Mirare ai percorsi energetici nella malattia renale: i ruoli di sirtuine, AMPK e PGC1 parte 2
Apr 18, 2023
PGC1 e fibrosi renale
Secondo studi pertinenti,cistancheè un'erba tradizionale cinese che è stata usata per secoli per curare varie malattie. È stato scientificamente dimostrato di possedereantinfiammatorio, anti età, Eantiossidanteproprietà. Gli studi hanno dimostrato che la cistanche è benefica per i pazienti che ne soffrononefropatia. I principi attivi della cistanche sono noti aridurre l'infiammazione,migliorare la funzionalità renalee ripristinarecellule renali compromesse. Pertanto, l'integrazione della cistanche all'interno di un piano di trattamento della malattia renale può offrire grandi vantaggi ai pazienti nella gestione della loro condizione. Cistanche aiuta a ridurre la proteinuria, abbassa i livelli di BUN e di creatinina e diminuisce il rischio di ulterioredanno ai reni. Inoltre, la cistanche aiuta anche a ridurre i livelli di colesterolo e trigliceridi che possono essere pericolosi per i pazienti affetti da malattie renali.
Le proprietà antiossidanti e antietà di Cistanche aiutano aproteggere i renidall'ossidazione e dai danni causati dai radicali liberi. Questomigliora la salute dei renie riduce i rischi di sviluppare complicanze. Cistanche aiuta anche arafforzare il sistema immunitario,che è essenziale per combattere le infezioni renali e promuovere la salute dei reni. Combinando la tradizionale medicina erboristica cinese e la moderna medicina occidentale, coloro che soffrono di malattie renali possono avere un approccio più completo al trattamento della condizione e al miglioramento della qualità della vita. Cistanche deve essere utilizzato come parte di un piano di trattamento, ma non come alternativa ai trattamenti medici convenzionali.
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PGC1 e i suoi attivatori sono stati anche implicati nella progressione della malattia renale fibrotica. L'analisi trascrittomica del tessuto renale umano e di topo con e senza fibrosi ha rivelato che il tessuto fibrotico aveva un'espressione inferiore di PGC1 e degli enzimi -ossidativi e un contenuto lipidico più elevato rispetto ai controlli.15 Ulteriori indagini hanno mostrato che la citochina profibrotica, TGF1, sopprimeva PGC1.15 Un altro studio l'esame di campioni di biopsia renale da pazienti diabetici con e senza DKD ha mostrato che TLR4 e NFκ erano entrambi altamente espressi nei reni malati ed erano associati alla soppressione di PGC1. L'inibizione di TLR4 o NFκ ha ripristinato PGC1 e migliorato il fenotipo fibrotico nei topi diabetici db/db.121 Ancora un altro studio ha identificato un aumento dell'espressione della fosfodiesterasi 4 (PDE4) nel tessuto renale fibrotico da un modello di ostruzione ureterale di topo come driver della soppressione di PGC1 tramite la segnalazione di cAMP e ha dimostrato che l'inibizione della PDE4 con siRNA o inibitore selettivo della PDE4, rolipram, attenua la fibrosi. La sovraespressione della segnalazione di Notch ha portato a una grave fibrosi nei modelli murini, mentre la sovraespressione di PGC1 ha mitigato la fibrosi indotta da Notch.123
Indipendentemente dalla soppressione esterna, la carenza di PGC1 nei topi knockout ha portato a un'infiammazione tubulointerstiziale spontanea con una maggiore espressione di citochine e recettori infiammatori come IL-6 e TNF , che sono collegati in modo indipendente allo sviluppo della fibrosi.99 Allo stesso modo, la sovraespressione genetica di PGC1 , l'attivazione farmacologica di AMPK e l'agonismo farmacologico dei bersagli PGC1, PPAR o PPAR, protetti contro la progressione della fibrosi.15, 91, 124, 125 Si sa poco sui meccanismi utilizzati da PGC1 per attenuare la progressione della fibrosi. Nelle cellule in coltura, la sovraespressione di PGC1 ha represso la segnalazione di TGF 1/Smad, un importante percorso associato alla progressione della fibrosi.126 In particolare, è stato riportato che il TGF 1 stesso sopprime PGC1, probabilmente creando un ciclo di feedback di rinforzo per la salute normale che cambia in risposta a stimoli profibrotici .127 Anche se dibattuto, la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) può svolgere un ruolo nella patogenesi della fibrosi renale. L'EMT è stata associata a disfunzioni mitocondriali ad ampio raggio tra cui aumento dello stress ossidativo cellulare, perdita del potenziale della membrana mitocondriale, diminuzione del DNA mitocondriale e diminuzione dell'espressione dei complessi ETC, tutte funzioni regolate da PGC1 .128 L'inibizione della replicazione mitocondriale ha indotto EMT mentre la sovraespressione di PGC1 prevenuto EMT in cellule trattate con aldosterone.128
C'è ottimismo sul fatto che i percorsi correlati a PGC1 possano essere bersagli clinicamente utili per prevenire la fibrosi renale. Tuttavia, è meno probabile che le malattie fibrotiche vengano risolte con terapie acute e attualmente vi è una grave scarsità di dati che studiano le sequele a lungo termine delle alterazioni associate a PGC1 -nel metabolismo mitocondriale. Ciò dovrà essere affrontato prima che le terapie croniche mirate alla fibrosi vengano sviluppate per uso clinico.
