Parte terza Disfunzione delle cellule endoteliali e aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia renale cronica

2. Stress ossidativo

Lo stress ossidativo è definito come lo squilibrio tra proossidanti e antiossidanti. Un aumento dei pro-ossidanti e la generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e di specie reattive dell'azoto influiscono sul metabolismo delle cellule e possono innescare gravi danni cellulari e apoptosi.122 Può essere causato da una disfunzione mitocondriale con conseguente aumento dei livelli di superossido, aumento dell'attività di NOX (NADPH ossidasi) che porta ad un aumento dei livelli di perossido di idrogeno nonché attraverso il disaccoppiamento di eNOS con conseguente produzione di perossinitrito.122

Nel sistema vascolare, NOX è il principale contributore alla generazione di ROS.123 Delle 7 isoforme di NOX, le cellule endoteliali ne esprimono 4: NOX-1 (NADPH ossidasi 1), NOX-2, NOX{{6 }} e NOX-5, con NOX-4 che è il sottotipo maggiormente espresso nelle cellule endoteliali.123,124 Soprattutto NOX-2 e NOX-4 sono spesso collegati all'inizio e progressione delle complicanze cardiovascolari.124 L'attivazione estesa di NOX, ad esempio attraverso la stimolazione di mediatori dell'infiammazione come il TNF-, aumenta la produzione di ROS nelle cellule endoteliali e quindi media la segnalazione di NF-κB, potenziando l'infiammazione vascolare e inducendo un circolo vizioso di infiammazione e stress ossidativo.125,126 Inoltre, una gamma di tossine uremiche è stata descritta per innescare l'infiammazione e l'attivazione prolungata di NOX per portare a stress ossidativo nelle cellule endoteliali. 128

Ultimamente, il rilascio di ROS indotto da ROS, una forma di comunicazione intracellulare tra ROS derivati ​​da enzimi NOX e mitocondri, è stato presentato come un meccanismo feedforward per mantenere e amplificare la segnalazione di ROS.123 Nel contesto della CKD con livelli sistemici aumentati di AGE, le cellule endoteliali stimolato con AGE ha mostrato un aumento dei livelli di NOX-2, ROS citosolico e mitocondriale, ma livelli ridotti di sirtuina mitocondriale-3, con l'analisi del blocco della sirtuina-3 che suggerisce un ruolo per i ROS mitocondriali nella produzione di ROS citoplasmatici .129

Inoltre, il disaccoppiamento di eNOS è indotto attraverso modifiche post-traduzionali mediate da CKD di LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) e HDL (lipoproteine ​​ad alta densità), con conseguente aumento della produzione endoteliale di ROS130-132 (modifiche post-traduzionali descritte più dettagliatamente di seguito). Infine, una riduzione dei meccanismi antiossidanti potrebbe aumentare il livello complessivo di stress ossidativo. Ad esempio, i pazienti con insufficienza renale cronica avanzata mostrano una riduzione del NRF-2 (nuclear factor erythroid 2-related factor-2), un protettore cellulare dallo stress ossidativo.133,134 Induzione del NRF{{10} } nelle cellule endoteliali potrebbe quindi essere un nuovo approccio terapeutico per il trattamento di malattie infiammatorie come l'aterosclerosi proteggendo l'endotelio dal danno ossidativo come mostrato in.135

Sulla base di questi disturbi dell'equilibrio pro/antiossidante anche nel contesto della CKD,122 si ritiene che lo stress ossidativo contribuisca in modo importante alla morbilità cardiovascolare nella popolazione generale così come nei pazienti con CKD.122,136

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3. Tossine uremiche

Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >Sono stati identificati 140 di tali soluti.137 Complessivamente, l'ambiente uremico innesca effetti proinfiammatori (ad es. espressione di VCAM-1 e motivo CC chemochine ligando 2), espressione di NOX e produzione di ROS, nonché ridotta attività enzimatica antiossidante in cellule endoteliali, come dimostrato dall'incubazione delle cellule endoteliali con siero uremico in vitro (Tabella 2).127,145 Inoltre, il siero uremico raccolto da pazienti con CKD riduce gradualmente l'altezza del glicocalice endoteliale insieme all'aumento dello stadio CKD e aumenta anche la rigidità del glicocalice come della corteccia ricca di actina sotto la membrana plasmatica in vitro. Questo, così come la riduzione della produzione di eNOS e NO in vitro indotta dal siero uremico, potrebbe essere contrastato bloccando i recettori dei mineralcorticoidi e il canale epiteliale Na plus come bersaglio a valle.146

La recente revisione sistematica di Harlacher et al127 ha descritto in dettaglio note tossine uremiche con effetti dannosi sull'endotelio. Ciò ha rivelato che le tossine uremiche come p-cresil solfato, indossil solfato, cianato, AGE, dimetilarginina asimmetrica e acido urico inducono stress ossidativo (produzione di ROS, attivazione di NOX) e infiammazione e promuovono l'adesione dei leucociti infiammatori all'endotelio.127,145 Inoltre , un sottoinsieme di queste tossine uremiche riduce la capacità proliferativa delle cellule endoteliali e può innescare la morte cellulare. Inoltre, il cianato migliora gli effetti protrombotici dell'endotelio innescando l'espressione di TF e PAI-1.127 Come meccanismi sottostanti, queste tossine uremiche attivano MAPK [proteina chinasi attivata dal mitogeno]/NF-κB, RAGE, CREB ( cAMP response element-binding protein)/ATF1 (fattore di trascrizione dipendente da AMP 1) e percorsi dipendenti da AhR (recettore di idrocarburi arilici) nelle cellule endoteliali (Tabella 2),127,145 che sono noti per indurre tra l'altro stress ossidativo e infiammazione. L'indossilsolfato sovraregola anche l'espressione endoteliale del membro 6 della famiglia di trasportatori di soluti 22 (OAT1 [trasportatore di anioni organici 1]), una molecola trasportatrice di membrana che media l'assorbimento cellulare di p-cresil solfato e indossilsolfato.145

Inoltre, è stato dimostrato che gli AGE migliorano la permeabilità endoteliale e inducono la senescenza endoteliale come indicato dalla colorazione -galattosidasi associata alla senescenza e dall'espressione delle proteine ​​associate alla senescenza p53, p21 e p16.152 p-cresilsulfato, indossilsolfato, cianato, AGE e l'acido urico ha ridotto l'espressione e l'attività di eNOS, diminuendo così la biodisponibilità di NO e aumentando la rigidità vascolare.127 Sulla stessa linea, la tossina uremica chinurenina ha innescato un aumento della produzione di superossido nel sistema vascolare, almeno in parte tramite la segnalazione AhR-dipendente nelle cellule endoteliali, riducendo così il vasorilassamento NO-mediato.144 Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione plasmatica di chinurenina correlava positivamente con sICAM-1, sVCAM-1, vWF e trombomodulina come marcatori di disfunzione delle cellule endoteliali.153

