Caratteristiche di sviluppo e marcatori rappresentativi di BAT

Gli adipociti perirenali esistono come adipociti nella fase prenatale e maturano gradualmente dopo la nascita, un processo noto come sbiancamento [25]. Questo differisce dalla tipica maturazione degli adipociti bianchi sottocutanei; gli adipociti si differenziano in adipociti più velocemente degli adipociti sottocutanei [25] e l'attività degli adipociti bruni nella regione perirenale è simile a quella dei tipici adipociti bruni intorno alla scapola [26].

Le cellule di origine degli adipociti bruni sono presenti nel mesoderma embrionale, e gli adipociti che esprimono il fattore miogenico 5 (MYF5) si differenziano in adipociti bruni e cellule miogeniche, che poi si differenziano in muscolo e grasso, a seconda della presenza o assenza del PR/SET gene del dominio strutturale 16 (PRDM16). Pertanto, gli adipociti bruni hanno la stessa origine evolutiva e rilevanza funzionale del muscolo; pertanto, l'attivazione degli adipociti bruni è possibile per l'esercizio [27]. Inoltre, anche gli adipociti che non esprimono MYF5 possono differenziarsi in cellule beige quando è espresso UCP1 [28].

Il marcatore principale degli adipociti bruni è l'UCP1, che è coinvolto nella termogenesi ossidativa degli acidi grassi attivando la catena respiratoria disaccoppiata [29]. La proteina secretoria, acida e ricca di cisteina (SPARC), è un'adipochina coinvolta nel mantenimento dell'adiposità bruna, nota anche come connessina ossea. La calsyntenin 3 (CLSTN3) è coinvolta nell'espressione multiloculare e un gran numero di piccole goccioline rappresenta le caratteristiche istologiche degli adipociti bruni. Il membro 3 della sottofamiglia K del canale a doppio poro del potassio (KCNK3) ha una funzione sensibile alla temperatura. Il coattivatore-recettore attivato dal proliferatore del perossisoma-1 (PGC-1) e PRDM16 sono fattori di trasferimento del grasso bruno. Il coattivatore PPARG 1 alfa (PPARGC1A) e Cbp/P300 interagiscono con il dominio 1 carbossi-terminale ricco di glutammato [E] e aspartato [D] (CITED1) come cofattori trascrizionali. Retinoid X recettore gamma (RXR) è un fattore di differenziazione. Inoltre, Ebf3, Fbxo31, Lhx8, TBX1, ELOVL3 e CIDEA sono tipici marcatori di adipociti bruni. I marcatori di adipociti marroni specifici per l'uomo sono ACOT11, PYGM e FABP3. HMGCS2 e CKMT1A/1B sono aumentati nell'espressione negli adipociti marroni rispetto agli adipociti bianchi [14,30]. Altri adipociti marroni/beige e marcatori di adipociti bianchi sono mostrati nella Tabella 1.

Quando l'UCP1 è espresso negli adipociti bianchi, si trasforma in una cellula beige che è intermedia tra gli adipociti bianchi e marroni e mostra un fenotipo sensibile alla temperatura in risposta a vari stimoli come bassa temperatura, farmaci o fattori genetici [4]. Quando le cellule vengono trasformate in cellule beige, esprimono CD137, Tbx1 Tmem26 e Epsti1 [31], ma l'espressione di leptina, recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR), HOXC8 e HOXC9 è ridotta [14].

Principali stimolatori per l'attivazione degli adipociti bruni

I principali stimoli per l'attivazione degli adipociti marroni e la fibrillazione beige sono l'ipotermia e i farmaci (Figura 1C) [32]. L'ipotermia è l'induttore più efficace; se trattati per periodi lunghi (2 ore al giorno per 6 settimane) o brevi (6 ore al giorno per 10 giorni), il dispendio calorico aumenta e il grasso corporeo si riduce significativamente [33]. Un noto meccanismo di attivazione è la termogenesi non agghiacciante. Il sistema nervoso simpatico viene stimolato dal freddo e attiva gli adipociti bruni, che producono acidi grassi dai trigliceridi idrolizzati e generano calore [34].

