PARTE Ⅱ: Risposta renale all'insufficienza cardiaca indotta dalla chemioterapia

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PARTE Ⅱ: Risposta renale all'insufficienza cardiaca indotta dalla chemioterapia: analisi dell'mRNA in ratti normotesi e transgenici Ren-2 ipertesi

Šárka Jíchová, Olga Gawry's & et al.

Astratto:Lo scopo del presente studio era quello di eseguirereneAnalisi dell'acido ribonucleico messaggero (mRNA) in ratti normotesi, Hannover Sprague-Dawley (HanSD) e ipertesi, ratti transgenici Ren-2 renina (TGR) dopo insufficienza cardiaca (HF) indotta da doxorubicina con un focus specifico sui geni che sono implicato nella fisiopatologia della sindrome cardiorenale associata a scompenso cardiaco. Abbiamo scoperto che in entrambi i ceppi le espressioni di mRNA dell'enzima di conversione dell'angiotensina erano sovraregolate indicando che l'asse vasocostrittore del sistema renina-angiotensina era attivato. Abbiamo scoperto che le espressioni di mRNA della pre-proendotelina-1, dell'enzima di conversione dell'endotelina di tipo 1 e del recettore dell'endotelina di tipo A erano sovraregolate nei ratti HanSD, ma non nel TGR, suggerendo l'attivazione del sistema dell'endotelina nei ratti HanSD, ma non in TGR. Abbiamo scoperto che l'espressione dell'mRNA della sottofamiglia 2C23 del citocromo P-450 era sottoregolata nel TGR e non nei ratti HanSD, suggerendo il deficit nella via intrarenale del citocromo P450-dipendente del metabolismo dell'acido arachidonico nel TGR. Questi risultati dovrebbero essere la base per studi futuri che valutino la fisiopatologia della sindrome cardiorenale secondaria all'insufficienza cardiaca indotta da chemioterapia al fine di sviluppare potenzialmente nuovi approcci terapeutici.

Parole chiave: insufficienza cardiaca indotta da chemioterapia; doxorubicina; ipertensione;rene; sistema renina-angiotensina-aldosterone; sistema dell'endotelina; citocromo P-450; sistema adrenergico renale

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3. Discussione

La prima importante serie di risultati riguarda l'espressione dell'mRNA LV di marcatori noti per partecipare allo sviluppo e alla progressione del rimodellamento cardiaco nell'HFrEF [37-39] al fine di confermare che successivamente ottenutoreneI dati sulle espressioni di mRNA sono associati alla sindrome cardiorenale nell'HFrEF indotta da chemioterapia. Abbiamo scoperto che due settimane dopo l'ultima iniezione di DOX, ratti HanSD normotesi, così come TGR ipertensivi, hanno rivelato marcati aumenti nell'espressione di LV Nppa, un noto marker di stress miocardico [37-39]. TGR ipertensivo ha anche mostrato un aumento dell'espressione di mRNA di actina, muscolo scheletrico nel LV, un noto marker per la dedifferenziazione dei cardiomiociti nelle malattie cardiovascolari 40]. Inoltre, il TGR ipertensivo ha anche dimostrato una ridotta espressione di mRNA LV di 1 recettore adrenergico dopo il trattamento con DOX, che è un risultato importante perché la downregulation di 1 recettore adrenergico è un tipico marker di HFrEF [37,38]. L'espressione dei marcatori nel LV responsabili delle funzioni contrattili, come MYH6, SERCA, fosfolambano, ecc., non sono stati alterati dal trattamento DOX. Questi dati sull'espressione dell'mRNA sono coerenti con le conoscenze relative ai meccanismi molecolari alla base dello sviluppo e della progressione del rimodellamento cardiaco nell'HFrEF [37-39]. Inoltre, abbiamo scoperto che la somministrazione di DOX aumenta l'espressione dell'mRNA dell'interleuchina-6 LV, che è una tipica risposta al trattamento con DOX [25,28]. Tuttavia, l'espressione genica dei marcatori della fibrosi miocardica ventricolare sinistra come TGF-, collagene l tipo I e collagene 1 tipo ⅢI non è stata aumentata, il che suggerisce che il processo di fibrosi miocardica significativa non è stato ancora avviato.