Combinato, questo suggerisce un importante contributo delle tossine uremiche al rischio cardiovascolare nei pazienti con insufficienza renale cronica. Gli studi di meta-analisi hanno concluso un'associazione significativa della tossina uremica p-cresil solfato con il rischio cardiovascolare nei pazienti con CKD,154 mentre l'indossilsolfato e la dimetilarginina asimmetrica correlavano con la mortalità generale ma non con la mortalità cardiovascolare nella CKD.154,155

4. Modifiche post-traduzionali

L'accumulo di tossine uremiche e lo stress ossidativo nella CKD non solo innescano la segnalazione proinfiammatoria, ma inducono anche modifiche post-traduzionali, che possono alterare la funzione delle proteine ​​bersaglio e delle particelle di lipoproteine. Ad esempio, innescato dall'aumento delle concentrazioni di urea nei pazienti con CKD, il recettore intracellulare sortilina viene carbamilato nella CKD. La sortilina carbamilata promuove la calcificazione delle VSMC in vitro ed è associata ad un aumento della calcificazione dell'arteria coronarica nei pazienti con CKD.156 Inoltre, è stato identificato che i PTM influenzano negativamente la funzione delle particelle lipoproteiche nella CKD, con un impatto negativo sulla salute endoteliale. Sia le particelle LDL che quelle HDL sono ossidate e carbamilate nei pazienti con CKD,157 innescate rispettivamente dall'aumento dello stress ossidativo e delle concentrazioni plasmatiche di urea nella CKD. oxLDL è ben noto per i suoi effetti proinfiammatori nei pazienti con CVD e CKD.157,158 LDL carbamilata, ma non LDL nativa, compromissione del rilassamento vascolare endotelio-dipendente e aumento della produzione di ROS attraverso l'attivazione della NADPH ossidasi e il disaccoppiamento di eNOS attraverso il recettore LOX-1 È stato anche dimostrato che .130 LDL carbamilato induce autofagia, morte cellulare e frammentazione del DNA nelle cellule endoteliali.159 Inoltre, ha migliorato la generazione di trombina e la formazione di trombi indotta da lesioni in un modello murino, oltre ad aumentare la produzione di TF e PAI {9}} nelle cellule endoteliali attraverso LOX-1.160

Mentre l'HDL esercita effetti antinfiammatori e pro-proliferativi nelle cellule endoteliali,130,161 oxHDL (HDL ossidato) ha innescato la produzione di ROS mediata da NOX2-, nonché la segnalazione proinfiammatoria di NF-κB e l'espressione di citochine nelle cellule endoteliali attraverso LOX{{6 }}.131 Lungo questa linea, le HDL carbamilate hanno ridotto la migrazione e la proliferazione endoteliale.161 Inoltre, le HDL dei pazienti con CKD hanno mostrato un arricchimento nella proteina proinfiammatoria SAA (amiloide sierica A) e nella tossina uremica SDMA. HDL e CKD-HDL arricchiti con SDMA hanno aumentato i ROS attraverso l'attivazione della NADPH ossidasi e ridotto la produzione di NO endoteliale tramite TLR2 in vitro. Contrariamente alle HDL da donatori sani, le HDL arricchite con SDMA e le CKD-HDL non hanno supportato la riparazione endoteliale dopo una lesione dell'arteria carotide in un modello murino.132

In sintesi, le alterazioni delle particelle lipoproteiche indotte da CKD rendono le LDL una particella ancora più nociva e convertono l'HDL da particella lipoproteica protettiva a dannosa. Per maggiori dettagli e ulteriori alterazioni nelle particelle lipoproteiche nella CKD, facciamo riferimento a una recente revisione dettagliata di Noels et al.157

Estratto di cistanche

5. Acidosi metabolica

Con una prevalenza del 39 per cento nei pazienti predializzati con una velocità di filtrazione glomerulare<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172

6. Attività nervosa simpatica

L'attività del nervo simpatico, ad esempio misurata dai livelli plasmatici di norepinefrina o catecolamine, aumenta insieme al declino della funzione renale, potenzialmente innescato dall'aumento della segnalazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, dalla ridotta biodisponibilità di NO e dall'aumento dello stress ossidativo, tra gli altri fattori.173,174 L'aumento dell'attività del nervo simpatico contribuisce all'ipertensione, ma anche indipendentemente dagli effetti della pressione arteriosa, un'elevata attività del nervo simpatico è associata alla progressione della CKD così come all'aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con CKD sia in predialisi che in dialisi.173,175,176 L'attivazione del nervo simpatico riduce la vasodilatazione endoteliale-dipendente e aumenta la rigidità vascolare, come discusso in dettaglio da Kaur et al.173 Nei modelli animali, il blocco dell'attività del nervo simpatico ha ridotto la rarefazione microvascolare.49 Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che alti livelli di neurotrasmettitori catecolamina attivano i recettori adrenergici endoteliali, portando alla permeabilità endoteliale e al glicocalice perdita nelle cellule endoteliali.177 Combinati, questi risultati suggeriscono anche un contributo dell'aumentata attività del nervo simpatico alla disfunzione endoteliale nella CKD.

Cistanche tubulosa

7. Invecchiamento vascolare

Sebbene l'invecchiamento sia un processo naturale, nel caso della malattia renale cronica è accelerato. Un indicatore dell'invecchiamento cellulare e del conseguente declino della funzione è la lunghezza dei telomeri. Una riduzione della lunghezza dei telomeri può portare le cellule endoteliali alla senescenza, caratterizzata da un arresto stabile della crescita cellulare e da un fenotipo proinfiammatorio.178 Sebbene l'accorciamento dei telomeri sia stato osservato nella CKD indipendentemente dall'età,179 una recente meta-analisi ha indicato un'associazione paradossale tra CKD e la lunghezza dei telomeri. Pertanto, gli autori hanno ipotizzato che l'accorciamento dei telomeri associato a una funzione renale in declino sia probabilmente compensato dai meccanismi riparativi dei telomeri cellulari nei pazienti che sopravvivono più a lungo con CKD,180 ma sono necessarie ulteriori ricerche. Inoltre, non è chiaro fino a che punto l'accorciamento dei telomeri si verifichi nello strato endoteliale come conseguenza della ridotta funzionalità renale.

L'invecchiamento precoce avviene in parte a causa dell'infiammazione sistemica ("inflammageing"). così come l'infiammazione sistemica, che accelera il danno tissutale nei pazienti con CKD.80

Inoltre, i pazienti con insufficienza renale cronica mostrano una riduzione di Klotho a causa della compromissione della funzionalità renale. Klotho è una proteina protettiva con effetti antiossidanti, antiapoptotici e anti-senescenti, anche nei confronti delle cellule endoteliali,181 e la sua deplezione contribuisce in modo cruciale all'invecchiamento vascolare prematuro nella CKD.80,182,183 Studi sugli animali di Shi et al hanno collegato una riduzione di Klotho a riduzione dell'autofagia. La somministrazione precoce di Klotho ha aumentato l'induzione del flusso autofagico in caso di danno renale acuto e ha protetto dalla progressione del danno renale in CKD, suggerendo la somministrazione di Klotho come potenziale trattamento dopo danno renale acuto per invertire l'insufficienza renale.184 Un flusso autofagico disturbato è inoltre indotto da tossine uremiche come come indossilsolfato, p-cresil solfato e acido indolacetico, portando all'accumulo di proteine ​​e organelli ossidati e aumentando la sensibilità delle cellule endoteliali allo stress ossidativo.185

