Parte Ⅰ Benefici terapeutici anabolici e anticatabolici dei medicinali naturali cinesi per il trattamento dell'osteoporosi
Mar 04, 2022
Per maggiori informazioni:ali.ma@wecistanche.com
Jianbo He1, Xiaojuan Li, Ziyi Wang2, Samuel Bennett, Kai Chen, Zhifeng Xiao, Jiheng Zhan, Shudong Chen, Yu Hou, Junhao Chen, Shaofang Wang, Jiake Xu e Dingkun Lin
1 Università di Medicina Cinese di Guangzhou, Guangzhou, Cina,
2 The School of Biomedical Sciences, University of Western Australia, Perth, WA, Australia,
3 Il Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina Cinese di Guangzhou, Ospedale Provinciale di Medicina Cinese del Guangdong, Guangzhou, Cina,
4 Centro di ricerca sul modello di formula, Scuola di medicina tradizionale cinese, Università di Jinan, Guangzhou, Cina,
5 Centro per i legumi nell'agricoltura mediterranea, University of Western Australia, Perth, WA, Australia
L'osteoporosi è una malattia ossea caratterizzata dall'aumento della fragilità ossea e della frattura dovuta alla riduzione della massa ossea e al degrado microstrutturale. Le strategie farmacologiche primarie per il trattamento dell'osteoporosi, il trattamento ormonale sostitutivo (TOS) e le terapie con alendronato possono produrre effetti collaterali negativi e potrebbero non essere raccomandate per l'uso a lungo termine. Alcune medicine naturali cinesi classiche e specifiche per le ossa sono usate molto comunemente per trattare l'osteoporosi e le fratture ossee in modo efficace in ambito clinico con il loro potenziale valore nella crescita e nello sviluppo delle ossa, ma con pochi effetti collaterali negativi. L'evidenza attuale suggerisce che i trattamenti sembrano migliorare il metabolismo osseo e attenuare lo squilibrio osteoporotico tra formazione ossea e riassorbimento osseo a livello cellulare promuovendo l'attività degli osteoblasti e inibendo gli effetti degli osteoclasti. Le preziose terapie potrebbero, quindi, fornire un'alternativa efficace e più sicura alle strategie farmacologiche primarie. Pertanto, lo scopo di questo articolo è quello di rivedere in modo completo questi farmaci classici e specifici per le ossa nella medicina naturale cinese per il trattamento dell'osteoporosi che sono stati studiati in modo approfondito e definitivo e segnalati sia con la formazione ossea che con gli effetti antiriassorbimento, tra cui Gynochthodes Officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (syn. Morinda officinalis FCHow), Curculigo orchioides Gaertn., Psoralea corylifolia (L.) Medik Eucommia ulmoides Oliv., Dipsacus inermis Wall. (sin. Dipsacus asperoides CYCheng & TMAI), Cibotium barometz (L.) J. Sm., Velvet Antler,Cistanche deserticola Ma, Cistanche tubuloseCuscuta Chinensis Lam., Cnidium monnieri (L.) Cusson, Epimedium brevicornum Maxim, Pueraria montana (Lour.) Merr. e Salvia miltiorrhiza Bunge., fornendo così prove del potenziale uso di terapie alternative di medicina cinese per trattare efficacemente l'osteoporosi.
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Parole chiave: osteoporosi, medicina naturale cinese, osteogenesi, osteoclastogenesi, anti riassorbimento osseo, terapeutico, osteoblasti, osteoclasti
INTRODUZIONE
L'osteoporosi può derivare da uno squilibrio del metabolismo osseo che porta a un deterioramento sistemico della massa ossea e della microstruttura ossea, caratterizzato da fragilità scheletrica e un aumentato rischio di frattura ossea (Albright, 1947; Rachner et al., 2011). Quasi una donna su tre e un uomo su cinque subirebbero una frattura ossea nella loro vita dopo i 50 anni, a causa dell'osteoporosi (Sozen et al., 2017). Inoltre, il rischio di ulteriori fratture aumenterà esponenzialmente con ogni incidenza di frattura (Lorentzon e Cummings, 2015). L'osteoporosi è, quindi, una malattia debilitante per chi ne soffre, che porta a una riduzione della qualità della vita e rappresenta un grande onere economico per la società (Curtis et al., 2016). Pertanto, l'intervento medico è fondamentale per fornire cure adeguate ai pazienti e migliorare la salute della società. Inoltre, è necessario continuare la ricerca che porti allo sviluppo di un trattamento medico che possa trattare efficacemente e potenzialmente prevenire l'osteoporosi (Wang et al., 2017b).
