Parte 1: Associazioni del fattore di crescita simile all'insulina sierico 1 con nuovi eventi cardiovascolari e successiva morte nei pazienti in emodialisi: la coorte DREAM
Mar 03, 2022
Contatto: emily.li@wecistanche.com
Rino Nakaya1,Tetsuo Shoji2.3, Yuki Nagata2.3. Shinya Nakatani1, Katsuhito Mori4. Tomoaki Morioka1. Laurea Yoshihiro TSsujimoto e Masanori Emoto1,3.4
'Dipartimento di Metabolismo, Endocrinologia e Medicina Molecolare, Scuola di Medicina dell'Università della Città di Osaka, Osaka, Giappone
'Dipartimento di Medicina Vascolare, Scuola di Laurea in Medicina dell'Università della Città di Osaka, Osaka, Giappone
3Vascular Science Center for Translational Research, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Giappone 4Dipartimento di Nefrologia, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Giappone 5Division of Internal Medicine,Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hospital, Suita, Giappone.
Scopo:Pazienti concronico renepatologia(CKD) hanno un rischio elevato di morte per malattie cardiovascolari (CVD). È noto che un basso livello sierico del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) predice un rischio più elevato di mortalità per tutte le cause nei pazienti in dialisi incidente, sebbene non sia noto se l'IGF-1 predice gli esiti cardiovascolari.
Metodi:Questo era uno studio di coorte prospettico di pazienti in emodialisi di mantenimento seguiti per 5 anni. I livelli sierici di IGF-1 sono stati misurati al basale e i pazienti sono stati divisi in terzili di IGF-1. Gli esiti chiave erano la mortalità per tutte le cause, un composito di nuove malattie cardiovascolari e la morte dopo nuovi eventi cardiovascolari. Ulteriori esiti erano il ricovero in ospedale per infezione e la successiva morte. L'associazione è stata analizzata utilizzando i modelli di rischio proporzionale di Cox.
Risultati:Nei 516 pazienti analizzati, abbiamo identificato 106 decessi per tutte le cause, 190 nuovi eventi CVD e 61 decessi successivi. Inoltre, ci sono stati 169 ricoveri per infezione e 47 decessi successivi. Il rischio di morte per tutte le cause era il più alto nel terzile IGF-1 più basso e questa associazione è rimasta significativa nei modelli aggiustati per più variabili. Per quanto riguarda gli esiti CVD, l'IGF-1 non è stato associato a nuovi eventi CVD, ma significativamente associato a morte successiva nei modelli aggiustati. Allo stesso modo, l'IGF-1 non era un predittore indipendente di ospedalizzazione per infezione, ma prevedeva la successiva morte.
Conclusioni:Un basso livello di IGF-1 non era un predittore significativo di nuovi eventi CVD, ma un predittore indipendente di morte successiva nei pazienti in emodialisi. Poiché sono state osservate associazioni simili con gli esiti dell'infezione, l'IGF-1 può essere un biomarcatore di fragilità o fragilità in questa popolazione.
Parole chiave: Malattia renale cronica, Fattore di crescita insulino-simile 1, Dialisi, Malattie cardiovascolari, Fragilità
introduzione
Il rischio di morte cardiovascolare è 10-30 volte maggiore nei pazienti conrenefallimentoin emodialisi rispetto alla popolazione generale1. I pazienti in emodialisi hanno un rischio maggiore non solo per l'incidenza di malattie cardiovascolari
(CVD) ma anche per morte dopo eventi CVD2. Questi due fattori aumentano sinergicamente il rischio di morte cardiovascolare).
L'elevato rischio di morte per CVD nei pazienti con malattie cronicherenepatologia(CKD), compresi quelli in emodialisi, è stata spiegata dai fattori di rischio tradizionali e non tradizionali4). L'obesità è uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare nella popolazione generale. Tuttavia, una bassa massa corporea è il predittore stabilito di morte nei pazienti conrenefallimento5)La bassa massa corporea nei pazienti in dialisi non è necessariamente spiegata da una diminuzione dell'apporto nutrizionale, ed esiste una fisiopatologia complessa denominata spreco di energia proteica (PEW) in base alla quale i pazienti perdono proteine e grasso corporeo5. Oltre alla diminuzione dell'assunzione, dell'infiammazione e dello stress ossidativo, alcune anomalie metaboliche ed endocrinologiche potrebbero contribuire alla PEW nei pazienti con insufficienza renale aumentando il catabolismo e/o diminuendo l'anabolismo. Tali anomalie metaboliche ed endocrinologiche, associate al rischio di mortalità, includono insulino-resistenza, livelli elevati di glucosio nel sangue dovuti all'insulino-resistenza8, bassi livelli di testosterone", bassi livelli di androgeno deidroepiandrosterone solfato surrenale10, bassi livelli di triiodotironina libera1) e bassa crescita simile all'insulina livelli di fattore 1(IGF-1)12). Pertanto, questi fattori possono essere i fattori di rischio non tradizionali in questa popolazione.