Una deplezione di Klotho nelle cellule muscolari lisce e dell'endotelio aortico è accompagnata da una significativa riduzione di SIRT1 (sirtuina-1). Simile a Klotho, SIRT1 è antinfiammatorio, antiossidante, antiapoptotico e anti-senescente; inibisce l'attivazione delle NADPH ossidasi e proibisce la produzione di ROS nelle cellule endoteliali.186 Il blocco di SIRT1 ha innescato un fenotipo proinfiammatorio illustrato da un'aumentata produzione di ROS nelle cellule endoteliali dell'aorta e da un ridotto rilassamento vascolare endoteliale-dipendente attraverso una ridotta produzione di NO.187,188 Oltre a contrastare infiammazione, stress ossidativo e senescenza, SIRT1 protegge anche dalla fibrosi associata a CKD e dalla calcificazione vascolare, suggerendo che SIRT1 è un potenziale bersaglio terapeutico futuro per CKD.186

8. Interazione muscolo liscio-endotelio e calcificazione vascolare

All'interno del sistema vascolare, le cellule endoteliali e le VSMC possono comunicare in modo bidirezionale.189 Per quanto riguarda la comunicazione tra VSMC e cellule endoteliali, le cellule endoteliali co-coltivate con VSMC esprimono livelli aumentati di MMP-2 e MMP-9.190 Le VSMC sintetiche producono IL proinfiammatorio{ {4}} e IL-6, che hanno indotto l'attivazione di NF-κB e l'espressione di E-selectina in cellule endoteliali co-coltivate.191 Inoltre, la produzione di microparticelle indotta da stress meccanico da parte delle VSMC ha indotto risposte proinfiammatorie nelle cellule endoteliali.192 Nonostante questi risultati , il contributo complessivo delle modifiche VSMC alla disfunzione delle cellule endoteliali nella CVD rimane poco chiaro. Questo è vero anche nel contesto della CKD. I pazienti con CKD presentano frequentemente calcificazioni vascolari mediali, ad esempio, identificate nell'88% dei pazienti in dialisi di età compresa tra 20 e 30 anni.193 La calcificazione vascolare mediale è associata a un aumento della rigidità vascolare e alla mortalità cardiovascolare nei pazienti con CKD.194,195 Considerando che l'impatto della la calcificazione sulla funzione endoteliale non è stata studiata a nostra conoscenza, uno strato di cellule endoteliali disfunzionali contribuisce alla calcificazione mediale. Ad esempio, l'NO prodotto dalle cellule endoteliali contrasta la calcificazione delle VSMC.196 Inoltre, l'inibizione della produzione di NO mediata da eNOS da parte di L-NAME aumenta la calcificazione mediale indotta dal warfarin nei ratti,197 con il warfarin che innesca la calcificazione vascolare interferendo con l'attivazione dell'inibitore della calcificazione proteina GLA di matrice. Come discusso sopra, nella CKD, le cellule endoteliali mostrano una ridotta espressione e attivazione di eNOS con conseguente ridotta biodisponibilità di NO, per esempio, innescata da tossine uremiche così come da iper- e ipofosfatemia.127 Inoltre, le tossine uremiche possono innescare l'infiammazione endoteliale,127 con mediatori dell'infiammazione come TNF- e IL-1 hanno riferito di essere in grado di sensibilizzare le cellule endoteliali alla differenziazione osteogenica indotta da BMP in cellule osteoprogenitrici, che potrebbero contribuire alla calcificazione vascolare.198

Cistanche standardizzate

IMPATTO DEGLI INTERVENTI FARMACOLOGICI SULLA DISFUNZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI NELLA MRC

Considerando la funzione dell'endotelio come custode della salute vascolare, il mantenimento della sua integrità mediante intervento farmacologico potrebbe contribuire ad alleviare il rischio cardiovascolare dei pazienti con CKD. I farmaci somministrati a pazienti con CKD per il trattamento di comorbilità come ipertensione, iperlipidemia e diabete sono stati ampiamente esaminati alla luce della funzione delle cellule endoteliali. Di conseguenza, gli effetti protettivi endoteliali diretti e indiretti di farmaci antiipertensivi, ipolipemizzanti (statine) e antiiperglicemizzanti sono stati ben documentati.199 Per un'ampia rassegna dei meccanismi responsabili di questi effetti benefici sull'endotelio, si rimanda alla recente revisione Xu et al.199 Anche nel contesto della CKD, sono stati osservati effetti protettivi endoteliali di farmaci antipertensivi con o senza terapia aggiuntiva con statine,200,201 sebbene sia necessario notare che gli ACE-inibitori, ma non i bloccanti del recettore dell'angiotensina, hanno aumentato l'asimmetria proinfiammatoria livelli di dimetilarginina nei pazienti in emodialisi.202

Negli ultimi anni, gli inibitori SGLT2 (cotrasportatore sodio-glucosio-2) hanno ricevuto molta attenzione a causa dei loro effetti protettivi cardiovascolari e renali. Inoltre, nei pazienti con CKD, gli inibitori SGLT2 sono stati associati a un miglioramento della salute cardiovascolare e renale, indipendentemente dallo stato del diabete.203 In termini di effetti protettivi endoteliali, una recente meta-analisi ha mostrato che il trattamento con l'inibitore SGLT2 dapagliflozin ha portato a un miglioramento FMD in pazienti con diabete di tipo 2.204 Lo studio clinico PROCEED è attualmente in corso per determinare se gli inibitori SGLT2 sono anche in grado di migliorare la funzione endoteliale in pazienti con diabete e CKD.205 È interessante notare che il trattamento delle cellule endoteliali microvascolari del cuore umano con l'inibitore SGLT2 empagliflozin potrebbe contrastare l'aumento dello stress ossidativo e la riduzione della biodisponibilità dell'ossido nitrico endoteliale causata dall'esposizione al siero uremico, ma i meccanismi sottostanti rimangono poco chiari.206

Gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, essendo diuretici risparmiatori di potassio, hanno dimostrato di avere anche effetti protettivi endoteliali. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile da lieve a moderata, il trattamento con spironolattone ha migliorato la vasodilatazione endotelio-dipendente e aumentato la bioattività di NO.207 Anche nel contesto della CKD, sono stati osservati effetti protettivi endoteliali degli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi. In una piccola coorte di pazienti in emodialisi cronica stabile, il trattamento con spironolattone per 4 mesi ha portato a un miglioramento della funzione endoteliale come valutato mediante pletismografia dell'occlusione venosa. ridurre lo stress ossidativo.129,209,210

