PARTE Ⅱ: Ruolo chiave del recettore EphB2 nella fibrosi renale
Mar 21, 2022
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Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche e Yufeng Huang
La segnalazione del ligando del recettore epatocellulare (Eph)-Eph che interagisce con il recettore (Ephrin) è stata implicata nello sviluppo della fibrosi tissutale, sebbene non sia stata ben definita nel rene. Abbiamo rilevato una sostanziale sovraregolazione dell'espressione e della fosforilazione delEphB2recettore tirosin-chinasi nel tessuto renale fibrotico ottenuto sia da topi sottoposti a modello di ischemia-riperfusione renale (IR) unilaterale a 14 giorni sia in pazienti affetti da malattia renale cronica (CKD). Mancanza di topi knockout (KO).EphB2l'espressione mostrava una struttura e una funzione renale normali, indicando nessun ruolo importante per questo recettore nello sviluppo o nell'azione del rene. Sebbene sia noto che le lesioni IR causano danni ai tessuti,fibrosie disfunzione renale, abbiamo scoperto che i reni daEphB2I topi KO hanno mostrato un danno tubulare renale molto inferiore e hanno mantenuto una funzione renale più preservata. Reni danneggiati da IR daEphB2I KO esibiti si sono notevolmente ridottifibrosie infiammazione rispetto ai compagni di cucciolata di tipo selvatico (WT) danneggiati, e questo è correlato a una significativa riduzione dell'espressione renale di molecole profibrotiche, citochine infiammatorie, NADPH ossidasi e marcatori per la proliferazione cellulare, transizione tubolare epiteliale-mesenchimale (EMT), attivazione del miofibroblasto , e l'apoptosi. Un pannello di 760fibrosi-i geni associati sono stati ulteriormente valutati, rivelando che 506 geni nei reni di topo WT a seguito di lesioni IR hanno cambiato la loro espressione. Tuttavia, il 70,9 percento di quei geni era tornato o vicino alla normalità nell'espressione quandoEphB2è stato cancellato. Questi dati indicano che endogenoEphB2l'espressione e la segnalazione sono attivate in modo anomalo dopo un danno renale e successivamente contribuiscono allo sviluppo direnalefibrosiattraverso la regolazione di molteplici vie profibrotiche.
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Discussione
Nel presente studio, abbiamo utilizzato il modello murino IR renale unilaterale che è ben consolidato per studiare la transizione della malattia renale reale renale (AKI) alla CKD [31,32]. Caratteristiche di un'ampia risposta infiammatoria, apoptosi delle cellule epiteliali tubulari renali efibrosisono stati osservati mentreEphB2è stato sovraregolato e attivato nel sito della lesione IR nei reni del topo. È importante sottolineare che l'up-regulation e l'attivazione diEphB2si trovano costantemente nel diabete o nei modelli di CKDmouse indotta da ipertensione e nei tessuti bioptici umani che mostrano glomerulosclerosi e interstizialefibrosi. Queste osservazioni sono coerenti con i dati ERCB nel database del trascrittoma renale pubblicamente disponibile, Nephroseg. livelli di espressione di mRNA diEphB2nei reni procurati da pazienti con FSGS erano significativamente superiori a quelli di donatori viventi sani (www.nephroseg.org). Collettivamente, questi dati lo suggerisconoEphB2up-regulation/attivazione può essere una risposta di base al danno cronico indottorenalefibrosi, indipendentemente dall'agente scatenante o dal disturbo. Inoltre,EphB2KO attenua l'infiammazione renale efibrosiindotto da lesioni IR nei topi e questo miglioramento è correlato a una riduzione complessiva dei marcatori profibrotici e delle citochine infiammatorie, dello stress ossidativo e della morte delle cellule tubulari. I nostri risultati lo indicanoEphB2la segnalazione è cruciale nel danno renale e potenzialmente contribuisce allo sviluppo difibrosi renale. La nostra osservazione utilizzando l'espressione genica NanoString dimostrando che la maggior parte delle molecole coinvolterenalefibrosisono regolati da o collegati aEphB2supporta ulteriormente il suo ruolo di fattore critico di danno renale a seguito di lesioni IR.