Attualmente in clinica sono numerosi i prodotti farmacologici utilizzati per il trattamento dell'osteoporosi (Pavone et al., 2017). La terapia ormonale sostitutiva (TOS) e i bifosfonati sono le principali strategie terapeutiche per le malattie da perdita di massa ossea, inclusa l'osteoporosi (He et al., 2017). La TOS a lungo termine può aumentare significativamente il rischio di cancro dell'endometrio e della mammella, malattie coronariche e altre malattie cardiovascolari (Dinger et al., 2016a; Dinger et al., 2016b). Mentre i bifosfonati possono portare all'osteonecrosi delle ossa lunghe e delle mascelle (Spivakovsky, 2017; Lungu et al., 2018). Questi effetti collaterali negativi limitano l'uso clinico della terapia ormonale sostitutiva e dei bisfosfonati. Pertanto, sono necessari agenti terapeutici alternativi per sviluppare farmaci per il trattamento dell'osteoporosi che hanno meno probabilità di avere effetti collaterali negativi.
La medicina tradizionale cinese (MTC) è diventata sempre più popolare grazie alla sua efficacia nel trattamento delle malattie, con minori effetti collaterali. La medicina naturale cinese è stata ampiamente ed efficacemente utilizzata per trattare una varietà di malattie ortopediche, tra cui fratture ossee, reumatismi e osteoporosi (Mukwaya et al., 2014; He et al., 2017; Suvarna et al., 2018). Alcuni MTC sono i farmaci più classici e specifici per l'osso quando applicati al trattamento della perdita ossea e delle malattie da frattura ossea, con effetti sulla crescita e sullo sviluppo del tessuto scheletrico (Shu et al., 2015; Wang et al., 2019a ). Recenti studi scientifici suggeriscono che queste terapie naturali della medicina cinese sembrano avere sia gli effetti anabolici che quelli anticatabolici per il trattamento dell'osteoporosi, promuovendo la formazione ossea e attenuando il riassorbimento osseo squilibrato, portando a una migliore densità minerale ossea e proprietà biomeccaniche e a una ridotta degradazione microstrutturale dell'osso ( Figura 1) (He et al., 2017; Wang et al., 2017b; Suvarna et al., 2018). Inoltre, i risultati in vitro indicano che questi medicinali naturali possono aumentare la proliferazione e la sopravvivenza degli osteoblasti e potrebbero indurre la differenziazione delle cellule degli osteoblasti dalle cellule staminali mesenchimali ossee (MSC). Mentre gli effetti catabolici ossei dell'osteoclastogenesi e il riassorbimento osseo sono stati effettivamente inibiti (Figura 2).
Pertanto, abbiamo selezionato i medicinali naturali cinesi, che sono i classici farmaci specifici per le ossa per la perdita ossea e le malattie delle fratture nella clinica, tra cui Gynochthodes Officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (syn. Morinda officinalis FCHow), Curculigo orchioides Gaertn., Psoralea corylifolia (L.) Medik, Eucommia ulmoides Oliv., Dipsacus inermis Wall. (sin. Dipsacus asperoides CYCheng & TMAI), Cibotium barometz (L.) J. Sm., Velvet Antler e così via. Quindi, secondo la ricerca bibliografica di PubMed, ogni medicina cinese naturale è stata ricercata con le parole chiave di osso, osteoporosi, perdita ossea, osteolisi, formazione ossea, scheletro, osteogenesi, osteoclastogenesi, anti riassorbimento osseo, riassorbimento osseo, assorbimento osseo, terapeutico, osteoblasti, osteoclasti, cellule staminali mesenchimali ossee, differenziazione, apoptosi, formula e combinazione, accompagnati dai connettori booleani di "AND", "OR" e "NOT". Dopo un'attenta lettura, sono stati inclusi e rivisti i farmaci con effetti sia anabolici che anticatabolici. Sono stati esclusi i farmaci senza ricerca sull'osteoporosi, senza benefici sia anabolici che anticatabolici o con difetti nel disegno sperimentale. Nonostante l'enorme quantità di dati sperimentali sugli effetti antiosteoporotici dei medicinali naturali cinesi provenienti dagli studi in vivo e in vitro, mancano studi clinici di alta qualità. Inoltre, questa recensione mette in evidenza e valuta le prove scientifiche per il potenziale utilizzo dei medicinali naturali cinesi nel trattamento dell'osteoporosi con benefici terapeutici sia anabolici che anticatabolici e i loro potenziali meccanismi d'azione.