L'ormone della crescita (GH) è secreto dal lobo anteriore dell'ipofisi e agisce nel fegato per produrre IGF-1. L'IGF-1 è legato alle sue proteine leganti specifiche3 in circolo, avendo un livello sierico relativamente stabile senza ritmo circadiano apparente a differenza di GH14). Sebbene l'azione dell'IGF-1 sull'assorbimento del glucosio sia inferiore al 10% di quella dell'insulina, l'IGF-1 è più potente dell'insulina sulla differenziazione e sulla proliferazione cellulare, contribuendo alla crescita e al mantenimento del sistema muscolo-scheletrico15 . Un basso livello di IGF-1 è associato a una bassa forza di presa e a una bassa prestazione fisica nelle persone anziane16. Nell'acromegalia con livelli elevati di GH e IGF{10}}, ipertensione, diabete e dislipidemia sono comuni7 e le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte in questo gruppo di pazienti18. Pertanto, l'eccesso di GH e/o IGF-1 sembra aumentare il rischio di CVD. Al contrario, è stato segnalato che un livello di IGF-1 più basso è anche associato alla sindrome coronarica acuta nella popolazione generale 19).
Per quanto riguarda l'IGF-1 nei pazienti conrenefallimento, è stato riportato che un basso livello di IGF{0}} predice la mortalità per tutte le cause tra i pazienti che iniziano il trattamento con emodialisi o dialisi peritoneale2e pazienti in emodialisi incidente20). Un basso livello di IGF-1 era associato a una bassa forza di presa nei pazienti in emodialisi21). Finora, tuttavia, nessuno studio ha esaminato se l'IGF-1 predice il rischio di insorgenza di nuovi eventi CVD o il rischio di morte dopo eventi CVD in pazienti con insufficienza renale. Sebbene i rischi per questi due esiti CVD siano elevati nei pazienti conrenefallimento, le informazioni sui predittori di quest'ultimo esito sono piuttosto limitate.
L'identificazione dei fattori associati al rischio di mortalità post-evento migliorerebbe la nostra comprensione del meccanismo per il tasso di mortalità estremamente alto in questa popolazione.
Scopo
Questo studio è stato avviato per esaminare le associazioni tra la concentrazione sierica di IGF-1 e i due esiti di CVD in una coorte di pazienti in emodialisi.
Metodi
Progettazione dello studio
Questo è uno studio di coorte prospettico a centro singolo di pazienti in emodialisi di mantenimento. In questa analisi, l'esposizione chiave erano i livelli sierici di IGF-1. Gli esiti chiave erano mortalità per tutte le cause, nuovi eventi CVD e morte dopo nuovi eventi CVD. In ulteriori analisi, abbiamo esaminato le associazioni dell'IGF sierico-1 con il ricovero per infezione e la morte dopo il ricovero per infezione.
Partecipanti allo studio
I partecipanti a questa analisi erano pazienti in emodialisi prevalente con misurazione dell'IGF{0}} sierico al basale che sono stati selezionati tra i 518 partecipanti totali della coorte DREAM, che è stata seguita dalla fine del 2004 alla fine del 2009. The DREAM lo studio di coorte è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e le Linee guida etiche per gli studi clinici dal Ministero della salute, del lavoro e del benessere del Giappone (la versione originale del 2003, modificata nel 2004 e nel 2006). Il protocollo è stato approvato dal comitato etico dell'ospedale Inoue (approvazione n. 121). Tutti i partecipanti hanno dato il consenso informato scritto prima dell'iscrizione. Lo studio di coorte DREAM è stato registrato nel Medical Information Network Clinical Trial Registry dell'ospedale universitario (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168).
