Prima parte Indagare su nuove opportunità terapeutiche per i pazienti con malattia renale cronica nel diabete di tipo 2: il ruolo del Finerenone

Astratto

Nonostante lo standard di cura, i pazienti con malattia renale cronica (CKD) e diabete di tipo 2 (T2D) passano alla dialisi, vengono ricoverati per insufficienza cardiaca e muoiono prematuramente. L'eccessiva attivazione del recettore dei mineralcorticoidi (MR) provoca infiammazione e fibrosi che danneggiano i reni e il cuore. Il finerenone, un antagonista non steroideo selettivo della MR, conferisce protezione ai reni e al cuore sia nei modelli animali che negli studi clinici di Fase II; gli effetti sul potassio sierico e sulla funzione renale sono minimi. Ad oggi, FIDELIO-DKD (FInerenone in reduction kiDnEy fail and disease progression in Diabetic Kidney Disease) e FIGARO-DKD (FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease) sono studi di fase III che ne valutano l'efficacia, costituendo il più ampio programma di esiti della malattia renale cronica e sicurezza di enone più fine sull'insufficienza renale e sugli esiti cardiovascolari dalla CKD precoce a quella avanzata nel T2D. Includendo ecocardiogrammi e biomarcatori, estendono la nostra comprensione della fisiopatologia; includendo misurazioni della qualità della vita, forniscono risultati incentrati sul paziente; e includendo sottopopolazioni cardiorenali poco studiate ma ad alto rischio, hanno il potenziale per ampliare l'ambito della terapia nel T2D con CKD.

parole chiave

albuminuria, CKD, sperimentazione clinica, malattia renale diabetica, antagonista del recettore dei mineralcorticoidi.

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introduzione

Il diabete è la principale causa di malattia renale cronica (CKD) [1, 2], è un fattore di rischio per la progressione della malattia renale allo stadio terminale (ESKD) [3] ed è costoso [4]. Nel 2015, le spese di Medicare negli Stati Uniti sono state rispettivamente di oltre 64 miliardi di dollari e 34 miliardi di dollari per CKD ed ESKD, mentre le spese totali del Regno Unito attribuibili a CKD sono state stimate a 1,45 miliardi di sterline nel 2010 [4, 5]. La CKD nel diabete di tipo 2 (T2D) è anche associata a una ridotta aspettativa di vita. Un recente studio su 512 700 pazienti ha dimostrato che mentre il diabete stesso può ridurre l'aspettativa di vita di 10 anni e la CKD precoce di 6 anni, la CKD precoce con T2D accorcia la vita di 16 anni [6]. Quelli con CKD precoce nel T2D hanno molte più probabilità di morire che progredire verso l'ESKD, ma sono spesso esclusi dagli studi randomizzati sull'insufficienza renale. Inoltre, sia il diabete che la malattia renale cronica sono fortemente associati alle malattie cardiovascolari (CV) [2, 7]. In particolare, l'albuminuria, un marker di danno renale, è un predittore indipendente di mortalità CV e per tutte le cause [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Tuttavia, nonostante l'uso di ACEis o ARB e l'uso concomitante di SGLT2is, rimane un'esigenza insoddisfatta di ridurre sia il rischio residuo di progressione a ESKD che la morbilità e la mortalità CV [11, 14].

C'è una crescente evidenza che l'iperattivazione fisiopatologica del recettore dei mineralcorticoidi (MR) porta all'infiammazione e alla fibrosi ed è un fattore chiave della progressione della malattia renale cronica e della sua morbilità associata. Pertanto, il blocco del MR viene studiato come un nuovo approccio terapeutico per rallentare la progressione della malattia renale cronica [15, 16]. Gli interventi nella CKD precoce [Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) stadi G1A2, G2A1 o G2A2] sono più efficaci nel ritardare la progressione della CKD e della morbilità e mortalità correlata alla CKD [12, 17]. Ridurre l'infiammazione e la fibrosi nella fase più precoce possibile può quindi rivelarsi l'intervento più efficace. Sebbene gli ormoni steroidei che attivano l'MR - aldosterone e cortisolo - siano familiari alla maggior parte dei medici, gli antagonisti dell'MR (MRA) non sono indicati per l'uso in pazienti con CKD e T2D e quindi non sono comunemente usati [18-21]. Inoltre, esistono solo dati limitati a supporto del loro uso in questa popolazione di pazienti. Gli MRA steroidei disponibili, spironolattone ed eplerenone, sono entrambi efficaci nel ridurre la mortalità e l'ospedalizzazione nel trattamento dell'insufficienza cardiaca [22, 23]; tuttavia, il loro ruolo nel ridurre il tasso di progressione della malattia renale in ESKD non è noto. Il finerenone è un nuovo MRA selettivo non steroideo che ha un'elevata affinità per l'MR e una modalità di legame unica che ha dimostrato di ridurre l'infiammazione e la fibrosi nei modelli animali [16, 24-27]. Inoltre, gli studi di fase II hanno dimostrato riduzioni significative dell'albuminuria con enone più fine ed eventi avversi rispetto al placebo, nonché una minore iperkaliemia rispetto allo spironolattone [28]. Gli studi FIDELIO-DKD (FInerenone in reduction kiDnEy failure and disease progression in Diabetic Kidney Disease) e FIGARO-DKD (FInerenone in reducinG cardiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease) si basano sia sulla plausibilità biologica del beneficio cardiorenale che su dati promettenti della fase II prove [16]. Qui esploriamo il ruolo di questi studi nel fornire nuove opportunità di trattamento per migliorare gli esiti cardiorenali nei pazienti con CKD in T2D. Evidenziamo l'uso di enone più fine come nuovo approccio terapeutico alla malattia renale cronica nel T2D. Esploriamo la logica per avere un programma di sperimentazione clinica randomizzata con due studi indipendenti e alimentati individualmente che valutano gli effetti protettivi renali e CV di enone più fine rispetto al placebo in aggiunta alla terapia di base standard.

Estratto di Cistanche e polvere di Cistanche

Il meccanismo d'azione del Finerenone

Il MR appartiene alla superfamiglia dei recettori ormonali nucleari ed è prevalentemente espresso nel cuore, nei reni, nel sistema vascolare, nel cervello, nell'intestino e nelle cellule mieloidi [15]. È ben noto che l'espressione del gene MR controlla l'omeostasi fluida, elettrolitica ed emodinamica [16, 29]. Un fatto meno noto è che l'iperattivazione dell'MR, implicata in stati di malattie fisiopatologiche croniche come T2D e CKD, si traduce in alti livelli di infiammazione e fibrosi che portano a danni agli organi terminali nella malattia cardiorenale (Figura 1) [15, 16] .

Entrambi gli MRA steroidei, così come i nuovi MRA non steroidei, possono essere utilizzati per inibire l'iperattivazione dell'MR e ridurre i suoi effetti deleteri riducendo l'espressione genica proinfiammatoria e profibrotica [16, 29]. Lo spironolattone e l'eplerenone hanno entrambi dimostrato un'efficace riduzione della morbilità e della mortalità CV nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra [15]. Inoltre, è stato dimostrato che lo spironolattone migliora la disfunzione endoteliale e aumenta la biodisponibilità dell'ossido nitrico nei pazienti con insufficienza cardiaca, riducendo così la mortalità CV [30]. Tuttavia, questo beneficio non è stato osservato nei pazienti con diabete [31]. È importante sottolineare che gli MRA steroidei non sono indicati per il trattamento di pazienti con CKD e T2D; il loro uso è associato a iperkaliemia e, per lo spironolattone MRA non selettivo, effetti avversi antiandrogeni come la ginecomastia (come indicato nelle informazioni sulla prescrizione dello spironolattone USA e UK) [18, 21]. Inoltre, gli studi hanno dimostrato un aumento dei livelli di cortisolo e di emoglobina glicata (HbA1c) nei pazienti trattati con spironolattone [32, 33]. Al contrario, non sono stati osservati cambiamenti nell'HbA1c con enone più fine negli studi di Fase II [34]. Eplerenone è controindicato nei pazienti ipertesi con clearance della creatinina<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

Il finerenone provoca un blocco della MR che è almeno altrettanto potente dello spironolattone (Figura 1) e più selettivo dell'eplerenone [27]. A differenza dello spironolattone e dell'eplerenone, l'enone più fine ha una struttura non steroidea che gli consente di legarsi all'MR con un meccanismo unico per inibire il reclutamento di cofattori trascrizionali coinvolti nell'espressione di geni ipertrofici, proinfiammatori e profibrotici [36, 37]. Nei modelli animali preclinici, i benefici renali dell'enone più fine si manifestano come segue: ridotta espressione di marcatori proinfiammatori e profibrotici nel rene, protezione dal danno vascolare glomerulare, tubulare e renale e miglioramento della proteinuria [24-26]. Inoltre, se confrontato con una dose equinatriuretica dell'eplerenone MRA steroideo, l'enone più fine ha dimostrato una riduzione più efficace dell'ipertrofia cardiaca, della proteinuria, dell'infiammazione e della fibrosi nei reni nei modelli di roditori [24, 37, 38].

Una domanda importante che emerge è se i nuovi MRA possano proteggere il rene riducendo il rischio di iperkaliemia. Studi preclinici dimostrano che è possibile ottenere una protezione cardiorenale mediante il blocco della MR senza causare iperkaliemia. I dati di Huang et al. [29], utilizzando topi knockout MR di tipo cellulare, suggeriscono che la diminuzione della segnalazione MR mieloide può proteggere il rene senza influenzare i livelli di potassio urinario. Gli studi preclinici che utilizzano BR-4628, un precursore dell'enone più fine, hanno anche dimostrato un miglioramento della struttura e della funzione renale senza effetti sostanziali sul sodio e sul potassio urinari [39]. Infine, è stato dimostrato che l'enone più fine inibisce l'infiltrazione di macrofagi nel tessuto renale infiammato mediante il blocco dell'MR mieloide in un modello di CKD di roditori [26].

I dati emergenti dagli studi di fase II con enone più fine in pazienti con insufficienza cardiaca e pazienti con CKD e T2D dimostrano che né l'iperkaliemia né la riduzione della funzionalità renale erano fattori limitanti per il suo utilizzo [15]. Le ragioni esatte degli effetti minimi dell'enone più fine sui livelli sierici di potassio non sono chiare. Tuttavia, può essere correlato alla modalità distinta dell'antagonismo MR dell'enone più fine e al successivo reclutamento di cofattori trascrizionali, alla sua breve emivita plasmatica e alla mancanza di metaboliti attivi e alle caratteristiche di distribuzione tissutale dell'enone più fine, che ha una distribuzione uguale a il cuore e i reni, contrariamente allo spironolattone e all'eplerenone, che mostrano un maggiore accumulo di farmaco nel rene [24] (Figura 1).

Pillole di cistanche

Programma Finalone Fase II

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 pazienti ed è stato progettato per testare la sicurezza e l'efficacia di enone più fine in pazienti con T2D e CKD o con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta con T2D e/o CKD (dati supplementari, Tabella 1) [28, 40, 41]. Lo studio ARTS di fase IIa ha dimostrato che l'enone più fine era associato a un aumento significativamente minore del potassio sierico rispetto allo spironolattone, ma era almeno altrettanto efficace nel ridurre i biomarcatori cardiaci dello stress emodinamico [peptide natriuretico di tipo B e proormone natriuretico di tipo B N-terminale peptide (NT-proBNP)] e albuminuria in pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile [41]. Inoltre, l'incidenza di eventi avversi correlati al peggioramento della funzionalità renale era inferiore con enone più fine rispetto allo spironolattone [41].

Nello studio di fase IIb ARTS-HF (ARTS-Heart Failure) in pazienti trattati entro 7 giorni dal ricovero per insufficienza cardiaca in peggioramento, l'enone più fine ha ridotto i livelli di NT-proBNP in misura simile rispetto all'eplerenone [40]. Tuttavia, l'endpoint composito esplorativo di morte per qualsiasi causa, ospedalizzazione CV o presentazione di emergenza per peggioramento dell'insufficienza cardiaca si è verificato meno frequentemente con enone più fine rispetto a eplerenone, con aumenti medi minori del potassio sierico osservati (Dati supplementari, Tabella 1) [40] .

Lo studio di fase IIb ARTS-DN (ARTS-Diabetic Nephropathy) condotto su 823 pazienti con T2D e albuminuria [albumina urinaria: rapporto creatinina (UACR) 30 mg/g] in terapia stabile con un ACEi o ARB ha valutato la sicurezza e l'efficacia di diversi farmaci una volta -dosi giornaliere di enone più fine (fino a 20 mg) rispetto al placebo [28]. Tra questi pazienti affetti da T2D con CKD, l'enone più fine ha dimostrato una riduzione dose-dipendente dell'UACR (l'esito primario) del 25-38% rispetto al placebo nell'enone più fine 10-, 15- e {{14} }mg gruppi una volta al giorno per 90 giorni. Sono stati dimostrati effetti avversi minimi sul potassio e sulla funzione renale e un effetto limitato sulla riduzione della pressione arteriosa. Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra le riduzioni dose-dipendenti dell'UACR e le piccole riduzioni della pressione arteriosa o dell'eGFR riportate (che non erano dose-dipendenti). Ciò potrebbe suggerire che l'effetto dell'enone più fine sull'albuminuria fosse indipendente dagli effetti emodinamici misurati [28]. Inoltre, non sono stati osservati cambiamenti nei livelli di HbA1c con enone più fine [34]. I risultati di ARTS-DN hanno fornito il fondamento logico per l'avvio di un programma di fase III su larga scala con enone più fine per studiare gli esiti renali e cardiovascolari nei pazienti con T2D con tutte le fasi della malattia renale cronica.

Herba Cistanche

Iperkaliemia con MRA e iperkaliemia emergente dal trattamento nel programma Finerenone Fase II

Nel 2014, una revisione sistematica del database Cochrane ha riportato l'uso di MRA in aggiunta ad ACEi o ARB per 27 studi su 1549 pazienti [42]. In questi studi non sono stati osservati endpoint difficili come ESKD o effetti CV avversi maggiori. Gli MRA steroidei hanno raddoppiato il rischio di iperkaliemia rispetto al placebo (dati provenienti da 11 studi, 632 pazienti), con un rapporto di rischio (RR) di 2.00 [intervallo di confidenza al 95% (CI) 1,25-3,20] e il numero necessario trattare per un ulteriore esito dannoso di 7,2 (IC 95% 3,4-1).

La Figura 2 mostra la percentuale di pazienti con un effetto avverso di iperkaliemia emergente dal trattamento, definito come potassio sierico 5,6 mEq/L negli studi di Fase II con enone più fine. L'evento è stato segnalato come iperkaliemia, definita come potassio sierico 5,6 mEq/L in ciascuno dei tre studi randomizzati di Fase II: ARTS, ARTS-HF in pool con ARTS-HF Japan e ARTS-DN in pool con ARTS-DN Japan. In due degli studi è stato utilizzato un comparatore attivo: spironolattone nell'ARTS ed eplerenone nell'ARTS-HF [40, 41]. Nell'ARTS, rispetto allo spironolattone, l'incidenza di un evento avverso di iperkaliemia emergente dal trattamento con enone più fine era inferiore. Nello studio ARTSHF, l'incidenza di eventi avversi di iperkaliemia emergenti dal trattamento era paragonabile a quella dell'eplerenone. Sebbene l'incidenza di eventi avversi di iperkaliemia fosse bassa nell'ARTS-DN (incidenza aggregata con enone più fine 2,1% rispetto a 0% con placebo), vi è stata una variazione statisticamente significativa dal basale al giorno 90 nel potassio sierico per ciascuna delle dosi di enone più fine [28].

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Rajiv Agarwal 1 , Stefan D. Anker2 , George Bakris3 , Gerasimos Filippatos4 , Bertram Pitt5 , Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 e Amer Joseph14; per conto degli Investigatori FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center e Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Department of Cardiology (CVK) and Berlin Institute of Health Center for Regenerative Therapies, German Center for Cardiovascular Research Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Germany,

3 Dipartimento di Medicina, Università di Chicago Medicine, Chicago, IL, USA,

4 Università Nazionale e Kapodistriana di Atene, Facoltà di Medicina, Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Universitario Attikon, Atene, Grecia,

5 Dipartimento di Medicina, Scuola di Medicina dell'Università del Michigan, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Center Copenhagen, Gentofte, Danimarca,

7 Dipartimento di Medicina Clinica, Università di Copenaghen, Copenaghen, Danimarca,

8 Laboratorio di traslazione cardiorenale e unità di ipertensione, Istituto di ricerca imas12, Madrid, Spagna,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 ottobre, Madrid, Spagna,

10 Facoltà di Scienze Motorie, Università Europea di Madrid, Madrid, Spagna,

11 Ricerca e sviluppo, statistiche e approfondimenti sui dati, Bayer AG, Berlino, Germania,

12 Ricerca e sviluppo, ricerca preclinica cardiovascolare, Bayer AG, Wuppertal, Germania,

13 Ricerca e sviluppo, operazioni di sviluppo clinico, Bayer AG, Wuppertal, Germania

14 Sviluppo clinico di cardiologia e nefrologia, Bayer AG, Berlino, Germania