MEDICINE NATURALI CINESI
Gynochthodes officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (sin. Morinda Officinalis FCHow)
Gynochthodes officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (sin. Morinda Officinalis (FCHow) (MO, "Ba-Ji-Tian") è un'erba naturale famosa nella medicina cinese, contenente molti componenti bioattivi tra cui oligosaccaridi, glicosidi iridoidi e bajijiasu (Chen et al., 2014; Wu et al., 2015b; Li et al., 2016a). Studi recenti hanno scoperto che potrebbe migliorare la funzione sessuale e riproduttiva e può migliorare il morbo di Alzheimer attraverso l'asse microbiota-intestino-cervello, fornendo benefici tra cui una migliore memoria e capacità di apprendimento (Wu et al., 2015b; Chen et al., 2017a).Inoltre, i componenti di polisaccaridi, monocoltura e bajijiasu potrebbero agire come potenziali agenti per il trattamento dell'osteoporosi.
Sono stati riportati gli effetti protettivi dell'estratto di radice di MO sulla perdita ossea indotta da ovariectomia (Li et al., 2009). I risultati indicano che l'estratto di radice di MO potrebbe aumentare il contenuto minerale osseo (BMC) e la densità minerale ossea (BMD) della tibia nei ratti ovariectomizzati (OVX) (Li et al., 2009). I livelli sierici di fosforo (P), calcio (Ca) e osteoprotegerina (OPG) sono aumentati e i livelli sierici di legami crociati tra desossipiridinolina e creatinina (DPD/Cr), fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAcP), adrenocorticotropina (ACTH) , e il corticosterone è diminuito ma non ha invertito i livelli sierici di fosfatasi alcalina (ALP), fattore di necrosi tumorale- (TNF-) o interleuchina-6 (IL-6) (Li et al., 2009) . Di conseguenza, le capsule MO hanno attenuato la perdita di massa ossea indotta dall'ovariectomia migliorando la forza ossea e riducendo l'ulteriore deterioramento della microarchitettura trabecolare dei femori nei ratti, che era associata ad un aumento dei livelli sierici di osteocalcina (OC) (Li et al., 2014b) . I polisaccaridi sono l'estratto isolato da MO che potrebbe elevare significativamente l'intera BMD del femore rispetto al gruppo dell'osteoporosi. I livelli minerali di Ca, P, Mg, Zn, Mn, Cu e Fe nel femore sono stati aumentati in modo dose-dipendente (Zhu et al., 2008). La monotropeina è un composto naturale estratto da MO che sembra mostrare effetti antiosteoporotici aumentando BMC, BMD, frazione di volume osseo (BVF) e attenuando la degradazione microstrutturale trabecolare nei roditori OVX (Zhu et al., 2008; Zhang et al., 2016c) . I risultati in vivo di un modello di disuso di osteoporosi indicano che gli estratti di radice essiccata MO mostrano sia l'attività di formazione ossea che sembrano sopprimere il riassorbimento osseo. È stato scoperto che Mornidae Radix (MR), la radice essiccata di MO, inibisce la diminuzione indotta dall'osteoporosi dello spessore degli arti posteriori, del carico di rottura della tibia, della BMD e dei livelli di Ca e P della tibia (Seo et al., 2005). I risultati dell'istomorfometria hanno indicato che potrebbe proteggere notevolmente i parametri ossei delle tibie, inclusi volume, lunghezza e spessore corticale e trabecolare. Inoltre, sia gli studi preventivi che quelli terapeutici hanno indicato che gli effetti della RM sembrano essere favorevoli sia per la prevenzione che per il trattamento dell'osteoporosi (Seo et al., 2005).