In termini di farmaci mirati all'infiammazione, il blocco dell'IL-1 / con rilonacept per 12 settimane nei pazienti con CKD3-4 ha migliorato l'afta epizootica dell'arteria brachiale e ridotto i livelli sistemici di hsCRP nonché l'espressione endoteliale della NADPH ossidasi. 211 L'allopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi usato per trattare l'iperuricemia, ha risultati contrastanti sui suoi effetti endoteliali, con studi che non riportano alcun effetto212,213 rispetto a studi che mostrano un miglioramento della funzione endoteliale in termini di risposte vasodilatatorie in pazienti con CKD trattati con allopurinolo per 8 settimane o 9 mesi.214,215 Allo stesso modo, sono stati pubblicati risultati contrastanti sugli effetti protettivi endoteliali della vitamina D. Mentre gli studi clinici hanno mostrato miglioramenti nella funzione endoteliale dopo l'integrazione di vitamina D,216,217 altri studi non hanno osservato alcun cambiamento.218-220

Negli ultimi anni, molti altri studi clinici sono stati avviati per studiare l'effetto di una vasta gamma di interventi farmacologici o integratori alimentari e/o adattamenti (p. es., antagonismo del recettore dell'endotelina, molecola antiossidante mitoQ, dieta a basso contenuto di AGE, integratori di origine vegetale o prebiotici ) sulla funzione endoteliale nella CKD; tuttavia, i risultati non erano sempre chiari o non erano stati ancora riportati (sulla base di una ricerca nel database www.clinicaltrials.gov per gli studi clinici nella CKD che misura la funzione endoteliale). Poiché gli effetti della CKD sull'endotelio sono multifattoriali e la popolazione di pazienti con CKD è molto eterogenea, proteggere e mantenere l'integrità endoteliale potrebbe richiedere anche un approccio precoce e multifattoriale.

Polvere di cistanche

CONCLUSIONI

Uno strato endoteliale sano è un custode cruciale che contrasta lo sviluppo di CVD. I pazienti con CKD mostrano una funzione protettiva endoteliale compromessa a causa dell'ambiente proinfiammatorio, protrombotico e uremico causato dal loro declino della funzione renale, che contribuisce all'aumento del rischio cardiovascolare di questi pazienti. Nell'ultimo decennio, gli studi hanno iniziato a rivelare i meccanismi cellulari e molecolari che sono alla base della disfunzione delle cellule endoteliali nella CKD, identificando un ruolo per i mediatori infiammatori e uremici dannosi che sono sovraregolati nella CKD in contrasto con la downregulation dei fattori protettivi. Sono stati avviati e sono in corso studi clinici che valutano l'effetto di interventi farmacologici selezionati sulla funzione endoteliale, in particolare nei pazienti con insufficienza renale cronica, ad esempio concentrandosi sulla riduzione della biodisponibilità dell'ossido nitrico endoteliale e sull'aumento dell'infiammazione e dello stress ossidativo, e si prevede che forniranno ulteriori approfondimenti a livello di paziente nei prossimi anni. Inoltre, gli studi preclinici e clinici dovrebbero supportare ulteriormente lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche svelando nuovi meccanismi patologici di aumento del rischio cardiovascolare in particolare in questa popolazione di CKD. Ciò dovrebbe includere anche un'ulteriore attenzione al livello delle interazioni della trombosi immunitaria con l'endotelio come custode della salute cardiovascolare. Nel complesso, questi sforzi dovrebbero supportare un'ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare in questa specifica popolazione di pazienti vulnerabili.

RIFERIMENTI

122. Daenen K, Andries A, Mekahli D, Van Schepdael A, Jouret F, Bammens B. Stress ossidativo nella malattia renale cronica. Pediatric Nephrol. 2019;34:975– 991. doi: 10.1007/s00467-018-4005-4

123. Fukai T, Ushio-Fukai M. Cross-talk tra NADPH ossidasi e mitocondri: ruolo nella segnalazione ROS e nell'angiogenesi. Cellule. 2020;9:1849. doi: 10.3390/cells9081849

124. Drummond GR, Sobey CG. NADPH ossidasi endoteliali: quali NOX colpire nelle malattie vascolari? Tendenze Endocrinol Metab. 2014;25:452–463. doi 10.1016/j.tem.2014.06.012

125. Vaziri ND. Il legame causale tra stress ossidativo, infiammazione e ipertensione. Iran J Rene Dis. 2008;2:1–10.

126. Zhao W, Feng H, Guo S, Han Y, Chen X. Danshenol A inibisce l'espressione indotta da TNFalfa della molecola di adesione intercellulare -1 (ICAM- 1) mediata da NOX4 nelle cellule endoteliali. Sci Rep. 2017;7:12953. doi: 10.1038/s41598-017-13072-1

127. Harlacher E, Wollenhaupt J, Baaten C, Noels H. Impatto delle tossine uremiche sulla disfunzione endoteliale nella malattia renale cronica: una revisione sistematica. Int J Mol Sci. 2022;23:531. doi: 10.3390/ijms23010531

128. Zhang Y, Murugesan P, Huang K, Cai H. NADPH ossidasi e crosstalk ossidasi nelle malattie cardiovascolari: nuovi bersagli terapeutici. Nat Rev Cardiolo. 2020;17:170–194. doi: 10.1038/s41569-019-0260-8

129. Wang CC, Lee AS, Liu SH, Chang KC, Shen MY, Chang CT. Lo spironolattone migliora la disfunzione endoteliale attraverso l'inibizione dell'asse AGE/RAGE in un modello di ratto con insufficienza renale cronica. BMC Nefrolo. 2019;20:351. doi: 10.1186/s12882-019-1534-4

130. Speer T, Owala FO, Holy EW, Zewinger S, Frenzel FL, Stähli BE, Razavi M, Triem S, Cvija H, Rohrer L, et al. La lipoproteina a bassa densità carbamilata induce disfunzione endoteliale. Eur Cuore J. 2014;35:3021–3032. doi: 10.1093/eurheartj/ehu111

131. Pérez L, Vallejos A, Echeverria C, Varela D, Cabello-Verrugio C, Simon F. OxHDL controlla l'espressione LOX-1 e la localizzazione della membrana plasmatica attraverso un meccanismo dipendente dalla via NOX/ROS/NF-κB sull'endotelio cellule. Investimento laboratorio. 2019;99:421–437. doi: 10.1038/s41374-018-0151-3

132. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y, et al. L'anomalia delle lipoproteine ​​ad alta densità induce disfunzione endoteliale attraverso l'attivazione del recettore Toll-like-2. Immunità. 2013;38:754–768. doi 10.1016/j.immuni.2013.02.009

133. Aranda-Rivera AK, Cruz-Gregorio A, Pedraza-Chaverri J, Scholze A. Attivazione di Nrf2 nella malattia renale cronica: promesse e insidie. Antiossidanti (Basilea). 2022;11:1112. doi: 10.3390/antiox11061112

134. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Revisione sistematica del sistema del fattore nucleare eritroide 2- correlato al fattore 2 (NRF2) nella malattia renale cronica umana: alterazioni, interventi e relazione con la morbilità. Trapianto di Nephrol Dial. 2022;37:904–916. doi: 10.1093/ndt/gfab031

135. Chen XL, Dodd G, Thomas S, Zhang X, Wasserman MA, Rovin BH, Kunsch C. L'attivazione della via Nrf2/ARE protegge le cellule endoteliali dal danno ossidante e inibisce l'espressione genica infiammatoria. Am J Physiol Cuore Circ Physiol. 2006;290:H1862–H1870. doi: 10.1152/ajpheart.00651.2005

136. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. L'elefante nell'uremia: lo stress ossidativo come concetto unificante delle malattie cardiovascolari nell'uremia. Rene Int. 2002;62:1524–1538. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00600.x

137. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A; Gruppo europeo delle tossine uremiche. Concentrazioni normali e patologiche di tossine uremiche. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–1270. doi: 10.1681/ASN.2011121175

138. Tumore Z, Shimizu H, Enomoto A, Miyazaki H, Niwa T. Il solfato di indossile sovraregola l'espressione di ICAM -1 e MCP -1 mediante l'attivazione di NF-kappaB indotta da stress ossidativo. Sono J Nephrol. 2010;31:435–441. doi: 10.1159/000299798

139. Masai N, Tatebe J, Yoshino G, Morita T. Il solfato di indossile stimola l'espressione della proteina chemiotattica dei monociti -1 nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana inducendo lo stress ossidativo attraverso l'attivazione della via NADPH ossidasi-nuclear factor-kB. Circ J. 2010;74:2216–2224. doi 10.1253/circa.cj-10-0117

140. El-Gamal D, Holzer M, Gauster M, Schicho R, Binder V, Konya V, Wadsack C, Schuligoi R, Heinemann A, Marsche G. Il cianato è un nuovo induttore dell'espressione cam -1 endoteliale. Segnale redox antiossidante. 2012;16:129–137. doi 10.1089/ars.2011.4090

141. Saum K, Campos B, Celdran-Bonafonte D, Nayak L, Sangwung P, Thakar C, Roy-Chaudhury P, Owens III AP. I prodotti finali della glicazione avanzata uremica ei soluti legati alle proteine ​​inducono la disfunzione endoteliale attraverso la soppressione del fattore 2 simile a Krüppel. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007566. doi: 10.1161/JAHA.117.007566

142. Guo ZJ, Niu HX, Hou FF, Zhang L, Fu N, Nagai R, Lu X, Chen BH, Shan YX, Tian JW, et al. I prodotti proteici di ossidazione avanzata attivano le cellule endoteliali vascolari attraverso una via di segnalazione mediata da RAGE. Segnale redox antiossidante. 2008;10:1699–1712. doi 10.1089/ars.2007.1999

143. Ito S, Osaka M, Edamatsu T, Itoh Y, Yoshida M. Ruolo cruciale del recettore degli idrocarburi arilici (AhR) nell'infiammazione vascolare indotta da indossilsolfato. J Trombo Aterosclerotico. 2016;23:960–975. doi 10.5551/jat.34462

144. Nakagawa K, Kobayashi F, Kamei Y, Tawa M, Ohkita M. L'esposizione acuta alla chinurenina dell'aorta toracica del ratto induce disfunzione vascolare attraverso la produzione di anione superossido. Biol Pharma Toro. 2022;45:522–527. doi: 10.1248/bpb.b21-01079

145. Stafim da Cunha R, Gregório PC, Maciel RAP, Favretto G, Franco CRC, Gonçalves JP, de Azevedo MLV, Pecoits-Filho R, Stinghen AEM. Le tossine uremiche attivano CREB/ATF1 nelle cellule endoteliali correlate alla malattia renale cronica. Biochimica Pharmacol. 2022;198:114984. doi: 10.1016/j.bcp.2022.114984

146. Fels B, Beyer A, Cazaña-Pérez V, Giraldez T, Navarro-González JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et al. Gli effetti della malattia renale cronica sulla nanomeccanica del glicocalice endoteliale sono mediati dal recettore dei mineralcorticoidi. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

147. Davel AP, Anwar IJ, Jaffe IZ. Il recettore endoteliale dei mineralcorticoidi: mediatore del passaggio dalla salute vascolare alla malattia. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26:97–104. doi: 10.1097/MNH.0000000000000306

148. Yang K, Nie L, Huang Y, Zhang J, Xiao T, Guan X, Zhao J. Miglioramento della disfunzione delle cellule endoteliali indotta da indossil solfato di tossina uremica da parte della proteina Klotho. Tossicolo Lett. 2012;215:77–83. doi: 10.1016/j.toxlet.2012.10.004

149. El-Gamal D, Rao SP, Holzer M, Hallström S, Haybaeck J, Gauster M, Wadsack C, Kozina A, Frank S, Schicho R, et al. Il prodotto di decomposizione dell'urea cianato favorisce la disfunzione endoteliale. Rene Int. 2014;86:923– 931. doi 10.1038/ki.2014.218

150. Linden E, Cai W, He JC, Xue C, Li Z, Winston J, Vlassara H, Uribarri J. La disfunzione endoteliale nei pazienti con malattia renale cronica deriva dall'inibizione mediata dai prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) dell'ossido nitrico endoteliale sintasi attraverso l'attivazione di RAGE. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:691–698. doi: 10.2215/CJN.04291007

151. Li P, Zhang L, Zhang M, Zhou C, Lin N. L'acido urico migliora la fosforilazione di eNOS PKC-dipendente e media lo stress ER cellulare: un meccanismo per la disfunzione endoteliale indotta da acido urico. Int J Mol Med. 2016;37:989– 997. doi: 10.3892/ijmm.2016.2491

152. Cheng M, Yang Z, Qiao L, Yang Y, Deng Y, Zhang C, Mi T. Gli AGE inducono la senescenza delle cellule endoteliali e la disfunzione della barriera endoteliale tramite le vie di segnalazione miR-1-3-p/MLCK. Gene. 2023;851:147030. doi 10.1016/j.gene.2022.147030

153. Pawlak K, Mysliwiec M, Pawlak D. Kynurenine pathway - un nuovo legame tra disfunzione endoteliale e aterosclerosi carotidea nei pazienti con malattia renale cronica. Adv Med Sci. 2010;55:196–203. doi: 10.2478/v10039-010-0015-6

154. Lin CJ, Wu V, Wu PC, Wu CJ. Meta-analisi delle associazioni di cresil solfato (PCS) e indossil solfato (IS) con eventi cardiovascolari e mortalità per tutte le cause in pazienti con insufficienza renale cronica. PLoS One. 2015;10:e0132589. doi: 10.1371/journal.pone.0132589

155. Zhang H, Xiang S, Dai Z, Fan Y. Livello asimmetrico di dimetilarginina come biomarcatori di mortalità cardiovascolare o per tutte le cause in pazienti con malattia renale cronica: una meta-analisi. Biomarcatori. 2021;26:579–585. doi: 10.1080/1354750X.2021.1954694

156. Jankowski V, Saritas T, Kjolby M, Hermann J, Speer T, Himmelsbach A, Mahr K, Augusto Heuschkel M, Schunk SJ, Thirup S, et al. Sortilina carbamilata associata a calcificazione cardiovascolare in pazienti con malattia renale cronica. Rene Int. 2022;101:574–584. doi: 10.1016/j.kint.2021.10.018