L'imbrunimento degli adipociti bianchi a basse temperature è causato dall'attivazione di UCP1 [5,7]. Poiché il glucosio e gli acidi grassi vengono consumati in modo efficiente per produrre calore, questo processo è considerato un trattamento per le malattie metaboliche. Pertanto, i farmaci di attivazione di ucp1 sono in fase di studio [4]; Mirabegron, un 3-antagonista, è stato inizialmente approvato per il trattamento della vescica iperattiva, ma è stato riportato che aumenta il dispendio energetico attivando gli adipociti bruni [35]. Il derivato pungente della capsaicina attiva i geni legati alla temperatura attraverso gli stessi recettori dell'imbrunimento degli adipociti bianchi [36]. Liraglutide, un farmaco antidiabetico, agisce sul recettore del GLP -1 peptide simile al glucagone-1 e riduce significativamente il peso corporeo nei pazienti obesi aumentando il dispendio energetico [37]. L'acido codesossicolico (CDCA) è un acido biliare che induce l'attivazione degli adipociti bruni migliorando la respirazione mitocondriale [38] e attraverso il recettore accoppiato a proteine ​​G (TGR5) [39].

stimola l'attivazione dell'ormone tiroideo intracellulare degli adipociti bruni. La proteina morfogenetica ossea 7 (BMP7) e BMP8b sono importanti per la maturazione degli adipociti marroni, la sensibilità alla temperatura e l'imbrunimento degli adipociti bianchi. È stato riscontrato che BMP8b è coinvolto nella perdita di peso attraverso l'attivazione dell'adiposità bruna [40]. Nei pazienti con diabete di tipo 2 in sovrappeso, i mimetici del fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) hanno mostrato una diminuzione dei lipidi plasmatici, un aumento dei livelli di lipocalina nel sangue e una significativa riduzione del peso corporeo [4].

Come farmaco sperimentale, il 24-dinitrofenolo, un farmaco simile all'UCP1, è stato utilizzato come farmaco per la perdita di peso negli anni '30, ma è stato interrotto a causa della morte per ipertermia e degli effetti avversi quando i pazienti assumevano dosi troppo elevate [16]. Anche l'antagonista 3 CL316,243 ha fallito a causa di vari recettori farmacologici e della scarsa attività orale.

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Altri fattori per l'attivazione degli adipociti bruni

L'imbrunimento del tessuto adiposo perirenale era significativamente più alto nelle donne che negli uomini esposti al freddo [7]. Nella colorazione immunoistochimica, il 33% degli adipociti perirenali era positivo per ucp1 nelle donne rispetto al 7% negli uomini [7]. Nei confronti istologici, le goccioline lipidiche erano più piccole nelle femmine rispetto ai maschi [7]. Nelle femmine, i seguenti processi sono più attivi che nei maschi: L'espressione di UCP1 attivata dal freddo aumenta la produzione di calore nei mitocondri, che porta ad un aumento del dispendio energetico e di conseguenza alla perdita di tessuto adiposo [41]. Queste differenze fisiologiche specifiche del sesso sono correlate agli ormoni sessuali. Gli ormoni rilevanti sono (1) Estradiolo dell'ormone follicolare (E2), un estrogeno che induce la produzione di calorie dal grasso bruno aumentando il tasso metabolico delle cellule in interfase attraverso l'E2 (la segnalazione adrenergica è inibita quando i 2-recettori adrenergici, un percorso che colpisce direttamente il grasso bruno, sono attivati ​​[7], ed E2 induce la produzione di calorie dal grasso bruno inibendo l'2-attivazione del recettore adrenergico negli adipociti bruni); (2) il testosterone inibisce l'attività degli adipociti bruni sopprimendo l'UCP1 [42]; (3) l'estrogeno induce l'attivazione degli adipociti bruni e l'imbrunimento degli adipociti bianchi [7]; (4) le gonadotropine e il cromosoma Y sopprimono l'espressione di UCP1 negli adipociti bruni [43]; (5) I processi trascrizionali e traslazionali di UCP1 sono regolati dal sesso [ 44] per la regolazione epigenetica.

Negli adulti, il 70-80 percento del grasso perirenale è costituito da adipociti bruni [14] e le cellule progenitrici dell'adiposo bruno sono distribuite in tutto il tessuto adiposo perirenale. Al contrario, la distribuzione degli adipociti bruni inattivi varia a seconda della posizione, con un aumento delle cellule inattive in prossimità delle ghiandole surrenali. Le cellule inattivate sono espresse attraverso il gene SPARC, che è un gene rappresentativo che indica lo stato di inattivazione [3]. I macrofagi sono un nuovo tipo cellulare che media l'imbrunimento degli adipociti bianchi [45]; in precedenza, era noto solo come cellula che secerne catecolamine. la dimensione del BAT è inversamente correlata all'obesità e all'età [34], mentre il tessuto adiposo bianco è positivamente correlato a [3]. la colorazione beige degli adipociti bianchi si riduce significativamente dopo i 40 anni [46].