Dosaggio IGF-1 nel siero
Il sangue è stato prelevato dall'accesso al sangue prima dell'inizio della dialisi all'inizio della settimana e il siero è stato separato e mantenuto congelato a -80 gradi. L'IGF-1 è stato successivamente misurato utilizzando campioni congelati freschi con un test immunoradiometrico presso lo Special Reference Laboratory (Tokyo, Giappone). I coefficienti di variazione intra e inter-saggio erano<2.4% and=""><2.6%,>
Risultati
Gli esiti chiave pre-pianificati di questo studio erano mortalità per tutte le cause, nuovi eventi CVD e morte dopo eventi CVD. In questa coorte, gli eventi CVD sono stati definiti come un composto di cardiopatia ischemica, ictus, malattia arteriosa periferica (PAD), insufficienza cardiaca congestizia (CHF), malattia valvolare e morte improvvisa durante il periodo di osservazione. La morte dopo un evento CVD è stata definita come morte per tutte le cause dopo il nuovo evento CVD. Le definizioni dettagliate degli eventi CVD sono state precedentemente descritte10) e disponibili nella tabella supplementare 1.
Per interpretare i risultati relativi ai due esiti della CVD, abbiamo eseguito ulteriori analisi delle associazioni di IGF-1 con gli esiti dell'infezione. Come ulteriori esiti, abbiamo identificato il ricovero in ospedale per infezione e la successiva morte. Abbiamo definito il ricovero per infezione come il ricovero per il quale il motivo principale era una malattia infettiva osservata durante il periodo di studio. La morte dopo l'infezione è stata definita come morte per tutte le cause dopo il ricovero per infezione.
Abbiamo anche registrato, se del caso, la transizione dall'emodialisi alla dialisi peritoneale o al trapianto di rene e il trasferimento ad altre istituzioni durante il periodo di osservazione 5-anno.
Altre variabili
Abbiamo raccolto dati sui principali fattori demografici (età, sesso,diabeticorenepatologiao meno, durata del trattamento di emodialisi e precedente CVD), fattori di rischio tradizionali (fumo attuale, ipertensione e dislipidemia), fattori di rischio non tradizionali correlati a PEW e infiammazione (indice di massa corporea [BMI], albumina sierica e proteina C-reattiva [CRP), disturbo osseo minerale (MBD) di CKD (calcio sierico, fosfato, ormone paratiroideo intatto [PTH] e uso dell'attivatore del recettore della vitamina D [VDRA) e anemia renale (ematocrito, dose di agente stimolante l'eritropoiesi [ESA ], e uso di ferro per via endovenosa). Questi dati sono stati ottenuti dalle cartelle cliniche. Sono stati misurati anche il T4 libero e l'ormone stimolante la tiroide (TSH) poiché è noto che l'ipotiroidismo abbassa i livelli sierici di IGF-122.
L'ipertensione è stata definita come 140/90 mmHg o superiore e/o uso di farmaci antipertensivi23). La dislipidemia è stata definita come colesterolo lipoproteico non ad alta densità (C-non HDL) Maggiore o uguale a 150 mg/dL e/o colesterolo lipoproteico ad alta densità (C-HDL) Inferiore o uguale a 40 mg/dL e /o uso di statine. Questi livelli lipidici sono stati derivati dai livelli target per i pazienti con insufficienza renale cronica raccomandati dalle linee guida per la pratica clinica della Società giapponese di aterosclerosi2. Ipotiroidismo
era definito da 1) trattamento sostitutivo con levotiroxina (ipotiroidismo trattato) o 2) T4 libero basso(<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 UI/L)25.Nessun paziente presentava ipotiroidismo centrale (T4 libero basso con TSH basso). Metodi statistici
I pazienti di questa analisi sono stati divisi in terzili IGF-1 e le caratteristiche di base sono state confrontate tra i terzili IGF-1. Le variabili categoriali sono state riassunte come numeri (percentuali) e confrontate utilizzando il test x2. Le variabili continue sono state riassunte come mediane (gamme interquartile) e confrontate utilizzando il test di Kruskal-Wallis. I fattori associati all'IGF-1 sono stati valutati utilizzando l'analisi di regressione lineare aggiustata per più variabili in cui il livello sierico di IGF-1 è stato trasformato logaritmicamente per adattarsi al modello.
Per prima cosa abbiamo esaminato l'associazione non aggiustata dell'IGF-1 terzile con la mortalità per tutte le cause utilizzando l'analisi di Kaplan-Meier con il log-rank test. Quindi, l'associazione è stata valutata utilizzando modelli di rischi proporzionali di Cox aggiustati per più variabili. In primo luogo, l'hazard ratio è stato calcolato utilizzando un modello di Cox non aggiustato (modello 1). Quindi, è stato effettuato un aggiustamento per i principali fattori demografici (modello 2). Oltre ai principali fattori demografici, è stato effettuato un ulteriore aggiustamento per i tradizionali fattori di rischio (modello 3), le variabili relative alla PEW e all'infiammazione (modello 4), il parametri di CKD-MBD (modello 5), quelli correlati all'anemia renale (modello 6) o la presenza di ipotiroidismo (modello 7).
