologia renale in quanto riduce al minimo la richiesta di energia e, incidentalmente, il consumo cellulare di O2. Con una riduzione dello stress da apporto di ossigeno, la regolazione fisiologica dell'HIF viene ripristinata e le cellule diventano più resistenti agli eventi ipossici. Inoltre, la ridotta secrezione di sodio nella midollare renale allevia la vasocostrizione. Ciò riduce lo stress sulle cellule endoteliali, migliorandone la funzione e minimizzando il danno vascolare ripristinando l'apporto renale di ossigeno [34]. Dapagliflozin rappresenta un intervento farmacologico diretto contro la progressione della malattia renale cronica; tuttavia, anche altre terapie mirate alla gestione di altre malattie contribuiscono alla prevenzione del danno renale e allo sviluppo della malattia renale cronica. I farmaci antipertensivi possono esercitare un effetto protettivo a lungo termine sul rene minimizzando gli effetti dell'ipertensione e promuovendo la vasodilatazione [35]. Inoltre, le prove suggeriscono anche che gli inibitori di SLGT2 sono cardioprotettivi a causa dei loro effetti antinfiammatori e antifibrotici nei cardiomiociti derivati ​​da livelli di sodio intracellulari inferiori [36]. Uno dei motivi per cui le opzioni terapeutiche per la CKD sono presumibilmente molto limitate è la nostra limitata comprensione della sua fisiopatologia. Il declino della funzionalità renale con l'età influisce sulla farmacodinamica di diversi agenti terapeutici, precludendo così il loro potenziale utilizzo nel trattamento della malattia renale cronica [37].

Prospettive nuove terapie per RCC

RCC, nonostante la sua complessità, ha al centro una dedifferenziazione fenotipica guidata dall'asse PDH-VHL-HIF, che porta ad un'elevata attività angiogenica. Questo fatto, insieme alle prove di ampi studi sul cancro, ha consentito lo sviluppo di terapie mirate, non solo per RCC ma anche per tumori con percorsi regolatori simili [38,39]. Inoltre, la stragrande maggioranza dei farmaci e delle terapie per RCC attualmente in fase di sviluppo si concentra rispettivamente su nuove molecole ICI e TKI e combinazioni di farmaci già approvati [34,35]. Ciò illustra l'efficacia delle terapie attualmente disponibili. Degni di nota sono gli studi in corso per studiare gli effetti della combinazione di un ICI con un vaccino contro il cancro sperimentale (NCT02950766). Lo scopo di questo nuovo approccio è quello di migliorare l'efficacia dell'immunoterapia, anche nei pazienti con risposta limitata al trattamento [40]. Le mutazioni nei tumori producono neoantigeni, che sono proteine ​​specifiche per i singoli tumori. Contrariamente agli antigeni di immunoistocompatibilità conservati condivisi nelle popolazioni umane, i neoantigeni sono riconosciuti dalle cellule T come entità estranee e possono innescare una risposta immunitaria [41].

Tuttavia, in circostanze normali, fattori come l'infiltrazione limitata delle cellule immunitarie, la soppressione delle cellule T derivate dal tumore e il turnover del neoantigene limitano questa risposta. Le prove degli studi preclinici suggeriscono che i vaccini a base di mRNA che codificano i neoantigeni amplificano notevolmente la morte delle cellule tumorali mediata dalle cellule T e mantengono una risposta immunitaria adattativa [42]. Questo effetto è stato ottenuto grazie all'avvio di un ampio pool di cellule t per riconoscere le cellule tumorali che esprimono neoantigeni e le cellule b di memoria. Data la natura unica dei neoantigeni, gli studi clinici di tali nuove terapie richiedono una strategia farmacologica personalizzata in cui i campioni di tumore vengono analizzati e i neoantigeni mirati vengono sequenziati per produrre vaccini a mRNA specifici per il paziente [43].RCC, con il suo tasso di mutazione relativamente stabile e un alta percentuale di neoantigeni [44], è uno dei tipi di cancro più promettenti per le combinazioni di vaccini ICI-mRNA. Il principio di base alla base di questa strategia è quello di amplificare e mantenere la risposta immunitaria ICI attivando un gran numero di cellule t per colpire i tumori. Questo può potenzialmente superare la scarsa risposta ICI in alcuni pazienti (p. es., quelli con sistema immunitario depresso) amplificando le cellule T direttamente al tumore, bypassando il microambiente immunosoppressivo del tumore. Una delle sfide di questo nuovo approccio è l'eterogeneità del tumore e la possibilità di deplezione del neoantigene, in cui vengono prese di mira solo le cellule tumorali con specifici neoantigeni, mentre altre cellule mutate proliferano illese [45]. Strumenti in grado di prevedere sequenze di neoantigeni e vaccini che includono bersagli multipli potrebbero superare questi problemi, così come le conseguenze della diagnosi precoce di RCC e la riduzione al minimo dei fenotipi di cancro aggressivi [46].

