Parte seconda I ruoli dell'idrogeno solforato nella fisiologia renale e negli stati patologici

Ruolo dell'H2S nel danno renale acuto

L'H2S svolge diversi ruoli nell'insorgenza e nello sviluppo della malattia renale. Il danno renale acuto (AKI) è una sindrome clinica causata da un rapido declino della funzione renale dovuto a diverse cause, che può verificarsi in pazienti senza malattia renale o basata su malattia renale originale. Le caratteristiche principali di questo tipo di lesione sono una rapida diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, un aumento della creatinina sierica, oliguria e persino anuria. Circa il 20% dei pazienti ospedalizzati presenta AKI, anche se, tra i pazienti critici, la percentuale può raggiungere il 50%. L'AKI è suddiviso in diversi tipi a seconda dell'eziologia e dello stadio, e le prognosi e i trattamenti differiscono tra i tipi. Tuttavia, le principali complicanze includono sovraccarico di volume, complicanze dell'uremia e disturbi elettrolitici. L'AKI causa 2 milioni di morti all'anno, ponendo enormi oneri sulla società e sul sistema medico [33,34].

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1. Ruolo dell'H2S nell'ischemia renale/danno da riperfusione

Il danno agli organi microvascolari e parenchimali causato dal danno da ischemia-riperfusione (IRI) avviene principalmente tramite ROS, come è stato dimostrato in molti organi. I reni sono i principali organi bersaglio di questo tipo di lesione, che si traduce nella sindrome clinica dell'AKI. La produzione di ROS può portare non solo alla necrosi cellulare e all'apoptosi, ma anche alla perossidazione lipidica e alla deplezione di ATP [35,36]. Studi recenti hanno dimostrato che l'H2S è fortemente associato all'IRI renale. Han et al. [37] hanno scoperto che l'espressione e l'attività di CSE e CBS nei reni erano diminuite e che anche i livelli di H2S erano diminuiti nei topi sottoposti a ischemia renale bilaterale per 30 min. Il trattamento con NaHS ha ripristinato la funzione renale e ha accelerato il ritorno alla normalità della morfologia tubulare. Inoltre, il trattamento con NaHS ha migliorato la funzione renale riducendo l'OS. Eelke et al. [38] hanno rivelato che il CSE partecipa al miglioramento dell'ischemia renale, molto probabilmente attraverso la produzione di H2S per mitigare l'OS. Azzi et al. [39] hanno scoperto che l'H2S può proteggere dall'AKI indotto da ischemia/riperfusione riducendo l'OS.

L'H2S può esercitare i suoi effetti di miglioramento dell'IRI renale attraverso diversi meccanismi. L'ischemia ha effetti profondi sull'endotelio renale, con conseguente disregolazione microvascolare e ischemia continua e ulteriore lesione [40]. Nel primo meccanismo, H2S dilata i vasi sanguigni nel tessuto muscolare liscio dei reni, attivando i canali Kþ ATP, aumentando così il flusso sanguigno renale, che è utile per il recupero dei tubuli renali [15]. In particolare, è stato confermato in studi precedenti che l'H2S può ridurre il carico renale nei topi con ipertensione indotta da angiotensina (Ang) II, mentre l'IRI può attivare il sistema RAAS [41]. Pertanto, ipotizziamo che nel secondo meccanismo, l'H2S inibisca il sistema RAAS e protegga le funzioni renali. Nel terzo meccanismo, H2S protegge la funzione mitocondriale. Il trattamento con donatori di H2S può indurre un ipometabolismo reversibile. Il meccanismo proposto comporta riduzioni dell'attività mitocondriale attraverso il legame reversibile alla citocromo c ossidasi. In condizioni ipossiche, l'integrità e la funzione dei mitocondri sono compromesse, ma questa compromissione è alleviata dopo la somministrazione di H2S. Pertanto, l'H2S riduce l'uso di O2, protegge i tessuti dall'ipossia e dallo shock e protegge gli organi dall'IRI [42,43]. Nel quarto meccanismo, l'omocisteina può essere ridotta a cisteina nelle cellule per la sintesi del glutatione. L'H2S può migliorare il trasporto dell'omocisteina, aumentare la produzione di glutatione, inibire l'attività della nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi, svolgere un ruolo nell'eliminazione dei radicali liberi e aumentare l'attività degli enzimi antiossidanti [1,44]. Inoltre, A39, come donatore di H2S mirato ai mitocondri, è stato segnalato per essere correlato alla riduzione dell'OS cellulare e per esercitare effetti protettivi dose-dipendenti contro il danno delle cellule epiteliali renali in vitro e l'IRI in vivo [45].