PGC1 e NAD più Metabolismo
PGC1 regola il NAD più la biosintesi. Come cofattore redox, NAD plus è coinvolto nella maggior parte delle principali vie del metabolismo energetico tra cui la glicolisi, il ciclo dell'acido citrico, l'ossidazione degli acidi grassi e l'ETC. NAD plus svolge anche un ruolo fondamentale come substrato per gli enzimi che eseguono modifiche post-traduzionali alle proteine. NAD plus può essere biosintetizzato attraverso tre percorsi. La maggior parte del NAD plus viene creato attraverso il percorso di salvataggio, che ricicla il NAD plus tramite la niacinamide (NAM), ma il NAD plus viene anche sintetizzato dalla niacina attraverso il percorso Preiss-Handler o dal triptofano attraverso il percorso della biosintesi de novo. L'analisi metabolomica ha esaminato quali metaboliti erano differenzialmente abbondanti nei reni ischemici e nei reni knockout PGC1. Sia i reni ischemici che i reni knockout PGC1 erano carenti di NAM e NAD plus . Al contrario, i topi con sovraespressione di PGC1 tubolare specifica avevano un aumento della NAM. Inoltre, l'integrazione di NAM nei topi knockout per PGC1 era sufficiente per ripristinare i normali livelli di NAD plus, prevenire l'AKI ischemico e normalizzare l'accumulo di grasso renale associato all'AKI. l'espressione era associata ad un aumento dei livelli di trascrizione di quasi tutti gli enzimi nel NAD de novo più la via biosintetica, mentre quegli enzimi erano soppressi nei reni danneggiati e nei reni knockout PGC1. con soppressione specifica della chinolinato fosforibosiltransferasi (QPRT), un enzima collo di bottiglia del percorso.82 I knockout QPRT del topo erano carenti di NAD plus e hanno subito un danno renale peggiore dopo l'IRI. L'integrazione dei livelli di NAD plus con NAM attraverso il percorso di salvataggio, e quindi bypassando il percorso soppresso, ha mitigato l'AKI sia nei topi con deficit di QPRT che in un piccolo studio pilota randomizzato controllato con placebo su esseri umani sottoposti a cardiochirurgia.82
Oltre alla compromissione biosintetica, è probabile che il NAD plus venga consumato a tassi più elevati durante l'AKI, contribuendo all'esaurimento del NAD plus. Le poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) rispondono allo stress come meccanismo di riparazione del DNA e scindono NAD plus . I PARP erano sovraregolati in un modello AKI settico di coniglio ed erano associati a diminuzione di ATP e NAD plus . L'inibizione dei PARP ha migliorato i livelli di NAD plus e ATP e ha mitigato l'AKI.129 Allo stesso modo, le sirtuine consumano NAD plus, una relazione che può spiegare molti dei risultati simili tra l'aumento di NAD plus e l'attivazione delle sirtuine che promuovono la longevità nei sistemi sperimentali. Le sirtuine attivano PGC1, che a sua volta stimola la biosintesi di NAD plus, creando così un delicato equilibrio tra consumo e produzione che regola strettamente i livelli di NAD plus (Figura 5).
Sebbene sia chiaro che i livelli di NAD plus sono importanti per la salute cellulare e la resilienza contro il danno renale e che PGC1 svolge un ruolo fondamentale in tale regolazione, c'è ancora molto da imparare sul metabolismo e sulla regolazione del NAD plus. La ridondanza evolutiva nei percorsi biosintetici NAD plus suggerisce una necessità critica per questo cofattore da produrre in modo robusto, ma anche per mostrare una produzione sintonizzabile con precisione. È interessante notare che il percorso de novo NAD più biosintetico rappresenta solo circa il 10 percento della produzione totale di NAD più,130 tuttavia nell'AKI, quel percorso è specificamente sottoregolato a un livello che diventa clinicamente rilevante. Allo stesso modo, le mutazioni in questa via altrimenti minore sono state collegate ad anomalie dello sviluppo renale,131-133 mentre le mutazioni nella nicotinamide mononucleotide adenililtransferasi 1 (NMNAT1) della via di salvataggio non sono associate ad anomalie renali nonostante il contributo più significativo di quella via ai depositi di NAD plus e altri risultati clinici in quei pazienti coerenti con il deficit di NAD plus.134 Districare gli impatti individuali delle diverse vie di sintesi di NAD plus, nonostante la loro ridondanza, e chiarire l'eziologia dell'influenza critica della via de novo sul rene, sarà essenziale per comprendere il piena portata di PGC1 .