157. Noels H, Lehrke M, Vanholder R, Jankowski J. Lipoproteine ​​e acidi grassi nella malattia renale cronica: alterazioni molecolari e metaboliche. Nat Rev Nephrol. 2021;17:528–542. doi: 10.1038/s41581-021-00423-5

158. Soppert J, Lehrke M, Marx N, Jankowski J, Noels H. Lipoproteine ​​e lipidi nelle malattie cardiovascolari: dalle intuizioni meccanicistiche al targeting terapeutico. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 159: 4–33. doi: 10.1016/j.addr.2020.07.019

159. Bose C, Shah SV, Karaduta OK, Kaushal GP. Induzione dell'autofagia mediata dalla lipoproteina a bassa densità carbamilata (cLDL) e suo ruolo nella lesione delle cellule endoteliali. PLoS One. 2016;11:e0165576. doi: 10.1371/journal.pone.0165576

160. Holy EW, Akhmedov A, Speer T, Camici GG, Zewinger S, Bonetti N, Beer JH, Lüscher TF, Tanner FC. Le lipoproteine ​​a bassa densità carbamilate inducono uno stato protrombotico tramite LOX-1: impatto sulla formazione di trombi arteriosi in vivo. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1664–1676. doi 10.1016/j.jacc.2016.07.755

161. Sun JT, Yang K, Lu L, Zhu ZB, Zhu JZ, Ni JW, Han H, Chen N, Zhang RY. Aumento del livello di carbamilazione di HDL nella malattia renale allo stadio terminale: funzione delle cellule endoteliali attenuata da carbamilato-HDL. Am J Physiol Renale Physiol. 2016;310:F511–F517. doi: 10.1152/ajprenal.00508.2015

162. Moranne O, Froissart M, Rossert J, Gauci C, Boffa JJ, Haymann JP, M'Rad MB, Jacquot C, Houillier P, Stengel B, et al. Tempi di insorgenza delle complicanze metaboliche correlate alla malattia renale cronica. J Am Soc Nephrol. 2009;20:164–171. doi: 10.1681/ASN.2008020159

163. Whitlock RH, Ferguson TW, Komenda P, Rigatto C, Collister D, Bohm C, Reaven NL, Funk SE, Tangri N. L'acidosi metabolica è sottotrattata e sottodiagnosticata: uno studio di coorte retrospettivo. Trapianto di Nephrol Dial. 2022:gfac099. doi: 10.1093/ndt/gfac299

164. Dobre M, Yang W, Chen J, Drawz P, Hamm LL, Horwitz E, Hostetter T, Jaar B, Lora CM, Nessel L, et al. Associazione del bicarbonato sierico con il rischio di esiti renali e cardiovascolari nella malattia renale cronica: un rapporto dello studio Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Sono J Kid Dis. 2013;62:670–678. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.017

165. Collister D, Ferguson TW, Funk SE, Reaven NL, Mathur V, Tangri N. Acidosi metabolica e malattie cardiovascolari nella malattia renale cronica. Bambino Med. 2021;3:753–761. e1. doi 10.1016/j.xkme.2021.04.011

166. Wesson DE, Buysse JM, Bushinsky DA. Meccanismi di danno renale indotto da acidosi metabolica nella malattia renale cronica. J Am Soc Nephrol. 2020;31:469–482. doi: 10.1681/ASN.2019070677

167. Mehta PK, Griendling KK. Segnalazione cellulare dell'angiotensina II: effetti fisiologici e patologici nel sistema cardiovascolare. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292:C82–C97. doi: 10.1152/ajpcell.00287.2006

168. Chen ZW, Tsai CH, Pan CT, Chou CH, Liao CW, Hung CS, Wu VC, Lin YH. Disfunzione endoteliale nell'aldosteronismo primario. Int J Mol Sci. 2019;20:5214. doi: 10.3390/ijms20205214

169. Dong L, Li Z, Leffler NR, Asch AS, Chi JT, Yang LV. L'attivazione dell'acidosi del recettore GPR4 sensibile al protone stimola le risposte infiammatorie delle cellule endoteliali vascolari rivelate dall'analisi del trascrittoma. PLoS One. 2013;8:e61991. doi: 10.1371/journal.pone.0061991

170. Dong L, Krewson EA, Yang LV. L'acidosi attiva le vie di stress del reticolo endoplasmatico attraverso GPR4 nelle cellule endoteliali vascolari umane. Int J Mol Sci. 2017;18:278. doi: 10.3390/ijms18020278

171. Asai M, Takeuchi K, Saotome M, Urushida T, Katoh H, Satoh H, Hayashi H, Watanabe H. L'acidosi extracellulare sopprime la funzione endoteliale inibendo l'ingresso di Ca2 plus gestito dal negozio tramite canali cationici non selettivi. Ris. Cardiovasc. 2009;83:97–105. doi: 10.1093/cvr/cvp105

172. Kendrick J, Shah P, Andrews E, You Z, Nowak K, Pasch A, Chonchol M. Effetto del trattamento dell'acidosi metabolica sulla funzione endoteliale vascolare in pazienti con CKD: uno studio pilota randomizzato incrociato. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:1463–1470. doi: 10.2215/CJN.00380118

173. Kaur J, Young BE, Fadel PJ. Iperattività simpatica nella malattia renale cronica: conseguenze e meccanismi. Int J Mol Sci. 2017;18:1682. doi: 10.3390/ijms18081682

174. Schlaich MP, Socratous F, Hennebry S, Eikelis N, Lambert EA, Straznicky N, Esler MD, Lambert GW. Attivazione simpatica nell'insufficienza renale cronica. J Am Soc Nephrol. 2009;20:933–939. doi: 10.1681/ASN.2008040402

175. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, Cutrupi S, Benedetto FA, Tripepi G, Bonanno G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Seminara G, et al. La noradrenalina plasmatica predice la sopravvivenza e gli eventi cardiovascolari incidenti nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Circolazione. 2002;105:1354–1359. doi: 10.1161/hc1102.105261

176. Penne EL, Neumann J, Klein IH, Oey PL, Bots ML, Blankestijn PJ. Iperattività simpatica ed esito clinico nei pazienti con malattia renale cronica durante il trattamento standard. J Nephrol. 2009;22:208–215.