In quanto fattori ambientali, la dieta e l'esercizio fisico sono importanti per la doratura. I composti dietetici includono capsaicina (e i suoi analoghi della capsaicina), mentolo, 6-isotiocianato, isotiocianato di allile, isotiocianato di benzile, 3,5,40-triidrossi-trans-stilbene (un polifenolo), curcumina, catechine del tè verde (es. epigallocatechina, epigallocatechina gallato, epicatechina), flavopiridolo, olio di pesce più acido trans retinoico, metionina alimentare, fucoxantina flavina, lignani, citrullina, acidi biliari, resveratrolo, n-3 acidi grassi polinsaturi, acido linoleico, 5-metil- 2-isopropilfenolo, -apache, alimenti ricchi di polifenoli e tefillina C, che ha un potenziale termogenico associato all'UCP1 [51,52].

L'esercizio fisico stimola il sistema nervoso centrale, in particolare popolazioni neuronali specifiche, come i neuroni della proteina associata al topo spinoso (AgRP) e della proopiomelanocortina (POMC). l'attivazione dei neuroni POMC stimola l'imbrunimento, mentre i neuroni AgRP inibiscono l'imbrunimento. Attraverso i neuroni POMC, la segnalazione di insulina e leptina è regolata. Nella segnalazione della leptina, l'esercizio stimola la fosforilazione della tirosina JAK2 e STAT3 per trascrivere i neuropeptidi dell'anoressia nervosa. Nella segnalazione dell'insulina, l'esercizio migliora l'attivazione di IRS-1/2 e Akt e la fosforilazione di Fox01 e interrompe in sequenza la trascrizione dei neuropeptidi anoressigenici.

I prodotti farmacologici sono agonisti PPAR, stimolatori del recettore adrenergico, agenti per la somministrazione di ormoni tiroidei, induttori di irisina e FGF21 [52] e attivatori dell'adenilato ciclasi (ad es. forskolina) [54]. La bioinformatica è stata utilizzata anche per migliorare l'efficienza farmacologica. I microarray di DNA vengono utilizzati per quantificare l'espressione genica, il sequenziamento dell'RNA viene utilizzato per quantificare l'espressione dell'RNA e il sequenziamento dell'immunoprecipitazione della cromatina (ChIP-seq) viene utilizzato per identificare i siti di legame proteico nel DNA e rilevare le modifiche dell'istone . Ad esempio, i profili di espressione genica degli adipociti bianchi nei topi normali che sovraesprimono EBF2 e nei topi transgenici sono stati confrontati mediante sequenziamento dell'RNA. I topi che sovraesprimono EBF2 negli adipociti bianchi hanno mostrato un genotipo di adipociti marroni con ridotta espressione genica specifica degli adipociti bianchi rispetto ai topi normali.

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Trasformazione di adipociti bianchi in cellule beige

Nello stato di riposo del ciclo cellulare, le cellule beige mostrano un'espressione genica simile a quella degli adipociti bianchi ma sono stimolate dalla bassa temperatura o dall'espressione di UCP1. Le cellule beige consumano energia simile agli adipociti marroni [4]. A causa della natura bilaterale delle cellule beige, ci sono due ipotesi sull'origine delle cellule beige: (1) il modello di cellula progenitrice: le cellule beige hanno origine da specifiche popolazioni di cellule progenitrici che rispondono a stimoli come la bassa temperatura o una specifica regolazione genetica ; (2) il modello di interconversione: le cellule beige provengono da adipociti bianchi maturi che subiscono la transdifferenziazione dopo un'appropriata stimolazione [47]. Inoltre, si ritiene che la temperatura ambientale, il background genetico e la posizione locale abbiano un effetto su [4]. Il concetto di convertire gli adipociti bianchi in cellule beige è molto utile nel trattamento delle malattie metaboliche [4].

Se gli adipociti bianchi possono essere convertiti in cellule beige mediante il processo di imbrunimento, allora istologicamente si può vedere un gran numero di piccole goccioline lipidiche e geneticamente, l'espressione di UCP1 può essere aumentata come una cellula il cui scopo è passare dall'accumulo di energia all'energia spesa.