Coerentemente, studi in vitro hanno scoperto che MO e i suoi componenti bioattivi sembrano fornire un trattamento potenzialmente terapeutico per l'osteoporosi e che i meccanismi molecolari sembrano agire tramite l'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B ligando (NF-κB o RANKL) vie di segnalazione. Ad esempio, il rubidio-1-metil etere (RBM, un composto antrachinonico naturale isolato dalla radice di MO) può inibire efficacemente il riassorbimento osseo osteoclastico bloccando la via NF-κB (He et al., 20 18). È stato scoperto che Bajijiasu inibisce la formazione di osteoclasti e il riassorbimento osseo attraverso la mediazione delle vie di segnalazione RANKL (Hong et al., 2017a). Espressione di geni marcatori indotti da RANKL, tra cui catepsina K (CTSK), fattore nucleare di cellule T attivate citoplasmatica 1 (NFATc1), TRAcP, tipo vacuolare H più -ATPasi V0 subunità D2 (V-ATPasi d2) e metalloproteinasi della matrice{ {15}} (MMP-2) è stato inibito da Bajijiasu (Hong et al., 2017a). Ulteriori studi in vitro su antrachinoni isolati da MO hanno identificato queste molecole come potenziali inibitori del riassorbimento osseo osteoclastico e potenziatori dell'attività osteoblastica di formazione dell'osso (Wu et al., 2009; Bao et al., 2011). I MO-antrachinoni hanno dimostrato la capacità di ridurre la formazione di pozzi di riassorbimento osseo, il numero di osteoclasti multinucleati e l'attività dei fosfati acidi tartrato-resistenti (TRAP) in un sistema di cocoltura del midollo osseo degli osteoblasti, oltre ad accelerare l'apoptosi degli osteoclasti (Bao et al., 2011). I MO-antrachinoni sembrano anche promuovere l'attività osteoblastica di formazione dell'osso aumentando la proliferazione degli osteoblasti e l'attività dell'ALP (Wu et al., 2009). L'indagine sui polisaccaridi estratti da MO ha rivelato che le inuline osteogeniche di MO promuovono la proliferazione, la differenziazione e la mineralizzazione delle cellule degli osteoblasti, come confermato dalla sovraregolazione dei geni marcatori, tra cui il fattore di trascrizione 2 correlato a runt, osterix, osteocalcina, sialoproteina ossea e OPG (Jiang et al., 2018).
Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che l'MO e i suoi componenti bioattivi potrebbero fornire un ruolo terapeutico importante per il trattamento e la prevenzione dell'osteoporosi. La MO sembra fornire un trattamento potenzialmente efficace per l'osteoporosi attraverso l'attenuazione della perdita ossea e del degrado microstrutturale trabecolare, il miglioramento della densità minerale ossea e della massa ossea, la promozione dell'attività osteoblastica di formazione dell'osso e l'inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico mediante effetti diretti su osteoclasti ed effetti mediati tramite vie di segnalazione note. Nella ricerca in vitro, la concentrazione effettiva del composto Bajijiasu è risultata essere 0.8 mM (Hong et al., 2017a), che potrebbe essere superiore ai composti in altri esperimenti in vitro e l'uso clinico può essere aumentato per ottenere migliori effetti curativi, pertanto, è necessario osservare un'attenta cautela della sicurezza. Sono necessarie ulteriori ricerche per sviluppare il potenziale terapeutico di questa medicina naturale.
Curculigo orchidea Gaertn
Ci sono più di 20 specie di piante di Curculigo nel mondo. Sono originari delle regioni tropicali e subtropicali di Asia, Africa, Sud America e Oceania (Nie et al., 2013). Curculigo orchioides Gaertn (CO, "Xian Mao"), una delle specie curculio, è usato per alleviare i sintomi di debolezza degli arti, artrite lombare e dell'articolazione del ginocchio e diarrea nella medicina cinese (Tan et al., 2019). Studi recenti hanno scoperto che la CO sembra avere anche proprietà antiossidanti e potenziale antitumorale e può essere utilizzata come erba antiosteoporosi (Cao et al., 2008; Ramchandani et al., 2014; Hejazi et al., 2018).
Il CO è usato nella medicina cinese per il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale e gli effetti antiosteoporotici del CO sono stati studiati in vivo (Cao et al., 2008). La somministrazione di CO ha impedito la perdita di osso trabecolare nella tibia di ratti ovariectomizzati inibendo il riassorbimento osseo e aumentando i livelli sierici di fosforo, calcio e OPG, senza influenzare il corpo o la massa dell'utero (Cao et al., 2008). I livelli sierici dei responsabili del riassorbimento osseo, DPD/Cr, TRAcP, ACTH e corticosterone sono stati ridotti dopo la somministrazione di CO (Cao et al., 2008). La CO può anche aumentare la formazione ossea dopo l'induzione durante la guarigione della ferita (Wong et al., 2007a).