Collettivamente, sulla base di questi risultati relativi all'espressione di mRNA di LV, possiamo confermare che il modello di HFrEF indotto da chemioterapia mediante somministrazione di DOX rivela caratteristiche tipiche dell'attivazione dei meccanismi molecolari per HFrEF [37-39], suggerendo che anche i dati sull'mRNA renale dovrebbero essere rappresentativo.

Il secondo e il più importante insieme di risultati del presente studio riguarda ilreneespressione di mRNA di marcatori selezionati dei sistemi neuroormonali perché anche se il termine sindrome cardiorenale è una semplificazione in quanto racchiude un ampio spettro di disturbi che coinvolgono il cuore e il rene J7,36], non c'è dubbio che l'interazione tra il cuore ereneè cruciale nella fisiopatologia della progressione di HFrEF [5,6,11,12,41]. Inoltre, l'attivazione compensatoria dei sistemi neuroormonali in risposta all'insulto iniziale nell'HFrEF è innanzitutto benefica in quanto aiuta a mantenere un'emodinamica stabile, ma a lungo termine contribuisce in modo critico alla progressione dell'HFrEF. Tale attivazione neuroormonale di lunga durata, in particolare nel rene, è ora considerata estremamente deleteria e, pertanto, l'insufficienza cardiaca rimane un disturbo neuroormonale pericoloso per la vita [5,7,8,{11}}] e, per quanto ne sappiamo, non è stato ancora studiato nel modello di HFrEF indotto da chemioterapia.

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3.1.Sistema RAAS

Due settimane dopo l'ultima iniezione di DOX, ratti HanSD normotesi, così come TGR ipertesi, hanno mostrato un marcato aumento dell'espressione genica della renina renale e dell'ACE e una diminuzione dell'espressione genica del recettore AT1. Questi risultati sono in buon accordo con i nostri recenti risultati che mostrano che nei ratti HanSD e nel TGR, le concentrazioni intrarenali di ANG II sono notevolmente elevate dopo il trattamento con DOX [35]. Ciò supporta l'idea che nel rene degli animali HFrEF indotti da chemioterapia, l'asse vasocostrittore del RAAS sia marcatamente attivato, sia a livello di renina che di ACE [45,46]. L'evidenza sull'attivazione inappropriata dell'asse principale (vasocostrittore) RAAS è supportata dalla ridotta espressione del gene del recettore AT1: coerente con l'effetto di feedback negativo fisiologico di elevati livelli di ANG Il sull'espressione del recettore AT1 [45,46]. D'altra parte, il trattamento con DOX non ha modificato l'espressione genica renale di ACE2, il gene codificante un enzima di importanza critica dell'asse vasodilatatore del RAAS[47], sia nei ratti HanSD che nel TGR. Inoltre, il trattamento DOX ha comportato una sostanziale diminuzione dell'espressione genica renale dei geni dei recettori AT2 e Mas negli HanSDrats e non ha modificato la loro espressione in TGR. Poiché l'attivazione dei geni dei recettori AT e Mas è alla base dell'asse vasodilatatore controregolatore del RAAS[47], i nostri risultati indicano che il trattamento con DOX non ha attivato questo asse nel TGR e lo ha persino soppresso nei ratti HanSD. Ciò potrebbe sembrare strano alla luce dei nostri recenti risultati che mostrano che le concentrazioni intrarenali di ANG 1-7, che si ritiene sia il peptide più importante dell'asse controregolatore del RAAS [47], erano notevolmente elevate nei ratti HanSD poiché così come in TGR dopo somministrazione di DOX [35]. Tuttavia, evidenze emergenti mostrano un'interazione più complessa tra gli assi vasocostrittori e vasodilatatori del RAAS in quanto l'ANG1-7 può antagonizzare l'ANGII mediante meccanismi diversi da quelli mediati dai recettori Mas [47]. Pertanto, la prima conclusione provvisoria è che due settimane dopo la fine del trattamento con DOX, ratti HanSD e TGR, mostrano una marcata attivazione intrarenale dell'asse vasocostrittore del RAAS a livello di mRNA. L'asse controregolatore RAAS non è sovraregolato in modo appropriato o è addirittura sottoregolato in modo inappropriato (di nuovo, esaminato a livello di mRNA).