A partire dal 2021, le attuali sperimentazioni cliniche di fase I sono in fase di reclutamento e dovrebbero produrre risultati nei prossimi anni. A causa del fatto che nessun vaccino a base di RNA è attualmente approvato per il trattamento del cancro e delle sfide legate allo sviluppo e alla produzione di molecole specifiche per il paziente entro i tempi necessari per un trattamento efficace, si può sostenere che l'applicazione pratica dei vaccini ICI-mRNA è ancora diversi anni di distanza. Tuttavia, questa terapia innovativa rappresenterebbe un altro importante miglioramento nel trattamento dei pazienti con RCC.

Cistanche standardizzato

Prospettiva sull'uso di nuove modalità di droga in RCC e CKD

Le molecole sperimentali (spesso indicate come piccole molecole) con attività biologica, proprietà fisico-chimiche e farmacocinetiche significativamente diverse rispetto alle molecole convenzionali sono spesso indicate in modo informale come nuovi modelli di farmaci (NDM) [63].NDM include una raccolta molto diversificata di molecole che hanno ha attirato ampia attenzione da parte dei produttori farmaceutici a causa del loro potenziale di efficacia molto elevata e tossicità marginale [64].

Una classe importante di NDM sono i farmaci a base di RNA; possono essere progettati per sovraregolare o bloccare l'espressione delle proteine ​​​​bersaglio [65]. Il suddetto vaccino a mRNA contro RCC può essere considerato un farmaco a RNA. Gli oligonucleotidi antisenso (ASO) sono sequenze oligonucleotidiche a filamento singolo altamente stabili, corte che legano l'mRNA e bloccano la traduzione proteica. Gli ASO possono essere adattati per bloccare virtualmente l'espressione delle proteine ​​di interesse [66]. Queste molecole sono ostacolate da una distribuzione limitata e tendono ad accumularsi nei tessuti pur avendo un tasso di eliminazione molto lento. È interessante notare che l'ASO si accumula in grandi quantità nel rene, principalmente nei tubuli prossimali, attraverso un meccanismo endocitico che non è ancora completamente compreso [67]. Pertanto, l'ASO è considerato un veicolo facile per raggiungere obiettivi terapeutici in RPTEC e l'ultima generazione di ASO ha mostrato una notevole sicurezza renale [68]. La malattia renale policistica autosomica (APKD), una malattia genetica caratterizzata dalla formazione di grandi cisti renali piene di liquido, può portare a insufficienza renale [69]. Le sue radici genetiche ei meccanismi molecolari della patogenesi sono ragionevolmente ben compresi [70]. In un modello murino omozigote di APKD, l'ASO mirato al complesso mTOR normalizza la funzione renale riducendo il peso corporeo e le dimensioni della cisti [71]. La sindrome di Alport (AS) è un'altra malattia genetica che porta all'insufficienza renale caratterizzata da una mancanza di collagene di tipo IV, con conseguente glomerulonefrite [72]. L'ASO è stato progettato per troncare l'espressione del gene COL4A5 (catena del collagene di tipo IV -5) e ha migliorato con successo il tasso di sopravvivenza dei modelli animali maschi AS legati all'X [73]. Nel campo del cancro renale, l'ASO mirato al VEGF ha promosso con successo la remissione dei tumori xenotrapianti RCC [74]. Sebbene i dati preclinici siano promettenti, lo sviluppo di ASO è complesso e richiede l'identificazione di bersagli genetici altamente specifici. Nonostante il profilo di sicurezza migliorato di ASO, permangono preoccupazioni circa l'impatto patologico accumulato a lungo termine di ASO in RPTEC [75], che è la ragione principale del lento progresso degli studi clinici ASO. Nella ricerca di bersagli della CKD, le varianti genetiche dell'apolipoproteina L1 (APOL1) sono state ampiamente associate allo sviluppo della CKD [76]. l'espressione di APOL1 porta alla perdita di podociti e, incidentalmente, alla funzione renale, e uno studio di fase I recentemente avviato (NCT04269031) inizierà a valutare il potenziale dell'ASO anti-APOL1 per il trattamento della malattia renale cronica [77].

gli effetti di Cistanchesul rene

Le anti-lipotropine sono lipotropine geneticamente modificate, una famiglia di piccole proteine ​​leganti l'uomo, che sono proteine ​​artificiali che possono essere utilizzate come imitazioni di anticorpi [78]. Un vantaggio di questi peptidi sintetici è la loro piccola dimensione rispetto agli anticorpi monoclonali convenzionali (circa 1/8 della dimensione). Questo fatto spiega le migliori proprietà di permeazione tissutale dell'anti-penicillina, che facilita la somministrazione del farmaco e le migliori proprietà di clearance e minimizza i potenziali effetti collaterali dovuti all'esposizione prolungata [79]. In un primo studio sull'uomo che ha coinvolto pazienti con cancro del rene, l'anti-VEGF anti-aspirina ha effettivamente reso il VEGF non rilevabile nella circolazione corporea [80]. Successivi studi preclinici hanno dimostrato che l'anti-alieno ha inibito la proliferazione cellulare endoteliale mediata da VEGF, ha ridotto la densità microvascolare e ha aumentato la permeabilità vascolare. Rispetto all'anticorpo monoclonale anti-VEGF approvato bevacizumab, l'analogo anti-alieno ha mostrato un profilo di sicurezza più elevato, senza aggregazione piastrinica o trombosi osservate [81].