Targeting farmacologico della via AMPK/Sirtuin/PGC1
Come discusso sopra, molti agenti farmacologici influiscono sugli effettori a monte oa valle di PGC1. AICAR e resveratrolo sono due degli agenti più ampiamente studiati che stimolano gli attivatori di PGC1. AICAR, un agonista dell'AMPK, aumenta l'espressione di PGC1 e ha dimostrato di ridurre la gravità dell'AKI mediato da cisplatino,44 IRI,103 l'attivazione fibrotica dei miofibroblasti,124 e la disfunzione dell'autofagia associata all'iperglicemia.92 Il resveratrolo è un notevole prodotto naturale che attiva le sirtuine. Nei modelli di malattia renale, il resveratrolo ha aumentato l'espressione di AMPK e PGC1 e ha mitigato la nefropatia diabetica. 107, 111, 112 Allo stesso modo, il resveratrolo ha ridotto la segnalazione profibrotica47 e la cicatrizzazione renale in un modello murino di acido folico.64 In un modello di AKI, il resveratrolo ha ridotto la gravità della lesione tossica o IRI101, 102, 135 e ha ripristinato la capacità respiratoria mitocondriale dopo lo shock emorragico. 136
L'integrazione di NAD plus è stata anche dimostrata come un metodo per ottenere una protezione renale simile a PGC1 - aumentando gli effetti a valle. I livelli di NAD plus diminuiscono nel danno renale a causa della compromissione della biosintesi e dell'aumento del consumo di NAD plus. Il trattamento con NAM non solo ha ripristinato i livelli di NAD plus nei topi dopo danno ischemico, ma ha anche alleviato l'accumulo di grasso renale e l'insufficienza renale associati a danno ischemico e cisplatino.10 In un piccolo studio clinico randomizzato controllato con placebo, NAM orale ha migliorato la biosintesi di NAD plus e ridotto AKI dopo cardiochirurgia.82 Un altro precursore NAD più, il nicotinamide mononucleotide (NMN), proteggeva i reni di topo dalla suscettibilità AKI associata all'età ripristinando l'attività SIRT1,60 mentre NAM proteggeva i topi dalla fibrosi correlata all'ostruzione ureterale e riduceva l'espressione di proteine fibrotiche in Cellule stimolate dal TGF.137
È stato dimostrato che molti altri agenti influenzano l'attività di PGC1 attraverso meccanismi meno chiari. Il salidroside, il componente attivo della pianta Rhodiola rosea, e l'acido glicirrizico, dalla radice di liquirizia, hanno entrambi portato ad un aumento di SIRT1 e PGC1 e hanno protetto i topi dalla nefropatia diabetica.138,139 Un altro studio ha mostrato che la melatonina potrebbe anche stimolare l'attività di AMPK e l'espressione di topi da danno renale diabetico.140 È stato dimostrato che gli agonisti del recettore della serotonina 5HT1F aumentano le proteine mitocondriali, aumentano il PGC1 e accelerano il recupero renale dopo IRI.141 Anche gli estratti di tè verde aumentano il PGC1 e proteggono i topi dal danno renale indotto dalla ciclosporina.142
Tuttavia, nonostante le molte opzioni disponibili e promettenti per modulare questi percorsi energetici per proteggere dalle malattie renali acute e croniche, nessun trattamento è avanzato nella pratica clinica. Molti degli approcci di cui sopra mancano della specificità necessaria per modulare PGC1 . Inoltre, sono disponibili solo dati limitati sugli effetti a lungo termine dell'attivazione di PGC1. Il rene offre un ottimo esempio di questa sfida. Le cellule tubulari renali rispondono bene alla sovraespressione di PGC1 con una protezione acuta dalle lesioni, mentre i podociti all'interno dello stesso organo subiscono un'iperproliferazione dannosa in risposta alla sovraespressione di PGC1. Tuttavia, quegli stessi podociti che non rispondono bene alla sovraespressione di PGC1 sembrano rispondere bene agli attivatori PCG1 a monte o all'agonismo di PPAR . Le sfide con il targeting PGC1 nel rene si estendono anche a considerazioni di altri organi. Ad esempio, la sovraespressione cardiaca di PGC1 riduce il rimodellamento patologico dei cuori che invecchiano in alcuni studi,143 mentre porta a cardiomiopatia dilatativa144 e riduce la tolleranza all'ischemia cardiaca145 in altri. Gli effetti cardiaci a lungo termine di un attivatore PGC1 somministrato per via sistemica mirato alla malattia renale possono quindi ostacolare lo sviluppo clinico. Questi esempi sottolineano l'importanza di continuare a identificare i meccanismi alla base dell'asse AMPK-Sirtuin-PGC1.