3.2. Sistema ET

Abbiamo dimostrato che il TGR non trattato ha un'espressione genica del recettore renale pre-pro-endotelina-1, ECE-1 ed ETA notevolmente più alta rispetto ai ratti HanSD non trattati, indicando che l'asse vasocostrittore/ritenzione del sodio dell'ET il sistema è attivato per via intrarenale nel TGR rispetto ai ratti HanSD. Questi risultati a livello di mRNA sono in accordo con i nostri precedenti risultati biochimici che mostrano che i TGR eterozigoti e ipertesi (a differenza dei ratti HanSD normotesi) hanno concentrazioni renali di endotelina più elevate-1 (ET-1)[{{6} }]. Questi risultati supportano l'idea che il sistema ET attivato in modo inappropriato contribuisce alla fisiopatologia dell'ipertensione e in particolare allo sviluppo del danno agli organi terminali associato all'ipertensione nel TGR [49-51]. Inoltre, i nostri risultati mostrano che due settimane dopo l'ultima iniezione di DOX, ratti HanSD normotesi hanno mostrato una marcata attivazione del sistema renale ET ai livelli di mRNA, come si vede da aumenti sostanziali di pre-pro-endotelina-1, ECE{ {13}} e l'espressione genica del recettore ETA. Ciò concorda bene con i rapporti secondo cui il sistema renale ET nello SC è sovraregolato ed è considerato una risposta disadattiva a lungo termine [48,52]. Sorprendentemente, il trattamento con DOX non ha attivato il sistema renale ET nel TGR e ha persino soppresso l'espressione del recettore ET. La risposta discrepante nei ratti HanSD e TGR non è chiara e supporta l'idea che la fisiopatologia dell'HFrEF indotta da chemioterapia potrebbe essere diversa nei soggetti normotesi e ipertesi, in particolare quando l'ipertensione è accompagnata dall'iniziale attivazione inappropriata del RAAS. Quindi, la seconda conclusione provvisoria è che due settimane dopo la fine del trattamento con DOX, i ratti HanSD mostrano una notevole attivazione intrarenale del sistema ET a livello di mRNA, ma questo non si verifica in TGR.

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3.3. Metaboliti dell'acido arachidonico (AA) derivati ​​dal CYP

I nostri risultati hanno mostrato che il TGR non trattato ha un'espressione del gene CYP2C23 renale più elevata rispetto ai ratti HanSD non trattati e il trattamento DOX lo ha ridotto nel TGR ma non nei ratti HanSD. Il CYP2C23 è il principale enzima responsabile della formazione intrarenale di acidi epossiicosatrienoici (EET) attraverso la via epossigenasi CYP-dipendente del metabolismo degli AA [53,54]. Gli EET mostrano effetti vasodilatatori diretti e inibiscono anche il trasporto tubulare renale del sodio. È stato proposto che nel rene agiscano come un sistema protettivo contrastando l'aumento dell'attività RAAS intrarenale [55]. La presente scoperta che il TGR ha aumentato l'espressione del gene CYP2C23 del rene è in accordo con i nostri precedenti risultati secondo cui l'espressione della proteina CYP2C23 del rene nel TGR era maggiore rispetto ai ratti HanSD [56,57]. Presi insieme, i dati suggeriscono che in condizioni di controllo, l'attività renale degli EET nel TGR è aumentata o normale e che il deficit intrarenale indotto da DOX è probabilmente la conseguenza dell'aumentata conversione degli EET in acidi diidrossi-yeicosatrienoici biologicamente quasi inattivi (DHETEs). ) dall'epossido solubile, un enzima responsabile della rapida conversione degli EET in DHETES[53-57l. Inoltre, nel nostro studio precedente che utilizzava il modello dell'HF indotto da ACF, abbiamo scoperto che l'ACF TGR ha un'espressione proteica renale normale del CYP2C23 e che il deficit di EET biologicamente attivi rispetto al TGR sano non era, ancora una volta, il risultato di una ridotta formazione ma piuttosto di un degrado più rapido. Al contrario, i nostri risultati attuali suggeriscono che in TGR con HFrEF indotta da DOX abbiamo a che fare con una ridotta formazione di EET renali, come indicato dalla profonda caduta dell'espressione genica renale del CYP2C23. Il CYP4A1l del rene è il principale enzima responsabile della formazione degli acidi idrossieicosatrienoici [principalmente 20-acido idrossi eicosatrienoico (20-HETE)] attraverso la via CYP-dipendente della w-idrossilasi del metabolismo dell'AA. 20-Si ritiene che l'HETE sia coinvolto nella fisiopatologia del danno d'organo associato all'ipertensione, nell'ipertrofia cardiaca patologica e in particolare nella progressione dell'insufficienza cardiaca [5859]. I nostri risultati attuali e quelli precedenti in ACF TGR[56] non supportano questo punto di vista e suggeriscono che le alterazioni nel pathway della w-idrossilasi CYP-dipendente del metabolismo dell'AA non contribuiscono in modo importante all'insufficienza cardiaca ad alto rendimento da sovraccarico di volume o alla chemioterapia HFrEF indotto dopo somministrazione di DOX.

Pertanto, la quarta conclusione provvisoria è che due settimane dopo la fine del trattamento con DOX, i ratti HanSD non mostrano alcuna alterazione nell'epossigenasi CYP-dipendente o nella via della w-idrossilasi CYP-dipendente del metabolismo dell'AA. Al contrario, i nostri dati suggeriscono che il trattamento DOX ha causato la soppressione della via epossigenasi CYP-dipendente del metabolismo dell'AA in TGR.

3.4. Sistema Adrenergico

Abbiamo dimostrato che il TGR non trattato aveva un'espressione genica del recettore adrenergico per l'libbra renale sostanzialmente più alta rispetto agli HanSDrats non trattati. Poiché l'attivazione di questi recettori stimola il riassorbimento tubulare renale del sodio [60,61], l'aumento del sistema nervoso simpatico renale (RSNA) potrebbe contribuire alla fisiopatologia dell'ipertensione nel TGR, oltre al ruolo dell'iperattività RAAS. Ciò si accorda bene con le nostre scoperte più recenti che mostrano che la denervazione renale (ablazione dei nervi renali afferenti ed efferenti) ha ridotto significativamente la pressione sanguigna nel TGR ma non nei ratti HanSD [12], anche se i livelli di noradrenalina renale (NE) nel TGR non erano elevati . Tuttavia, di particolare interesse sono i nostri risultati dopo il trattamento con DOX, in particolare quelli nei ratti HanSD. Da un lato, il trattamento con DOX ha aumentato notevolmente l'espressione genica dei recettori adrenergici del rene lb nei ratti HanSD rispetto alle loro controparti non trattate. Ciò suggerisce un aumento mediato da RSNA nel riassorbimento tubulare di sodio nei ratti HanSD, anche se nel nostro recente studio abbiamo scoperto che i livelli di NE intrarenale non erano elevati [35]. D'altra parte, il trattamento con DOX nei ratti HanSD ha comportato una profonda diminuzione delle espressioni geniche del recettore adrenergico del rene 2 (tutti i sottotipi). In particolare, l'attivazione di questi recettori potrebbe innescare la morte delle cellule tubulari renali, l'infiammazione renale e avviare la fibrosi renale, portando infine a malattie renali croniche [62]. Pertanto, la sottoregolazione dei recettori del rene 2 dovrebbe essere vista come una risposta compensatoria appropriata. Allo stesso modo, il trattamento con DOX ha soppresso l'espressione genica del recettore adrenergico renale 1 nei ratti HanSD. Poiché la loro attivazione è nota per essere responsabile dell'aumento della secrezione di renina da parte delle cellule granulari iuxtaglomerulari [45,46,60], tale risposta dovrebbe essere considerata appropriata e opporsi all'azione dei livelli aumentati di ANGII intrarenale che sono stati riportati in questa fase nel nostro studio precedente [35]. Di interesse è la nostra scoperta che il trattamento con DOX ha ridotto nettamente l'espressione genica del recettore adrenergico ß2 del rene nei ratti HanSD. Tuttavia, non possiamo proporre qui potenziali implicazioni fisiologiche e/o fisiopatologiche perché, nonostante decenni di ricerca, il loro ruolo nella regolazione della funzione renale non è stato del tutto chiarito. È stato suggerito che anche 2 recettori adrenergici svolgano un ruolo nella regolazione della secrezione della renina, che i recettori ß2 presinaptici possano facilitare il rilascio di NE e che siano anche coinvolti nella modulazione della produzione renale di eritropoietina. Tuttavia, tali ruoli rispettivi non sono stati definiti in modo inequivocabile [60-63]. Considerando la complessa interazione tra i recettori adrenergici renali nel controllo del tono dei vasi intrarenali, della funzione glomerulare e tubulare e/o della secrezione di ormoni, è di fondamentale importanza valutare il ruolo di tutti i tipi di recettori adrenergici. Con risposte simili in tutti i tipi e sottotipi di recettori adrenergici, si potrebbero fare alcune ipotesi generali sullo stato del sistema adrenergico renale in situazioni specifiche. A differenza dei ratti HanSD, il trattamento DOX non ha alterato l'espressione genica renale di nessun tipo di recettore adrenergico renale nel TGR.