Le chimere mirate alla proteolisi (PROTAC) sono molecole bifunzionali che mediano la degradazione proteica selettiva [82]. PROTAC è costituito da due domini di legame proteico collegati tra loro; un dominio strutturale interagisce con l'ubiquitina ligasi E3 e l'altro interagisce con una data proteina [83]. Pertanto, PROTAC è progettato per legare le proteine ​​​​di interesse e indirizzarle alla degradazione attivando il sistema ubiquitina-proteasoma. PROTAC è altamente specifico ed efficiente nell'abbattere le proteine ​​​​bersaglio, ha proprietà farmacocinetiche più vicine a quelle di piccole molecole rispetto ad altri nuovi farmaci, e non si accumula nei tessuti nel tempo [84]. C'è un crescente interesse per queste molecole nella ricerca oncologica, considerando il loro potenziale per rimuovere proteine ​​sovraregolate o aberranti che contribuiscono al fenotipo maligno [85]. La ricerca PROTAC è ancora agli inizi, con il primo rapporto di una chimera ligasi E3 nel 2008 [86]. Tuttavia, l'opportunità di sviluppare terapie per malattie comuni prive di trattamenti efficaci ha stimolato l'interesse per PROTACS [87]. Ciò è evidenziato dallo sviluppo del degradatore del recettore degli androgeni ARV-110, che è attualmente in uno studio di fase II per il trattamento del carcinoma prostatico resistente alla desmoplastica (NCT03888612) [88]. Esistono studi limitati sull'applicazione di PROTACS alla patologia renale. Da segnalare lo sviluppo del reclutamento al PROTACS [89]. Sebbene i degradatori del VHL possano essere inefficaci nei carcinomi a cellule renali con perdita della funzione del VHL [90], possono bypassare l'attività del VHL e indirizzare direttamente l'HIF alle ligasi dell'ubiquitina. D'altra parte, sono stati sviluppati inibitori di piccole molecole delle interazioni VHL-HIF, come VH298. Queste molecole imitano l'ipossia e stabilizzano l'attività HIF [91] e rappresentano un passo avanti nella nostra cassetta degli attrezzi per comprendere e sviluppare meglio interventi farmacologici per il trattamento dell'ipossia renale, una causa comune alla radice di RCC e CKD.

Cistanche alle erbe

Cinclusioni

Sebbene l'introduzione di immunoterapie mirate abbia notevolmente migliorato il trattamento dell'RCC, non sono stati compiuti progressi significativi nel trattamento della malattia renale cronica. Tuttavia, la prossima generazione di farmaci potrebbe portare a tali scoperte. Una migliore e più completa comprensione della fisiopatologia della malattia renale sta guidando l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici e sta contribuendo a rivelare la disposizione, il metabolismo e la farmacocinetica della DMPK, nonché la sicurezza e l'efficacia di un nuovo farmaco, meno permeabile e più molecole chimicamente stabili. I meccanismi genetici e molecolari che controllano patologie come l'APKD, come e persino l'RCC sono ormai abbastanza ben compresi, un fattore che ha notevolmente facilitato la progettazione e lo sviluppo di terapie specifiche. l'eterogeneità della malattia renale cronica rappresenta effettivamente una raccolta di diverse condizioni renali, il che rappresenta una sfida per chiarire gli obiettivi farmacologici. Sebbene il ruolo della fibrosi nella CKD sia ora evidente, il suo contributo all'insorgenza e alla progressione del RCC rimane sfuggente. Da un lato, trattare la fibrosi nella malattia renale cronica può migliorare la funzione renale e prevenirne il declino preservando le strutture tubulari renali. D'altra parte, la fibrosi può essere coinvolta nel firewall infiammatorio dell'autoprotezione del RCC e la sua riduzione può esporre i tumori e promuovere l'attività immunoterapeutica. L'identificazione di fattori comuni e percorsi regolatori in CKD e RCC, come la modulazione della risposta ipossica, è un passo verso la scoperta di biomarcatori che possono essere utilizzati per la diagnosi precoce e la differenziazione tra le due patologie.

Perché l'estratto di Cistanche apporta benefici ai reni?

Cistanche tubulosaè una specie di raro materiale medicinale cinese che parassita nei deserti. Contiene un gran numero diglicosidi feniletanoidi, Echinacoside, EVerbascoside. Questi ingredienti sono molto utili per la funzione renale umana. Uso a lungo termine e razionale diEstratto di cistancheha benefici inaspettati per il rene.

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3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* Corrispondenza: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de