Conclusioni
Attraverso numerosi studi, è stato stabilito un chiaro legame tra la salute mitocondriale e la resilienza renale contro l'AKI, la malattia glomerulare e la fibrosi. Regolatori chiave della salute del pool mitocondriale, vale a dire AMPK, sirtuine e PGC1, stanno emergendo come promettenti bersagli terapeutici. L'ostacolo che ora deve essere superato è tradurre queste intuizioni in modo sicuro dalla panchina al capezzale. Per fare ciò, l'intricata rete che collega tutti questi regolatori deve continuare a essere srotolata. Forse piuttosto che mirare a regolatori principali come AMPK e PGC1, terapie più sicure potrebbero emergere da una maggiore comprensione degli effettori a valle. C'è anche una grande necessità di comprendere i ruoli specifici degli organi e delle cellule di questi effettori poiché i singoli tessuti rispondono in modo diverso alle terapie basate sul metabolismo in base ai loro requisiti innati per la produzione di carburante ed energia. Nel complesso, l'obiettivo di prescrivere la riabilitazione metabolica come una forma di terapia renale che ruota attorno a PGC1 e ai suoi regolatori è molto promettente.
Vie energetiche e farmaci renali emergenti: inibitori SGLT2 e stabilizzatori HIF
Sebbene non siano ancora definitivamente collegate all'asse AMPK-Sirtuin-PGC1, è probabile che due classi di farmaci emergenti abbiano un impatto positivo sul metabolismo renale. Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) sono ora ampiamente utilizzati per trattare il diabete di tipo 2 inibendo il riassorbimento renale del glucosio. È stato dimostrato che gli inibitori SGLT2 riducono l'AKI, la progressione verso l'insufficienza renale terminale e la morte.146 Oltre a un migliore controllo glicemico, la protezione renale può essere garantita da alterazioni metaboliche nelle cellule tubulari renali. Uno studio recente ha dimostrato che il diabete ha portato all'iperattivazione del complesso mTOR 1, che ha causato il passaggio della produzione di ATP dalla lipolisi alla chetosi nei tubuli prossimali. Gli inibitori SGLT2 hanno aumentato i livelli di corpi chetonici, che hanno migliorato la riduzione associata al diabete dell'ATP renale e della nefropatia nei topi.147 Un altro studio ha utilizzato la spettrometria di massa per immagini per dimostrare che i metaboliti del ciclo di Krebs si accumulavano in modo anomalo nella corteccia renale dei topi diabetici, riflettendo un maggiore utilizzo di questo percorso metabolizzare il glucosio in eccesso. L'inibizione di SGLT2 ha riconvertito il profilo del metabolita in rapporti wild-type in cui la maggior parte dei metaboliti proveniva dalla glicolisi.148 Infine, i dati delle cellule del tubulo renale hanno mostrato che sia il riassorbimento dell'insulina che quello del glucosio hanno soppresso la gluconeogenesi riducendo la PGC1 mediata da SIRT1- l'attivazione e l'inibizione di SGLT2 hanno abrogato questo effetto.149
Meno ampiamente utilizzati attualmente ma emergenti come una potente classe di farmaci per il trattamento dell'anemia correlata alla malattia renale cronica, gli inibitori della prolil idrossilasi del fattore ipossia-inducibile (HIF), chiamati stabilizzatori HIF, esercitano anche effetti metabolici nel rene. Nella coltura cellulare del tubulo renale e nei reni di ratti trattati con streptozotocina, gli stabilizzatori HIF hanno ridotto il flusso del ciclo di Krebs e aumentato la glicolisi basale.150 Funzionalmente, è stato dimostrato che gli stabilizzatori HIF riducono l'albuminuria nei modelli di roditori diabetici e riducono l'accumulo di prodotti di perossidazione lipidica.150 , 151
Mirare ai percorsi energetici delle cellule del tubulo renale può rivelarsi utile per il trattamento di una serie di malattie renali. Studi futuri per inibitori SGLT2 e stabilizzatori HIF potrebbero identificare nuove connessioni all'asse AMPK-SIRT-PGC. Indipendentemente da ciò, l'emergere di queste due classi di farmaci suggerisce la promessa di applicare le intuizioni del metabolismo energetico alla farmacologia renale.
Sostegno finanziario:
AJC è supportato dalla concessione NIH K12-HD000850. Il laboratorio di SMP è sostenuto da sovvenzioni del National Institutes of Health: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; e R01-HL125275
Per maggiori informazioni: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501