177. Lopez Garcia de Lomana A, Vilhjalmsson AI, McGarrity S, Sigurethardottir R, Anuforo O, Viktorsdottir AR, Kotronoulas A, Bergmann A, Franzson L, Halldorsson H, et al. La risposta metabolica nelle cellule endoteliali alla stimolazione delle catecolamine è associata ad un aumento della permeabilità vascolare. Int J Mol Sci. 2022;23:3162. doi: 10.3390/ijms23063162

178. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. I tratti distintivi dell'invecchiamento. Cellula. 2013;153:1194–1217. doi 10.1016/j.cell.2013.05.039

179. Park S, Lee S, Kim Y, Cho S, Kim K, Kim YC, Han SS, Lee H, Lee JP, Joo KW, et al. Uno studio di randomizzazione mendeliana ha trovato un legame causale tra l'attrito dei telomeri e la malattia renale cronica. Rene Int. 2021;100:1063–1070. doi 10.1016/j.kint.2021.06.041

180. Ameh OI, Okpechi IG, Dandara C, Kengne AP. Associazione tra lunghezza dei telomeri, malattia renale cronica e tratti renali: una revisione sistematica. OMICI. 2017;21:143–155. doi 10.1089/omi.2016.0180

181. Ikushima M, Rakugi H, Ishikawa K, Maekawa Y, Yamamoto K, Ohta J, Chihara Y, Kida I, Ogihara T. Effetti anti-apoptotici e anti-senescenza di Klotho sulle cellule endoteliali vascolari. Biochem Biophys Res Commun. 2006;339:827–832. doi 10.1016/j.bbrc.2005.11.094

182. Buendía P, Carracedo J, Soriano S, Madueño JA, Ortiz A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramírez R. Klotho previene la traslocazione di NFkB e protegge la cellula endoteliale dalla senescenza indotta dall'uremia. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70:1198–1209. doi: 10.1093/gerona/glu170

183. Izquierdo MC, Perez-Gomez M, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Ruiz-Andres O, Poveda J, Moreno JA, Egido J, Ortiz A. Klotho, fosfato e infiammazione/invecchiamento nella malattia renale cronica. Trapianto di Nephrol Dial. 2012;27:iv6-iv10. doi: 10.1093/ndt/gfs426

184. Shi M, Flores B, Gillings N, Bian A, Cho HJ, Yan S, Liu Y, Levine B, Moe OW, Hu MC. anche se mitigare la progressione di AKI a CKD attraverso l'attivazione dell'autofagia. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2331–2345. doi: 10.1681/ASN.2015060613

185. Rodrigues SD, Santos SS, Meireles T, Romero N, Glorieux G, Pecoits-Filho R, Zhang DD, Nakao LS. Le tossine uremiche promuovono l'accumulo di proteine ​​ossidate e una maggiore sensibilità al perossido di idrogeno nelle cellule endoteliali compromettendo il flusso autofagico. Biochem Biophys Res Commun. 2020;523:123–129. doi 10.1016/j.bbrc.2019.12.022

186. Yan J, Wang J, He JC, Zhong Y. Sirtuin 1 nella malattia renale cronica e potenziale terapeutico del targeting sirtuin 1. Front Endocrinol (Losanna). 2022;13:917773. doi 10.3389/fend.2022.917773

187. Gao D, Zuo Z, Tian J, Ali Q, Lin Y, Lei H, Sun Z. L'attivazione di SIRT1 attenua la rigidità arteriosa e l'ipertensione indotte da carenza di klotho migliorando l'attività della protein chinasi attivata da AMP. Ipertensione. 2016;68:1191–1199. doi: 10.1161/IPERTENSIONEHA.116.07709

188. Zarzuela MJ, López-Sepúlveda R, Sánchez M, Romero M, GómezGuzmán M, Ungvary Z, Pérez_Vizcaíno F, Jiménez R, Duarte J. SIRT1 inibisce l'attivazione della NADPH ossidasi e protegge la funzione endoteliale nell'aorta di ratto : implicazioni per l'invecchiamento vascolare. Biochimica Pharmacol. 2013;85:1288–1296. doi: 10.1016/j.bcp.2013.02.015

189. Zhang YX, Tang RN, Wang LT, Liu BC. Ruolo del crosstalk tra cellule endoteliali e cellule muscolari lisce nella calcificazione vascolare nella malattia renale cronica. Proliferazione cellulare 2021;54:e12980. doi 10.1111/cpr.12980

190. Meng F, Zhao Y, Wang B, Li B, Sheng Y, Liu M, Li H, Xiu R. Le cellule endoteliali promuovono la calcificazione nelle cellule muscolari lisce dell'aorta da ratti spontaneamente ipertesi. Cell Physiol Biochem. 2018;49:2371–2381. doi: 10.1159/000493837

191. Chiu JJ, Chen LJ, Lee CI, Lee PL, Lee DY, Tsai MC, Lin CW, Usami S, Chien S. Meccanismi di induzione dell'espressione di E-selectina delle cellule endoteliali da parte delle cellule muscolari lisce e la sua inibizione da parte dello stress di taglio. Sangue. 2007;110:519–528. doi: 10.1182/sangue-2006-08-040097

192. Jia LX, Zhang WM, Li TT, Liu Y, Piao CM, Ma YC, Lu Y, Wang Y, Liu TT, Qi YF, et al. ER, microparticelle dipendenti dallo stress derivate dalle cellule muscolari lisce promuovono la disfunzione endoteliale durante l'aneurisma e la dissezione dell'aorta toracica. Clin Sci (Londra). 2017;131:1287–1299. doi: 10.1042/CS20170252

193. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, et al. Calcificazione dell'arteria coronaria in giovani adulti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi. N Inglese J Med. 2000;342:1478–1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003

194. Chen Y, Zhao X, Wu H. Rigidità arteriosa: un focus sulla calcificazione vascolare e il suo legame con la mineralizzazione ossea. Arterioscler Trombo Vasc Biol. 2020;40:1078–1093. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.313131

195. Himmelsbach A, Ciliox C, Goettsch C. Calcificazione cardiovascolare nella malattia renale cronica - opportunità terapeutiche. Tossine (Basilea). 2020;12:181. doi: 10.3390/tossine12030181

196. Kanno Y, Into T, Lowenstein CJ, Matsushita K. L'ossido nitrico regola la calcificazione vascolare interferendo con la segnalazione del TGF. Ris. Cardiovasc. 2008;77:221–230. doi: 10.1093/cvr/cvm049

197. Van den Bergh G, Van den Branden A, Opdebeeck B, Fransen P, Neven E, De Meyer GRY, D'Haese PC, Verhulst A. La disfunzione endoteliale aggrava la calcificazione dei mezzi arteriosi nei ratti trattati con warfarin. FASEB J. 2022;36:e22315. doi 10.1096/fj.202101919R

198. Zhang L, Yao J, Yao Y, Bostrom KI. Contributi dell'endotelio alla calcificazione vascolare. Front Cell Dev Biol. 2021;9:620882. doi: 10.3389/fcell.2021.620882

199. Xu S, Ilyas I, Little PJ, Li H, Kamato D, Zheng X, Luo S, Li Z, Liu P, Han J, et al. Disfunzione endoteliale nelle malattie cardiovascolari aterosclerotiche e non solo: dal meccanismo alle farmacoterapie. Pharmacol Rev. 2021;73:924–967. doi: 10.1124/pharmrev.120.000096

200. Yilmaz MI, Saglam M, Sonmez A, Caglar K, Cakir E, Kurt Y, Eyileten T, Tasar M, Acikel C, Oguz Y, et al. Miglioramento della proteinuria, delle funzioni endoteliali e dei livelli asimmetrici di dimetilarginina nella malattia renale cronica: ramipril contro valsartan. Purif di Sangue. 2007;25:327–335. doi: 10.1159/000107410

201. Han SH, Kang EW, Yoon HS, Lee HC, Yoo TH, Choi KH, Han DS, Kang SW. Effetti vascolari combinati dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi e del bloccante del recettore dell'angiotensina in pazienti non diabetici sottoposti a dialisi peritoneale. Trapianto di Nephrol Dial. 2011;26:3722–3728. doi: 10.1093/ndt/gfr108