I percorsi meccanicistici coinvolti nella lesione indottaEphB2la segnalazione e l'attivazione non sono state studiate a fondo. Postuliamo che l'aumento dei ligandi indotti da lesioni come EphrinB1 ed EphrinB2, come abbiamo osservato nei reni di topo danneggiati da IR e nei modelli CKDmouse indotti da diabete o ipertensione, possono attivare ilEphB2recettore attraverso una maggiore interazione di Eph-Ephrin. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che l'attivazione della via di segnalazione Notch regolaEphB2attraverso la glicogeno sintasi chinasi 1(GSK){1}} mediata dalla soppressione della segnalazione di Wnt-/-catenina nelle cellule epiteliali intestinali sia in vitro che in vivo in vari modelli murini manipolati da geni [33,34]. Se questo percorso regola ancheEphB2nel rene durante la lesione non è stato ancora studiato. È interessante notare che GSK-3 è stato recentemente implicato nella patogenesi del danno renale [35]. D'altra parte, è probabile che l'up-regulation/attivazione diEphB2in caso di danno renale può aggravare il danno alle cellule renali, la morte e causando in tal modo EMTrenalefibrositramite più percorsi, incluso il potenziamento della risposta infiammatoria mediata da NF-kB, l'attivazione dell'EMT mediata da TGF 1/Smad3- e altri percorsi, come indicato dall'espressione genica di NanoString e verificato dalla valutazione del segnale nel presente studio .
Poiché il rene è un organo altamente metabolico e utilizza alti livelli di adenosina trifosfato (ATP) per mantenere l'omeostasi dell'elettrolito e dell'acido-base e riassorbire i nutrienti, l'esaurimento energetico è un fattore critico nella transizione dell'AKI renale all'insufficienza renale cronica, anche dall'insufficienza renale all'ESRD. 36]. Sebbene non abbiamo misurato i livelli di ATP renale dopo la lesione IR in WT eEphB2Topi KO, la nostra breve osservazione utilizzando l'espressione genica NanoString in questo modello fornisce la prima prova che ilEphB2la segnalazione può essere coinvolta nel/o mediare il metabolismo energetico mitocondriale delle cellule tubulari renali. Cancellazione diEphB2la segnalazione sembra prevenire in gran parte il danno energetico cellulare, migliorando così l'apoptosi cellulare e il renefibrosi. Queste brevi osservazioni possono suggerire un nuovo possibile paradigma diEphB2segnalazione nella patogenesi del renefibrosiattraverso l'induzione della disfunzione metabolica dell'energia cellulare, in particolare la disfunzione metabolica dell'energia delle cellule tubulari, oltre agli effetti dannosi diEphB2segnalazione sull'infiammazione e EMT. Anche la via metabolica è importante e deve essere determinata.
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Nel rene,EphB2è normalmente espresso nei tubuli renali [19]. In caso di infortuni, aumentatoEphB2è stato osservato non solo nei tubuli renali prossimali ma anche nelle cellule glomerulari, come abbiamo osservato nei tessuti bioptici renali di pazienti con insufficienza renale cronica. Nei reni di topo con lesioni da IR, è comprensibile che sia aumentatoEphB2si osserva principalmente nei tubuli renali poiché questa lesione provoca principalmente il tubulointerstiziale renalefibrosi. Da notare, il processo del renefibrosicoinvolge più cellule renali, comprese le cellule epiteliali tubulari renali, i fibroblasti interstiziali, le EC vascolari e le cellule infiammatorie. Infatti, oltre ad essere espresso sulle cellule tubulari renali e sui fibroblasti,EphB2è anche espresso nella maggior parte degli attori cellulari del sistema immunitario inclusi monociti/macrofagi, cellule dendritiche e cellule B [37]. Sono in corso ulteriori ricerche per delineare e comprendere chiaramente la funzione cellula-specifica dell'asse di segnalazione Eph-Efrina durante l'infiammazione renale efibrosi.