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2. Ruolo dell'H2S nel danno renale acuto indotto da farmaci

I farmaci sono mezzi importanti per la prevenzione e il trattamento delle malattie, ma possono anche causare AKI. Molti tipi di farmaci nefrotossici possono essere usati in combinazione con farmaci singoli o multipli. La patogenesi dell'AKI indotto da farmaci varia, ma coinvolge principalmente lesioni tubulari/tubulo-interstiziali acute. I fattori ad alto rischio includono l'uso di droghe e i fattori del paziente [46].

Il cisplatino (Cisp) è un agente chemioterapico ampiamente utilizzato per i tumori solidi [47]. È stato riportato che circa il 25-30% dei pazienti trattati con Cisp sviluppa forme di nefrotossicità, come l'AKI. Il danno più comune causato da Crisp è la lesione del DNA, che può anche attivare la via apoptotica e causare danni ad altri organelli attraverso OS e infiammazione. Il danno più grave si verifica al RE e ai mitocondri [48]. Il croccante viene principalmente escreto dai reni e si accumula nelle cellule tubulari prossimali renali, portando alla successiva morte delle cellule tubulari e AKI [49]. La disregolazione mitocondriale è fondamentale per il danno tubulare. Alcune ricerche hanno dimostrato che il Cisp si accumula nei mitocondri delle cellule tubulari prossimali renali e compromette l'equilibrio redox mitocondriale, portando infine alla disfunzione mitocondriale [50,51]. Studi recenti hanno riportato che nei topi con AKI indotto da Crisp, i mitocondri danneggiati non solo compromettono il metabolismo energetico cellulare, ma inducono anche la frammentazione mitocondriale e la sovrapproduzione di ROS, che determinano il grado di lesione e morte delle cellule epiteliali tubulari [52]. Precedenti studi hanno suggerito che l'H2S allevia l'AKI indotto da Cisp e l'AKI indotto dal contrasto [53]. Tuttavia, il meccanismo sottostante rimane in gran parte poco chiaro. Yuan et al. [54] hanno scoperto che l'H2S aumenta l'espressione di Sirtuin 3 (SIRT3) e migliora l'attività della deacetilasi solfidratando SIRT3 in corrispondenza di due motivi a dito di zinco CXXC. SIRT3 esiste principalmente nei mitocondri ed è una deacetilasi NADþ-dipendente. Essendo una delle principali deacetilasi mitocondriali, SIRT3 migliora la bioenergetica mitocondriale e inibisce la disfunzione mitocondriale mediando la deacetilazione delle sue proteine ​​bersaglio [55]. Pertanto, è stato concluso che l'H2S allevia l'AKI nei topi indotti da Cisp [54]. Rapporti recenti hanno dimostrato che basse concentrazioni di H2S stimolano la fosforilazione ossidativa mitocondriale e inibiscono la produzione di ossidanti mitocondriali [56]. Akram et al. [57] hanno anche scoperto che l'H2S previene la progressione della nefrotossicità del Cisp nei ratti, forse attraverso le sue proprietà antiossidanti.

Tuttavia, studi recenti hanno scoperto che l'H2S può esacerbare il danno renale indotto da Cisp. Francescano et al. [58] hanno utilizzato la DL-propargilglicina (PAG) per inibire la produzione endogena di H2S nei ratti Wistar e hanno scoperto che l'infiammazione era ridotta e il danno renale alleviato. Liu et al. hanno scoperto che il donatore di H2S a rilascio lento GYY4137 ha aggravato il danno renale indotto da Cisp, che era associato a infiammazione, OS e apoptosi. In particolare, la dose di GYY4143 utilizzata era piuttosto bassa (21 mg/kg), il che potrebbe aver portato a una produzione insufficiente o addirittura assente di H2S [59]. Uno studio ha anche rivelato che nel contesto del danno renale indotto dalla doxorubicina, il PAG esercita il suo effetto protettivo diminuendo la produzione di H2S e riducendo l'OS e l'infiammazione nei reni [60].

L'H2S svolge un ruolo importante nell'AKI indotto da farmaci, ma studi precedenti hanno prodotto risultati piuttosto diversi. Le differenze potrebbero essere state correlate alle diverse concentrazioni di H2S utilizzate negli esperimenti, che necessitano di ulteriori studi e discussioni.

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3. Ruolo dell'H2S nel danno renale acuto associato a sepsi

La probabilità di sepsi nei pazienti critici con AKI è di circa il 40% –50%. Quando la sepsi e l'AKI si verificano contemporaneamente, una condizione nota come AKI associato alla sepsi (SA-AKI), la mortalità può raggiungere il 70% [61]. L'ipoperfusione renale è la principale causa di SA-AKI. La patogenesi di SA-AKI è complicata e comprende disturbi macrocircolatori e microcircolatori renali, picchi di marcatori infiammatori e OS e attivazione della cascata della coagulazione [62].

È stato scoperto che lipopolisaccaride (LPS), TNF-a e interleuchina (IL)-1b, che sono tipiche citochine infiammatorie che funzionano tramite le vie di segnalazione del recettore 4 Toll-like, partecipano alla produzione di OS in un modello murino AKI. L'eccessiva produzione di OS porta alla disfunzione delle cellule epiteliali tubulari. NaHS migliora la funzione renale e attenua i cambiamenti istopatologici renali, l'infiammazione indotta da LPS e l'OS. Chen et al. [63] hanno scoperto che i livelli plasmatici di H2S sono ridotti nei conigli con SA-AKI e che l'H2S esogeno può sopprimere l'attività di NF-jB e TNF-an e aumentare il contenuto di IL-10, ritardando così il danno renale. Catlyn et al. [64] hanno anche suggerito che la transattivazione di NF-jB può indurre infiammazione e iperpermeabilità cellulare e che il sistema CSE/H2S può bloccare la transattivazione di NF-jB.

Al contrario, il ruolo dell'H2S nella sepsi non è chiaro. Le concentrazioni plasmatiche di H2S sono elevate nei pazienti con shock settico. In un modello murino di infiammazione indotta da LPS, è stato riscontrato che l'iniezione di LPS aumenta l'espressione genica di CSE nei reni. La somministrazione di PAG prima dell'iniezione di LPS riduce il contenuto di H2S e l'infiltrazione dei leucociti nei reni. Dopo l'iniezione di NaHS, i livelli di TNF plasmatico aumentano significativamente [65]. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire il ruolo specifico dell'H2S nell'SA-AKI. Il ruolo dell'H2S nell'AKI è riassunto nella Tabella 1 [37-39,54,57,65-69].

Coinvolgimento di H2S nella malattia renale cronica

La malattia renale cronica (CKD) è definita come l'insorgenza di alterazione e disfunzione strutturale renale con molteplici cause per più di tre mesi. Le caratteristiche della malattia renale cronica includono risultati anormali degli esami del sangue o delle urine, danni patologici alla struttura e alla funzione dei reni e una diminuzione inspiegabile della velocità di filtrazione glomerulare, come una diminuzione a un livello inferiore a 60 ml/min. Il diabete mellito (DM) e l'ipertensione sono cause comuni di CKD. La malattia renale cronica non può essere curata; anche se i fattori patogeni esterni sono stati rimossi, la CKD tende a deteriorarsi internamente e il danno glomerulare e tubulare renale continua ad essere aggravato, tanto che la CKD alla fine progredisce verso l'insufficienza renale allo stadio terminale. In questo contesto, i cambiamenti strutturali renali nei pazienti portano a OS, e un OS eccessivo può attivare fattori di trascrizione pro-infiammatori sensibili al redox e vie di trasduzione del segnale in modo che il sistema inneschi una risposta infiammatoria, con conseguente esacerbazione prolungata del danno renale [70 ]. Negli ultimi anni, la progressione della malattia renale cronica è stata ritardata con uno stretto controllo della pressione arteriosa e della glicemia, la soppressione della proteinuria e la soppressione del danno renale. Le complicanze della malattia renale cronica comprendono anomalie del volume e degli elettroliti, anemia, anomalie minerali e ossee, anomalie endocrine, malattie cardiovascolari e cerebrovascolari e uremia [71].

La CKD può essere suddivisa in cinque stadi in base al GFR e l'insufficienza renale cronica (CRF) corrisponde agli stadi 3-5. Tra i pazienti con IRC e insufficienza renale allo stadio terminale, la morbilità e la mortalità delle malattie cardiovascolari sono aumentate in modo significativo [72]; pertanto, rispetto ai pazienti con altre malattie croniche, i pazienti con IRC tendono a richiedere ricoveri più lunghi e più frequenti [73]. La CRF è diventata un grave problema di salute in tutto il mondo e le sue basi patologiche sono la perdita di cellule tubulari renali e la fibrosi. L'infiammazione, l'OS e l'eccessiva autofagia sono le principali cause di malattia incurabile o progressione continua [74].

Sia nei pazienti che nei modelli animali, i livelli plasmatici di H2S sono inferiori nei soggetti con IRC rispetto ai soggetti normali [75]. L'enzima che produce H2S nei reni residui è sottoregolato e anche la produzione di H2S è significativamente ridotta, il che è associato a un aumento dell'infiammazione e dell'OS [76]. Mohammed et al. [76] hanno scoperto che i ratti 5/6-nefrectomizzati (5/6-Nx) mostravano una marcata OS, infiammazione, declino della GSH sintasi e sovraregolazione della NADPH ossidasi. Il trattamento con NaHS ha ridotto la pressione arteriosa e aumentato la clearance della creatinina. È stato anche dimostrato che NaHS riduce i livelli di malondialdeide e aumenta l'attività della superossido dismutasi [77].

L'apoptosi è un programma intrinseco di suicidio cellulare che è fondamentale per il normale sviluppo e il mantenimento dell'omeostasi tissutale negli organismi multicellulari [78]. Molti ricercatori ritengono che alti livelli di ROS possano portare a squilibri nelle reazioni redox, inducendo apoptosi o necrosi cellulare [79]. Le proteine ​​della famiglia Bcl-2 sono coinvolte nelle vie di segnalazione apoptotiche e includono membri proapoptotici e antiapoptotici [79]. Nei tessuti renali dei ratti CRF, l'apoptosi è significativamente aumentata, come indicato da prove che includono la sovraregolazione dell'espressione del fattore proapoptotico Bax e la sottoregolazione dell'espressione del fattore antiapoptotico Bcl-2 [80].

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Uno studio ha dimostrato che l'H2S può inibire efficacemente l'attività della caspasi-3 scissa e quindi ridurre l'entità dell'apoptosi renale [77]. Pertanto, prevediamo che una riduzione dell'attività della caspasi-3 scissa possa essere un passaggio chiave affinché l'H2S svolga un ruolo antiapoptotico, ma sono ancora necessari un gran numero di esperimenti per verificare questa ipotesi [81]. Beclin, LC3A / B e mTOR sono marcatori caratteristici dell'autofagia e uno studio recente ha scoperto che l'espressione di questi marcatori era inequivocabilmente aumentata nei ratti 5/6-Nx. Dopo la somministrazione di NaHS, questi marcatori sono tornati a livelli normali. Lo studio ha anche suggerito che l'interazione tra H2S e NO contribuisce alle funzioni renali. Il danno renale cronico ha inibito l'espressione di NOS endoteliale (eNOS) mentre induceva l'espressione di NO sintasi inducibile (iNOS), ma il trattamento con H2S ha invertito questi cambiamenti [74].

Nei ratti con CRF indotto da adenina, la somministrazione di H2S non solo riduce le concentrazioni di azoto ureico nel sangue e Scr, ma riduce anche l'estensione dell'anemia. Inoltre, H2S può inibire l'apoptosi e l'infiammazione in questi ratti attraverso le vie di segnalazione ROS/proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) e NF-jB [82].

H2S migliora il CRF inibendo OS, infiammazione e autofagia e interagendo con NO. Tuttavia, il meccanismo specifico deve ancora essere provato.

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Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li e Shixiang Wang

Dipartimento di Nefrologia, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Pechino, Cina