Gli induttori di imbrunimento degli adipociti bianchi segnalati includono esposizione prolungata a bassa temperatura, regolatori trascrizionali/epigenetici, stile di vita/fattori ambientali, prodotti farmacologici endocrini/ormonali e naturali/sintetici (Figura 1E). I fattori sensibili alla temperatura riportati includono PGC-1, PRDM16, MMP, ormoni tiroidei, acidi biliari, peptidi natriuretici, FGF-21 e citochine. Gli ormoni includono irisina, tirosina e catecolamine. La secrezione muscolare di irisina durante l'esercizio promuove l'imbrunimento [48], gli ormoni tiroidei sono coinvolti nella secrezione di irisina [49] e le ghiandole surrenali adiacenti secernono catecolamine coinvolte nell'anatomia [7]. I regolatori del trasferimento sono PPAR , PRDM16, PGC-1 e l'early b-cell factor-2 (EBF2) [50].

Trapianto di adipociti bruni

Il trapianto di adipociti bruni in topi diabetici o obesi ha ridotto significativamente i livelli di glucosio nel sangue, l'infiammazione sistemica e le concentrazioni sieriche di adipochine [56]. Quando gli adipociti marroni sono stati trapiantati in topi deficienti di IL-6-, si è verificato un aumento della concentrazione di IL-6 in vivo e un aumento della sensibilità all'insulina nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo. Questo risultato suggerisce che IL-6 è secreto dall'impianto e, sebbene IL-6 sia una citochina pro-infiammatoria, ha un ruolo nel migliorare la sensibilità all'insulina nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo [56]. Nel frattempo, l'espressione dei geni correlati alla temperatura non è stata alterata, il che implica che gli adipociti bruni trapiantati sono insensibili al percorso della temperatura [57]. Ad oggi, il trapianto umano di adipociti bruni non è stato tentato perché la sicurezza di questo approccio non è stata dimostrata.

Cistanche standardizzate

Aspetto patologico renale

Come accennato in precedenza, i benefici del tessuto adiposo perirenale sono limitati al tessuto donatore sano. Poiché il tessuto adiposo perirenale è in contatto anatomico diretto con i reni e le ghiandole surrenali, può portare a varie anomalie patologiche quando l'obesità o altri problemi portano ad un aumento delle dimensioni del corpo [58].

L'aumento del volume del tessuto adiposo perirenale implica un aumento degli adipociti bianchi (1) secrezione di adipochine infiammatorie, (2) un aumento degli acidi grassi liberi, del glucosio, dei trigliceridi e dell'acido urico, (3) una diminuzione del flusso sanguigno al rene arteria e parenchima renale, (4) diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, (5) aumento del riassorbimento di sodio e (6) stimolazione della secrezione di renina che porta a insufficienza renale acuta/cronica [59]. Inoltre, il riflesso afferente adiposo, l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e l'aumento di adipochine/citochine sono associati a ipertensione, malattie cardiovascolari [60], aterosclerosi [61] e insulino-resistenza [62]. Inoltre, l'attivazione degli adipociti bruni dormienti e la sintesi di citochine pro-infiammatorie sono associate alla progressione del tumore. Pertanto, è necessario considerare il rischio patologico di tessuto adiposo perirenale ottenuto da donatori non sani.

Conclusioni

Il tessuto adiposo perirenale contiene un gran numero di adipociti bruni e vi è un'elevata efficienza di conversione delle cellule beige dagli adipociti bianchi. Tecnicamente, abbiamo identificato i fattori stimolanti per gli adipociti bruni inattivi e sono stati identificati anche i fattori di imbrunimento. Questa ricerca ha scoperto che gli adipociti del tessuto adiposo perirenale ottenuti da un donatore sano rappresentano un'efficace fonte di cellule umane con cui curare le malattie metaboliche attraverso il consumo di energia, piuttosto che essere inceneriti come rifiuti sanitari.

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Come puòEstratto di cistanchegiovano ai reni?

Nella teoria medica occidentale, la funzione principale del rene è il filtro del corpo umano, metabolizzando sostanze nocive nel corpo umano attraverso mezzi fisici. È associato a insufficienza renale, nefrite, cancro ai reni, bassa produzione di testosterone e così via. In breve, danneggia gli organi renali. Il meccanismo di Cistanche nel trattamento di queste malattie può essere riassunto come segue: 1. Forte capacità antiossidante e inibizione dell'apoptosi delle cellule renali. 2. La capacità di promuovere la proliferazione cellulare e la ricolonizzazione delle cellule renali.

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