Diversamente dagli altri membri delle tirosin-chinasi del recettore, l'interazione di Eph-Ephrin attiva cascate di segnalazione bidirezionali che si propagano nella cellula che esprime il recettore (segnalazione diretta) e nella cellula che esprime il ligando (segnalazione inversa)[3-5]. Recentemente, è stato dimostrato che il segnale inverso di Ephrin-B2 nei vasi sanguigni/capillari è antifibrotico nel rene dopo la lesione indotta da UUO o IR poiché i topi privi del dominio di segnalazione intracellulare PDZ di Ephrin-B2 mostrano un aumento del renefibrosi[21]. Tuttavia, questo studio non può analizzare se l'aumentofibrosiè dovuto alla proteina Ephrin-B2 morta PDZ che agisce come un ligando più forte per stimolare la segnalazione in avanti dei recettori EphB. Allo stesso modo, ilEphB2i dati sulla carenza nel presente studio non saranno in grado di sezionare se il miglioramento difibrosi renaleè correlato all'abrogazione della segnalazione inversa attraverso i ligandi di Ephrin. Nonostante l'importanza della segnalazione EphB infibrosi renaletrovato nel nostro lavoro, un'ulteriore comprensione approfondita di come ilEphB2/Promuove l'asse di segnalazione dell'efrinafibrosi renalesarà chiaramente garantito in futuro.
In sintesi, il presente studio mostra un coinvolgimento diretto diEphB2segnalazione nella patogenesi difibrosi renaleusando l'IR-indottorenalefibrosimodello nei roditori. Includiamo anche le nostre osservazioni preliminari cheEphB2è marcatamente elevato nel tessuto della biopsia renale nei pazienti con insufficienza renale cronica, indicando la sua potenziale importanza clinica. Questi risultati suggeriscono un nuovo e importante legame tra l'up-regulation diEphB2segnalazione efibrosi renalee potrebbe aprire nuove strade per prendere di mira questo recettore tirosin-chinasi per il trattamento difibrosi renales.
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Riferimenti
1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, ID, Enciu, AM, Albulescu, L, Necula, LGet al. (2018) Meccanismi correlati all'infiammazione nella previsione, nella progressione e nell'esito della malattia renale cronica. J. Immunol. ris. 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373
2 Pasquale, EB (2008) Segnalazione bidirezionale ef-efrina in fisiologia e malattia. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011
3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, JT, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T. et al. (1996) Nuk controlla il pathfinding degli assoni commissurali nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6
4, Olanda. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, GDHenkemever M. e Pawson. T.(1996) Segnalazione bidirezionale attraverso il recettore della famiglia EPH Nuk e i suoi ligandi transmembrana. Natura 383, 722-725, htts://oi.org/10.1038/383722a0
5 Himanen.JPRaiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. M e Nikolay. DB(2001)Struttura cristallina di un complesso recettore Eph-efrina. Natura414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a
6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T. et al. (2004) Espressione genica differenziale dei recettori Eph e delle efrine nei tessuti umani benigni e nei tumori. Clin. Chem.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849
7 Park, I. e Lee, HS (2015) Segnalazione di EphB/efrina-B nell'adesione e migrazione cellulare. Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116
8 Salvucci, 0.e Tosato, G. (2012) Ruoli essenziali dei recettori EphB e dei ligandi dell'efrina-B nella funzione delle cellule endoteliali e nell'angiogenesi. avv. Cancro ris. 114,{5}},htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8
9 Yang, JS, Wei, HX, Chen, PP e Wu, G. (2018) Ruoli della segnalazione bidirezionale Eph/efrina nella lesione e nel recupero del sistema nervoso centrale. Esp.Ther. Med. 15,{3}}, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702
10 WuB, Rockel. JSLagares. D. e Kapoor, M.(2019) Segnalazione del recettore di Ephrins e Eph nella riparazione dei tessuti efibrosi. I, Reumatolo, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x
11 Finney, AC, Funk, SD, Green, JM Yurdaqul, Jr, A., Rana, MA, Pistorius, R. et al. (2017) L'espressione di EphA2 regola l'infiammazione e il rimodellamento fibroproliferativo nell'aterosclerosi. Circolazione 136,566 582,
12 Do, SA, Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z. et al. (2017) EphrinB2 regola il cuorefibrosiattraverso la modulazione dell'interazione della segnalazione di Stat3 e TGF-beta/Smad3. Circo. ris. 121,{4}}
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