Complessivamente, anche se due settimane dopo la fine del trattamento con DOX, i ratti HanSD hanno mostrato la soppressione dell'espressione genica renale di 2 e dei recettori adrenergici, l'espressione mantenuta di la e l'espressione particolarmente aumentata di lb e con elevate concentrazioni di NE intrarenali circolanti e normali [35] suggeriscono che RSNA è maggiore rispetto ai ratti HanSD non trattati. L'espressione genica renale mantenuta di tutti i recettori adrenergici indica anche che dopo il trattamento con DOX del TGR, RSNA è inappropriatamente alto.

3.5. Potenziali implicazioni cliniche e limitazioni dello studio

È importante riconoscere che la traduzione diretta degli attuali risultati sperimentali nella pratica clinica non è ancora fattibile e il nostro studio rivela diversi limiti. La prima serie di limitazioni è generalmente correlata a tutti i modelli sperimentali in vivo di tossicità cardiovascolare associata alla terapia del cancro, come descritto precisamente nella più recente dichiarazione scientifica dell'American Heart Association [32]. La maggior parte degli studi viene eseguita su animali sani, mentre la tossicità cardiovascolare associata alla terapia del cancro e il successivo sviluppo di cardiomiopatia e, infine, scompenso cardiaco indotto dalla chemioterapia è un processo estremamente complesso che può essere aggravato da comorbidità molto comuni nei pazienti con malattie oncologiche. Questa limitazione è valida anche per il nostro presente studio, anche se una co-morbilità (ipertensione) è incorporata nel nostro quadro sperimentale. Inoltre, è anche importante riconoscere che la cardiotossicità da antracicline può essere aumentata dall'uso contemporaneo di altre terapie antitumorali, come la chemioterapia tradizionale, ad esempio la ciclofosfamide e/o la radioterapia. Inoltre, è anche importante riconoscere che non solo le comorbidità stesse, ma anche la farmacoterapia, utilizzata per il trattamento delle comorbidità e delle loro interazioni con le antracicline, possono svolgere un ruolo nello sviluppo dell'HFrEF indotto dalla chemioterapia. Inoltre, da un lato, è stato dimostrato che i metaboliti delle cellule tumorali promuovono lo sviluppo di cardiomiopatia dilatativa e disfunzione cardiaca [64] e, dall'altro, che la presenza di SC è associata a una maggiore crescita del tumore [65]. Un modello appropriato che affronti la complessità dell'interazione tra tutti questi fattori è e probabilmente sarà un'esigenza insoddisfatta per molto tempo, ma è importante che almeno alcuni aspetti, ad esempio le comorbidità cardiovascolari, debbano essere considerati e inclusi nella modelli di HFrEF indotta da chemioterapia e il nostro studio recente [35] e attuale rappresentano tali sforzi.

La seconda serie di limitazioni riguarda il fatto che l'analisi è stata eseguita esclusivamente a livello di mRNA. Siamo pienamente consapevoli del fatto che la complessità delle varie interazioni tra i sistemi neuroormonali richiede un'analisi più completa (cioè, l'espressione genica e proteica, nonché studi sui radioligandi in caso di analisi dei recettori) e, quindi, l'analisi solitaria potrebbe talvolta portare ad alcuni fuorvianti ipotesi. Siamo pienamente d'accordo con l'idea formulata da Giebish [66] secondo cui l'attuale nefrologia dovrebbe comprendere un approccio interdisciplinare, non concentrarsi solo sugli aspetti cellulari, senza valutarne la rilevanza fisiologica a livello dell'intero organo e organismo. Pertanto, il nostro studio dovrebbe essere considerato solo a partire dalla fase iniziale per ulteriori ricerche. Tuttavia, siamo convinti che i risultati e le conclusioni presentati costituiscano una base valida e solida per tali studi nel prossimo futuro. Inoltre, c'è stato anche un crescente riconoscimento del fatto che nella disfunzione cardiaca correlata alla terapia del cancro, lo sviluppo della disfunzione endoteliale gioca un ruolo importante, ed è particolarmente vero per il danno cardiaco indotto dalla chemioterapia provocato dal trattamento con antracicline [31], ma questo problema non è stato valutato nel nostro studio attuale ed è un'ulteriore lacuna del nostro studio attuale e anche gli studi futuri dovrebbero affrontare questo problema.

La terza serie di limitazioni riguarda la mancanza di una valutazione più approfondita dei meccanismi sottostanti responsabili della tossicità cardiorenale del trattamento con DOX. Tuttavia, va riconosciuto che i meccanismi della cardiotossicità indotta dalle antracicline sono già ben riconosciuti, inclusa la citotossicità diretta dei cardiomiociti tramite il danno al DNA mediato dalla topoisomerasi I, la generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la conseguente alterazione della funzione mitocondriale [67,68] . I meccanismi alla base della cardiotossicità indotta da antracicline (in particolare doxorubicina) sono stati recentemente rivisti |25,28]. Tuttavia, è importante sottolineare che il nostro presente studio non si è concentrato sulla valutazione dei meccanismi e/o determinanti della cardio-nefrotossicità indotta da DOX, ma sulla caratterizzazione delle risposte renali a livello di mRNA nella fase iniziale dell'HFrEF indotta dalla chemioterapia.

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4. Conclusione

In generale, i nostri risultati supportano l'idea che l'HFrEF indotta da DOX sia un modello adatto per studiare gli aspetti fisiopatologici di questo disturbo. I risultati più importanti nella fase iniziale dell'HIFrEF indotto da DOX sono riassunti graficamente nella Figura 7 e ricapitolati come segue: in primo luogo, entrambi i ceppi mostrano modifiche pertinenti dell'mRNA che indicano una marcata attivazione intrarenale dell'asse classico del RAAS combinata con un deficit assoluto o relativo del suo asse controregolamentare. In secondo luogo, i ratti HanSD ma non TGR mostrano un'attivazione sostanziale del sistema ET. In terzo luogo, sembra che i ratti TGR ma non HanSD mostrino un deficit della via epossigenasi CYP-dipendente intrarenale del metabolismo dell'AA. Questi risultati costituiscono una solida base per studi futuri che valutino la fisiopatologia della sindrome cardiorenale secondaria all'HFrEF indotta da chemioterapia al fine di sviluppare nuove strategie di trattamento per l'HFrEF indotta da chemioterapia.

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