Il curculigoside (CCG, un glicoside fenolico) è il principale composto bioattivo della CO e sembra avere effetti sia osteogenici che antiosteoclastici (Liu et al., 2014a). Un recente studio in vitro ha valutato l'effetto del CCG sulla differenziazione osteogenica delle cellule staminali umane derivate dal liquido amniotico (hAFSC) e ha scoperto che l'attività osteogenica sovraregolata dal CCG in modo dose-dipendente, inclusa una maggiore espressione di osteopontina (OPN) e collagene I, aumento dell'attività ALP e deposito di calcio (Liu et al., 2014a). Inoltre, il rapporto tra OPG e RANKL è aumentato, indicando che l'osteoclastogenesi è stata inibita. L'up-regulation simultanea di -catenina e Cyclin-D1 indica che questi effetti sembrano essere mediati attraverso la via di segnalazione Wnt/ -catenina (Liu et al., 2014a). L'effetto in vitro del CCG sulla differenziazione osteogenica è stato studiato anche in relazione ai BMSC e i dati indicano che il CCG può promuovere la proliferazione e la differenziazione osteogenica dei BMSC (Shen et al., 2013).
Si ritiene che anche le proprietà antiossidanti della CO siano attribuibili al CCG e potrebbero svolgere un ruolo critico nell'attenuare la fisiopatologia dell'osteoporosi (Wang et al., 2012b). Gli effetti protettivi antiossidanti del CCG sono stati quindi studiati negli osteoblasti del calvario di ratto esposti al perossido di idrogeno (H2O2) e i risultati indicano che il CCG riduce significativamente gli effetti citotossici dell'H2O2 riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) da parte degli osteoblasti e recuperando i livelli dei marcatori di differenziazione degli osteoblasti, inclusi ALP, deposizione di calcio e proteina 2 correlata a runt (Runx2) (Wang et al., 2012b). È stato anche dimostrato che il CCG protegge gli osteoblasti del calvario di ratto dalla citotossicità indotta dal desametasone (DEX) regolando la proliferazione, la differenziazione e i livelli di citochine proinfiammatorie degli osteoblasti (Zhu et al., 2015). Gli effetti di DEX sui livelli dei marcatori di differenziazione degli osteoblasti, inclusi ALP, OPG, -catenina e RANKL, sono stati invertiti, indicando che il CCG potrebbe essere un composto adatto per il trattamento dell'osteoporosi (Zhu et al., 2015). Di conseguenza, l'analisi metabolica indica che il CCG attraverso il suo metabolita principale, M2, potrebbe produrre questi effetti antiosteoporosi (Wang et al., 2017a).
Ulteriori studi in vitro e sui ratti hanno dimostrato che i composti isolati dalla CO sembrano avere proprietà antiosteoporotiche, inclusa la promozione della proliferazione e differenziazione degli osteoblasti, l'aumento dell'attività di formazione dell'osso e l'inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico. I composti bioattivi isolati da MO includono nuovi polisaccaridi omogenei, COP90-1 e COP70-3 e glicosidi fenolici (Jiao et al., 2009; Wang et al., 2013b; Wang et al., 2017c; Wang et al., 2019b)
In breve, la promozione dell'osteogenesi di C. orchioides potrebbe essere l'effetto benefico che porta all'attenuazione dell'osteoporosi e l'inibizione delle specie reattive dell'ossigeno è una grande proprietà di questo medicinale. Inoltre, alcuni composti isolati da CO mostrano la soppressione del riassorbimento osseo osteoclastico. Sono necessarie ulteriori ricerche per scoprire i meccanismi molecolari, le vie di segnalazione e i costituenti bioattivi della CO; e per determinare le basi molecolari della potenziale relazione tra gli effetti antiossidanti del CCG e la fisiopatologia dell'osteoporosi negli osteoclasti e negli osteoblasti.
Psoralea corylifolia (L.) Medik
La Psoralea corylifolia (L.) Medik (PC, "Bu Gu Zhi") è ampiamente utilizzata in Asia per scopi medicinali; i semi maturi essiccati sono il componente attivo della pianta. Il PC è utilizzato nella farmacopea cinese e nelle formule MTC per il trattamento di malattie della pelle, malattie cardiovascolari, nefrite e osteoporosi (Zhang et al., 2016a). I principali composti bioattivi del PC sono cumarine (p. es., psoraleni), flavonoidi (p. es., neobavaisoflavone, bavachalcone, baldachin e storyline) e meroterpeni (p. es., bakuchiol) (Zhang et al., 2016a). Ulteriori componenti del PC hanno proprietà immunoregolatrici, antiossidanti e neuroprotettive per il trattamento del morbo di Parkinson (Jing et al., 2017). Il PC può anche avere un potenziale terapeutico per il trattamento del cancro alla prostata (Lin et al., 2018).