202. Gamboa JL, Pretorius M, Sprinkel KC, Brown NJ, Ikizler TA. L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina aumenta la concentrazione di ADMA nei pazienti in emodialisi di mantenimento -- uno studio incrociato randomizzato. BMC Nefrolo. 2015;16:167. doi: 10.1186/s12882-015-0162-x

203. Nuffield Department of Population Health Renal Studies G e Consortium SiM-AC-RT. Impatto del diabete sugli effetti degli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio -2 sugli esiti renali: una meta-analisi collaborativa di ampi studi controllati con placebo. Lancetta. 2022;400:1788–1801. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02074-8

204. Patoulias D, Papadopoulos C, Kassimis G, Vassilikos V, Karagiannis A, Doumas M. Meta-analisi che affronta l'effetto degli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 sulla dilatazione mediata dal flusso in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Sono J Cardiol. 2022;165:133–135. doi: 10.1016/j.amjcard.2021.11.003

205. Tanaka A, Shimabukuro M, Okada Y, Sugimoto K, Kurozumi A, Torimoto K, Hirai H, Node K; PROCEDERE gli investigatori del processo. Razionale e progettazione di uno studio randomizzato, multicentrico, prospettico, in aperto, avviato dallo sperimentatore, per valutare l'effetto di ipragliflozin sulla disfunzione endoteliale nel diabete di tipo 2 e nella malattia renale cronica: lo studio PROCEED. Cardiovasc Diabetolo. 2020;19:85. doi: 10.1186/s12933-020-01065-w

206. Juni RP, Al-Shama R, Kuster DWD, van der Velden J, Hamer HM, Vervloet MG, Eringa EC, Koolwijk P, van Hinsbergh VWM. Empagliflozin ripristina la compromissione indotta dalla malattia renale cronica della regolazione endoteliale del rilassamento e della contrazione dei cardiomiociti. Rene Int. 2021;99:1088– 1101. doi 10.1016/j.kint.2020.12.013

207. Farquharson CA, Struthers AD. Lo spironolattone aumenta la bioattività dell'ossido nitrico, migliora la disfunzione del vasodilatatore endoteliale e sopprime la conversione vascolare dell'angiotensina I/angiotensina II nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Circolazione. 2000;101:594–597. doi 10.1161/01.cir.101.6.594

208. Flevari P, Kalogeropoulou S, Drakou A, Leftheriotis D, Panou F, Lekakis J, Kremastinos D, Vlahakos DV. Lo spironolattone migliora la funzione autonomica endoteliale e cardiaca nei pazienti in emodialisi senza scompenso cardiaco. J Hypertens. 2013;31:1239–1244. doi: 10.1097/HJH.0b013e32835f955c

209. Gil-Ortega M, Vega-Martin E, Martin-Ramos M, Gonzalez-Blazquez R, Pulido-Olmo H, Ruiz-Hurtado G, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Somoza B, et al. Finerenone riduce la rigidità arteriosa intrinseca in Munich Wistar dai ratti, un modello genetico di malattia renale cronica. Sono J Nephrol. 2020;51:294– 303. doi: 10.1159/000506275

210. Gonzalez-Blazquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martin Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martin E, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Kreutz R, et al. Finerenone attenua la disfunzione endoteliale e l'albuminuria in un modello di malattia renale cronica mediante una riduzione dello stress ossidativo. Front Pharmacol. 2018;9:1131. doi: 10.3389/par.2018.01131

211. Nowak KL, Chonchol M, Ikizler TA, Farmer-Bailey H, Salas N, Chaudhry R, ​​Wang W, Smits G, Tengesdal I, Dinarello CA, et al. Inibizione dell'IL-1 e funzione vascolare nella malattia renale cronica. J Am Soc Nephrol. 2017;28:971–980. doi: 10.1681/ASN.2016040453

212. Jalal DI, Decker E, Perrenoud L, Nowak KL, Bispham N, Mehta T, Smits G, You Z, Seals D, Chonchol M, et al. Funzione vascolare e riduzione dell'acido urico nella CKD di stadio 3. J Am Soc Nephrol. 2017;28:943–952. doi: 10.1681/ASN.2016050521

213. Rutherford E, Ireland S, Mangion K, Stewart GA, MacGregor MS, Roditi G, Woodward R, Gandy SJ, Houston JG, Jardine AG, et al. Uno studio randomizzato e controllato sull'effetto dell'allopurinolo sull'indice di massa ventricolare sinistra nei pazienti in emodialisi. Rene Int Rep. 2020;6:146–155. doi: 10.1016/j.ekir.2020.10.025

214. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston JG, Lang CC, Struthers AD. L'allopurinolo favorisce la massa ventricolare sinistra e la disfunzione endoteliale nella malattia renale cronica. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1382–1389. doi: 10.1681/ASN.2010111185

215. Yelken B, Caliskan Y, Gorgulu N, Altun I, Yilmaz A, Yazici H, Oflaz H, Yildiz A. La riduzione dei livelli di acido urico con il trattamento con allopurinolo migliora la funzione endoteliale nei pazienti con malattia renale cronica. Clin Nephrol. 2012;77:275–282. doi: 10.5414/cn107352

216. Zoccali C, Curatola G, Panuccio V, Tripepi R, Pizzini P, Versace M, Bolignano D, Cutrupi S, Politi R, Tripepi G, et al. Paracalcitolo e funzione endoteliale nella sperimentazione sulla malattia renale cronica. Ipertensione. 2014;64:1005– 1011. doi: 10.1161/IPERTENSIONEHA.114.03748

217. Chitalia N, Ismail T, Tooth L, Boa F, Hampson G, Goldsmith D, Kaski JC, Banerjee D. Impatto dell'integrazione di vitamina D sulla vasomozione arteriosa, rigidità e biomarcatori endoteliali nei pazienti con malattia renale cronica. PLoS One. 2014;9:e91363. doi: 10.1371/journal.pone.0091363

218. Thethi TK, Bajwa MA, Ghanim H, Jo C, Weir M, Goldfine AB, Umpierrez G, Desouza C, Dandona P, Fang-Hollingsworth Y, et al. Effetto del paracalcitolo sulla funzione endoteliale e sull'infiammazione nel diabete di tipo 2 e nella malattia renale cronica. J Complicanze del diabete. 2015;29:433–437. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.01.004

219. Kendrick J, Andrews E, You Z, Moreau K, Nowak KL, Farmer-Bailey H, Seals DR, Chonchol M. Colecalciferolo, calcitriolo e funzione vascolare nella malattia renale cronica: uno studio randomizzato in doppio cieco. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1438– 1446. doi: 10.2215/CJN.01870217

220. Alborzi P, Patel NA, Peterson C, Bills JE, Bekele DM, Bunaye Z, Light RP, Agarwal R. Il paracalcitolo riduce l'albuminuria e l'infiammazione nella malattia renale cronica: uno studio pilota randomizzato in doppio cieco. Ipertensione. 2008;52:249–255. doi: 10.1161/IPERTENSIONEHA.108.113159

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels