1. Zucchero o grasso? Metabolismo tubulare renale rivisto in salute e malattia

Astratto

Il rene è un organo altamente metabolicamente attivo che si basa su cellule epiteliali specializzate composte da tubuli renali per riassorbire la maggior parte dell'acqua filtrata e dei soluti. Gran parte di questo riassorbimento è mediato dal tubulo prossimale, che richiede una grande quantità di energia per facilitare il movimento dei soluti. Pertanto, il tubulo prossimale utilizza l'ossidazione degli acidi grassi come via metabolica preferita e l'ossidazione degli acidi grassi produce più adenosina trifosfato (ATP) rispetto al metabolismo del glucosio. A seguito di danno renale, i cambiamenti metabolici determinano una diminuzione dell'ossidazione degli acidi grassi e un aumento della produzione di lattato. Questa recensione discute le differenze metaboliche tra i segmenti tubulari prossimali e distali dell'unità renale sana. Inoltre, vengono discussi i cambiamenti metabolici nell'insufficienza renale acuta e nella malattia renale cronica, nonché il modo in cui questi cambiamenti metabolici influenzano la riparazione tubulare e la progressione della malattia renale cronica.

Parole chiave

tubulo prossimale; danno renale acuto; malattia renale cronica; ossidazione degli acidi grassi; danno renale; metabolismo renale;Benefici Cistanche.

introduzione

I reni ricevono il 25% della gittata cardiaca e filtrano circa 180 litri di acqua al giorno, ma espellono solo 1 - 2 litri. Inoltre, vengono filtrati più di 1,6 kg di sale, ma vengono espulsi solo 3 - 20 g. Oltre al glucosio e ad altri soluti filtrati, viene spesa molta energia per conservare una percentuale così elevata di acqua e sale. Il rene umano è un organo complesso con circa 1 milione di nefroni, ciascuno comprendente un glomerulo e successivamente un segmento tubolare. Il compartimento tubolare è costituito dai tubuli prossimali (segmento S1 più vicino al glomerulo, S2 e S3), dai collaterali di Henle, dai tubuli contorti distali e dai dotti collettori. I tubuli renali sono responsabili della conservazione del 99% dell'acqua e dei soluti nel filtrato glomerulare e del mantenimento dell'equilibrio acido-base. Il fabbisogno metabolico e le preferenze del substrato (p. es., glucosio e acidi grassi) dipendono da specifici segmenti tubulari.

Il rene può essere danneggiato in modo acuto da ischemia, tossine, farmaci e infezioni o in modo cronico da diabete, ipertensione, glomerulonefrite o danno renale acuto grave. I tubuli renali, in particolare i tubuli prossimali, sono siti suscettibili di rene acuto (AKI) e malattia renale cronica (CKD). Vi è una forte evidenza che il metabolismo tubulare renale sia alterato sia nell'AKI che nella CKD. Prove emergenti suggeriscono che la correzione di alcuni di questi cambiamenti metabolici può ridurre le lesioni o favorire il recupero, ma rimangono dubbi su quali disturbi metabolici siano adattivi e disadattivi. Questa recensione discuterà ciò che è noto sul metabolismo dei tubuli renali sani, come il metabolismo tubulare è alterato nella lesione renale e come le alterazioni metaboliche influenzano le domande senza risposta della riparazione tubulare e la progressione della fibrosi interstiziale tubulare (un segno distintivo della malattia renale cronica).

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Metabolismo nel rene sano

1. Ossidazione degli acidi grassi

Le principali cellule responsabili della grande capacità di riassorbimento del rene sono i tubuli prossimali, che riciclano circa il 70% dei soluti filtrati e dell'acqua. Per facilitare il trasporto di grandi quantità di acqua e soluti, sono necessari trasportatori che consumano grandi quantità di ATP. I mitocondri sono abbondanti nei tubuli prossimali per produrre l'ATP necessario. simili ai cardiomiociti metabolicamente attivi, i tubuli prossimali dipendono dall'ossidazione degli acidi grassi (FAO) poiché questa fonte di carburante fornisce 106 unità ATP, mentre il metabolismo del glucosio fornisce 36 unità ATP (Figura 1A). La maggior parte del rene esterno, o corteccia, è composta da tubuli prossimali. Coerentemente con un gran numero di tubuli prossimali, i primi studi hanno dimostrato che due terzi del consumo di ossigeno nel rene umano deriva dall'ossidazione degli acidi grassi.

Figura 1. Metabolismo nel nefrone illeso e nel tubulo prossimale. (A) Il segmento del tubulo prossimale ha la capacità gluconeogenica e utilizza preferenzialmente l'ossidazione degli acidi grassi per generare ATP Al contrario, i tubuli distali non hanno un potenziale gluconeogenico ma sono meglio attrezzati per generare ATP attraverso la glicolisi. (B) Schema del metabolismo all'interno del tubulo prossimale che mostra che il glucosio viene assorbito sul lato apicale dai trasportatori SGLT1/2 e rilasciato sul lato basale attraverso CLUT1/2. Gli acidi grassi (FA) attraversano la membrana plasmatica attraverso CD36, proteine ​​leganti gli acidi grassi (FABP e proteine ​​di trasporto degli acidi grassi (FATP), si convertono in acetil-CoA e vengono trasportati nei mitocondri attraverso lo shuttle della carnitina che coinvolge le carnitina palmitoil-transferasi CPTla e CPT2.La beta ossidazione dell'acil-CoA grasso produce acetil-CoA che entra nel ciclo del TCA (acido tricarbossilico).L'ossidazione dell'acetil-CoA da parte del TCA produce NADH che entra nella catena di trasporto degli elettroni (EIC) per generare ATP.Creato con BioRen-com .

Gli acidi grassi possono essere assorbiti dai tubuli renali principalmente attraverso i recettori CD36 espressi sulla membrana plasmatica, ma anche attraverso le proteine ​​leganti gli acidi grassi (FABP) e le proteine ​​di trasporto degli acidi grassi (FATP) (Figura 1B). Inoltre, possono essere prodotti dall'acido grasso sintasi nel citoplasma e anche dal metabolismo dei fosfolipidi da parte della fosfolipasi A2. Gli acidi grassi a catena lunga (LCFA) come l'acido palmitico richiedono il trasporto navetta della carnitina ai mitocondri, dove si verificano l'ossidazione e la produzione di ATP. Lo shuttle della carnitina è costituito dalla carnitina palmitoiltransferasi 1 (CPT1) situata sulla membrana mitocondriale esterna, che converte l'acil CoA lipidico in acilcarnitina a catena lunga, consentendo il movimento verso la matrice mitocondriale. L'enzima carnitina palmitoiltransferasi 2 (CPT2) ricostituisce quindi l'acil CoA, che subisce l'ossidazione nei mitocondri. L'acetil coenzima a sintetizzato entra nel ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) e viene ossidato, portando alla riduzione di NAD (nicotinammide adenina dinucleotide) e FAD (flavina adenina dinucleotide) a NADH e FADH, rispettivamente. NADH e FADH entrano quindi nel trasporto di elettroni catena (ETC) e forniscono elettroni per generare il gradiente elettrochimico che porta alla produzione di ATP.

Si pensa che CPT1 sia l'enzima limitante la velocità nell'ossidazione degli acidi grassi. ci sono tre isoforme di CPT1 (a, b e c), CPT1a è altamente espresso nel rene, nel fegato e in altri organi, mentre CPT1b è prevalentemente espresso nel muscolo scheletrico, nel cuore e nel tessuto adiposo e CPT1c è localizzato nel cervello e testicolo. Recenti studi sul trascrittoma a cellula singola in topi adulti e reni umani hanno confermato la predominanza dell'isoforma CPT1a e la sua espressione generale nel rene. CPT1 è richiesto per l'importazione mitocondriale di LCFA ma non per gli acidi grassi a catena media (MCFA). Sulla base di studi di etichettatura isotopica, i reni di ratto perfusi sono stati in grado di assorbire LCFA (palmitato) e MCFA (ottanoato). Gli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) possono essere ossidati dai perossisomi, ma questi organelli mancano di enzimi della catena respiratoria e quindi non possono generare ATP. Al contrario, i prodotti dell'ossidazione perossisomiale possono essere trasportati ai mitocondri per un'ulteriore ossidazione all'acetil coenzima a e alla produzione di ATP tramite ETC. La più alta densità di perossisomi nel rene si trova nel tubulo prossimale, suggerendo che l'ossidazione degli acidi grassi tubolari prossimali (FAO) può essere mediata sia dai mitocondri che dai perossisomi. L'ossidazione perossisomiale degli acidi grassi a catena lunga come l'acido palmitico può compensare l'alterata ossidazione mitocondriale, che ha importanti implicazioni per il danno renale. Sebbene tutti i segmenti tubulari renali siano in grado di ossidare gli acidi grassi, la velocità di ossidazione sembra essere direttamente correlata al contenuto mitocondriale, che è maggiore nei segmenti tubulari prossimali e distali. Data la limitata capacità dei tubuli prossimali sani di metabolizzare il glucosio, la FAO è il substrato energetico preferito per questo segmento tubulare.

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2. Metabolismo del glucosio

La FAO può essere il substrato energetico preferito per il tubulo prossimale, ma il rene è un organo importante per il riassorbimento, la produzione e l'utilizzo del glucosio. La maggior parte del glucosio filtrato, per un totale di 180 g al giorno, viene recuperata da uno dei due cotrasportatori di glucosio sodio-dipendente (SGLT) situati sulla superficie apicale del tubulo prossimale. SGLT2 è una proteina trasportatrice ad alto volume e bassa affinità situata principalmente nei segmenti S1 e S2 del tubulo prossimale. SGLT2 accoppia il trasporto di sodio e glucosio in un rapporto 1:1 e riassorbe fino al 90% del glucosio filtrato. Al contrario, SGLT1 è una proteina trasportatrice ad alta affinità e basso volume situata nel segmento S3 del tubulo prossimale che trasporta sodio e glucosio in un rapporto 2:1. Negli ultimi anni, SGLT2 ha attirato l'attenzione come target per molti farmaci (p. es., empagliflozin e dapagliflozin) che sono nefroprotettivi e cardioprotettivi anche in pazienti senza diabete. I meccanismi di protezione mediati da SGLT2-contro CKD e insufficienza cardiaca esulano dallo scopo di questa revisione, ma sottolineano l'importanza della gestione del glucosio renale.

Grandi quantità di glucosio entrano nel tubulo prossimale, ma come descritto in precedenza, poco glucosio viene metabolizzato nel tubulo prossimale non danneggiato. Al contrario, la famiglia GLUT di proteine ​​trasportatrici facilitate si trova sulla membrana basolaterale e consente al glucosio di tornare in circolazione lungo il gradiente di concentrazione. GLUT2 è un trasportatore che si trova nei segmenti tubolari prossimali S1 e S2 che corrispondono al flusso di glucosio per affinità avviato da SGLT2 sulla superficie apicale. Allo stesso modo, GLUT1 fornisce un percorso di uscita per il glucosio attraverso SGLT1 nel segmento S3. Pertanto, il tubulo prossimale si basa principalmente sulla FAO per l'energia, ma in queste cellule si verifica un notevole flusso di glucosio e l'interruzione di questo movimento del glucosio è stata utilizzata per trattare la malattia renale cronica e l'insufficienza cardiaca.

Il rene e il fegato sono gli unici due organi in grado di rilasciare glucosio in circolo, poiché altri tessuti sono privi di glucosio 6-fosfatasi, necessaria per la formazione di glucosio-6-fosfato. Il glucosio può essere prodotto dalla glicogenolisi o dalla gluconeogenesi. Il glicogeno viene scomposto in glucosio-6-fosfato nella glicogenolisi, ma il rene non ha riserve significative di glicogeno. Nella gluconeogenesi, substrati come lattato, glicerolo, alanina e glutammina possono portare alla produzione di glucosio-6-fosfato. Nel rene, gli studi hanno dimostrato che il lattato è il principale precursore della gluconeogenesi. Gli studi iniziali che misuravano le concentrazioni di glucosio arterioso e venoso renale non hanno trovato molta variazione netta del glucosio nel rene. Tuttavia, studi che utilizzano glucosio marcato isotopicamente hanno dimostrato che i reni producono e metabolizzano quantità considerevoli di glucosio. Metodi simili negli esseri umani suggeriscono che i reni rappresentano circa il 25% di tutto il glucosio immesso in circolo. Nei pazienti diabetici, ci sono prove che la gluconeogenesi è ulteriormente sovraregolata attraverso i reni e il fegato. Questi risultati suggeriscono che la gluconeogenesi renale può essere associata all'iperglicemia nei pazienti diabetici. Nei pazienti diabetici con malattia renale cronica, la perdita dell'attività gluconeogenica renale può portare a episodi di ipoglicemia e riduzione della clearance dell'insulina a causa della compromissione della funzionalità renale.

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Il rene produce e consuma glucosio, ma queste attività sono strettamente suddivise in specifici tipi di cellule tubolari. La gluconeogenesi è limitata ai tubuli prossimali che esprimono gli enzimi chiave necessari per questo processo: glucosio-6-fosfatasi, fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK) e fruttosio-1,6 -difosfatasi (Figura 2). Al contrario, nel rene sano, l'utilizzo del glucosio come combustibile metabolico è limitato ai tubuli distali. La glicolisi è la conversione metabolica del glucosio in piruvato, che può essere ulteriormente ossidato o metabolizzato in lattato attraverso il ciclo TCA. Gli enzimi glicolitici come l'esochinasi, la fosfofruttochinasi e la piruvato chinasi sono maggiormente espressi nell'arto ascendente grezzo, distale e nei tubuli collettori. Coerentemente con i livelli di espressione enzimatica, l'ossidazione del glucosio e la gluconeogenesi dell'ATP erano significativamente inferiori nei tubuli prossimali dei ratti microdissezionati rispetto ai segmenti tubolari distali. Gli studi hanno dimostrato che i tubuli distali possono metabolizzare il glucosio in lattato anche in condizioni aerobiche e questa capacità è notevolmente potenziata dall'azione dell'antimicina A, che impedisce la respirazione ossidativa. Al contrario, nei tubuli prossimali di ratto microdissezionati, il glucosio ha prodotto poco lattato e l'antimicina A non è riuscita a indurre un aumento del lattato, suggerendo che i tubuli prossimali sani hanno una capacità limitata di metabolizzare il glucosio in lattato. Pertanto, il glucosio viene prodotto dal tubulo prossimale tramite la gluconeogenesi, mentre il segmento dell'unità renale distale viene metabolizzato tramite la glicolisi.

Figura 2. Metabolismo e produzione del glucosio nei tubuli renali. Il glucosio viene metabolizzato in glucosio-6-fosfato che può entrare nella via del pentoso fosfato o essere metabolizzato in piruvato (glicolisi). Gli enzimi chiave necessari per la glicolisi sono elencati in rosso e questi enzimi sono prevalentemente espressi nei tubuli distali del rene. Il piruvato può essere convertito in lattato (glicolisi anaerobica) o entrare nei mitocondri dove viene convertito in acetil-CoA dalla piruvato deidrogenasi (PDH) e ossidato dal ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA). Gli enzimi associati alla gluconeogenesi sono mostrati in blu e la loro espressione nel rene è ristretta ai tubuli prossimali. Fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK), piruvato deidrogenasi chinasi (PDK). Creato con BioRender.com.

3. Metabolismo degli amminoacidi

Quasi 70 g al giorno di aminoacidi liberi vengono filtrati dal glomerulo e il loro riassorbimento dal lume è principalmente mediato dal tubulo prossimale. Gli amminoacidi vengono assorbiti nei tubuli renali per diffusione, diffusione facilitata e trasporto attivo sodio-dipendente. Le proteine ​​del trasportatore di amminoacidi sono altamente espresse sul bordo a spazzola del lume del tubulo prossimale, ma anche le proteine ​​del trasportatore di amminoacidi basolaterali riassorbono gli amminoacidi per funzioni specifiche. Come accennato in precedenza, alcuni di questi amminoacidi riassorbiti possono fungere da substrati per la cicloisomerizzazione. Inoltre, gli aminoacidi possono entrare nel ciclo TCA ed essere ossidati in punti diversi. Anche gli amminoacidi a catena ramificata (BCAA), costituiti da leucina, valina e isoleucina, sono importanti fonti di energia. I BCAA subiscono il metabolismo iniziale delle transaminasi da parte dell'aminotransferasi a catena ramificata (BCAT) per formare acidi a catena ramificata -cheto, che vengono poi decarbossilati ossidativamente dal complesso a catena ramificata -chetoacido deidrogenasi (BCKDH). I metaboliti BCAA entrano nel ciclo TCA come acetil coenzima a o succinil I metaboliti BCAA entrano nel ciclo TCA sotto forma di acetil coenzima a o succinil coenzima a, dove subiscono l'ossidazione. bCAT e BCKDH sono espressi e attivi nel rene, dove il flusso ossidativo di BCAA è più alto che in qualsiasi altro tessuto ad eccezione del cuore e del grasso bruno. Si stima che circa il 8-13 percento del metabolismo umano dei BCAA avvenga nel rene.

Il metabolismo di alcuni amminoacidi facilita altre funzioni biologiche indipendenti dalla produzione di energia, come il ruolo del metabolismo della glutammina nell'omeostasi acido/base. La glutammina può essere metabolizzata dal tubulo prossimale in glutammato, che a sua volta viene convertito nell'intermedio del ciclo TCA -chetoglutarato. Queste reazioni producono anche ammoniaca, parte della quale entra nelle urine attraverso lo scambiatore sodio-idrogeno-3 (NHE3), e bicarbonato, che viene riassorbito nella circolazione attraverso il cotrasportatore basolaterale di bicarbonato accoppiato al sodio, isomero 1A (NBCe{{ 6}}A). Durante l'acidosi, il metabolismo del tubulo renale prossimale della glutammina per produrre ammoniaca e il riciclo del bicarbonato è sovraregolato per aiutare a mantenere l'omeostasi acido/base. Ciò si ottiene sovraregolando la glutaminasi (l'enzima che catalizza il metabolismo della glutammina) e aumentando l'espressione delle proteine ​​del trasportatore basolaterale della glutammina per aumentare l'assorbimento nel tubulo prossimale. Anche il metabolismo di altri aminoacidi contribuisce all'azione dell'ammoniaca e al riassorbimento del bicarbonato, ma la glutammina ne è la fonte principale.

Cistanche standardizzate

Il rene è un sito importante per il metabolismo di altri aminoacidi e svolge un importante ruolo biologico. La citrullina è prodotta dagli enterociti dell'intestino tenue, assorbita principalmente dai reni e metabolizzata in arginina. L'arginina è un precursore dell'ossido nitrico (NO), che è importante per la funzione endoteliale e la regolazione del flusso sanguigno, nonché per altri effetti (risposta immunitaria, sintesi proteica). Il rene converte anche la fenilalanina in tirosina tramite la fenilalanina idrossilasi, che è espressa sia nel rene che nel fegato. La tirosina svolge un ruolo importante nella produzione di neurotrasmettitori e ormoni tiroidei e la conversione della fenilalanina in tirosina è ridotta del 50% nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale rispetto alla normale funzione renale. Questi non sono gli unici esempi dell'importanza del metabolismo degli aminoacidi renali, che è stato esaminato più ampiamente da altri. Sebbene il glucosio e gli acidi grassi possano essere fonti di energia più importanti per reni sani, il metabolismo degli aminoacidi renali gioca un ruolo fondamentale nell'omeostasi intra-organismale.

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