Per esplorare l'associazione tra IGF-1 e morte per causa specifica, la mortalità per tutte le cause è stata suddivisa in morte cardiovascolare, morte non cardiovascolare e morte per causa sconosciuta a seconda del record delle cause dirette di morte. Le cause non cardiovascolari sono state ulteriormente suddivise in infezioni e diverse da infezioni. A causa del piccolo numero di questi risultati divisi, l'IGF-1 è stato gestito come una variabile continua, l'hazard ratio è stato espresso per 1-DSD maggiore IGF-1 e l'aggiustamento è stato effettuato solo per l'età e sesso.
L'associazione tra IGF-1 e nuovi eventi CVD è stata analizzata in modo simile all'analisi della mortalità per tutte le cause utilizzando gli stessi modelli statistici per l'aggiustamento.
L'associazione tra IGF-1 e morte dopo un nuovo evento CVD è stata analizzata utilizzando il metodo di Kaplan-Meier e un modello di rischio proporzionale di Cox aggiustato multivariato. A tal fine, è stato analizzato il tempo dal primo nuovo evento CVD al decesso per tutte le cause nei pazienti che avevano nuovi eventi CVD. A causa del numero limitato di decessi dopo eventi CVD, l'IGF-1 è stato gestito come una variabile continua, l'hazard ratio è stato espresso per 1-DSD maggiore IGF-1 ed è stato effettuato un aggiustamento per i cinque principali fattori demografici.
Come ulteriore analisi, abbiamo anche studiato le associazioni di IGF-1 con il ricovero per infezione e la morte dopo l'infezione. L'analisi di Cox aggiustata per più variabili è stata condotta utilizzando lo stesso approccio descritto per l'analisi della morte dopo un nuovo evento CVD.
Un valore P a due code < 0.05="" è="" stato="" considerato="" statisticamente="" significativo.="" tutte="" queste="" analisi="" sono="" state="" eseguite="" utilizzando="" jmp="" versione="" 14.2="" (sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="">
Risultati
Partecipanti allo studio
I pazienti per questa analisi sono stati selezionati tra 518 partecipanti totali della coorte DREAM. Poiché due partecipanti sono stati esclusi a causa della mancanza di dati di IGF-1, i restanti 516 pazienti sono stati analizzati (Fig.1). La tabella 1 presenta le caratteristiche del paziente al basale secondo il terzile IGF-1. I pazienti con livelli di IGF-1 più bassi avevano età più alta, BMI più basso, albumina più bassi, livelli più bassi di fosfato e una maggiore prevalenza di ipotiroidismo, mentre non vi era alcuna differenza significativa nella PCR tra i terzili IGF-1. L'analisi di regressione lineare aggiustata per più variabili ha rivelato che età, sesso, durata della dialisi, BMI, albumina sierica e presenza di ipotiroidismo erano associati indipendentemente al livello sierico di IGF-1 (Tabella Supplementare 2).
IGF-1 e mortalità per tutte le cause
Durante il 5-periodo di osservazione dell'anno, 106 (21%) partecipanti sono morti. Sulla base della causa diretta della morte, 38 pazienti sono deceduti per cause cardiovascolari (morte improvvisa, N=14; insufficienza cardiaca, N=13; ictus, N=5; cardiopatia ischemica, N{ {7}}; aritmia, N=2; e colite ischemica, N=1) e 48 pazienti sono deceduti per cause non cardiovascolari (infezione, N=24; tumore maligno, N{{13 }}; insufficienza respiratoria, N=3; cirrosi epatica, N=2; uremia, N=2; e altri, N=9), mentre la causa diretta della morte era sconosciuto per 20 pazienti. L'analisi di Kaplan-Meier ha mostrato che il rischio di mortalità per tutte le cause era diverso tra i terzili IGF-1 (Fig.2A). L'associazione tra IGF-1 e mortalità per tutte le cause è stata ulteriormente analizzata utilizzando i modelli di rischio proporzionale di Cox (Tabella 2). È stato riscontrato che l'IGF-1 è associato alla mortalità per tutte le cause in vari modelli aggiustati per i principali fattori demografici e i fattori correlati a PEW e infiammazione, parametri di CKD-MBD, variabili di anemia renale o presenza di ipotiroidismo. Anche l'aggiustamento per i tradizionali fattori di rischio (modello 3) ha dato un risultato marginalmente significativo.
IGF-1 e morte specifica per causa
Le curve di Kaplan-Meier erano significativamente diverse per terzile di IGF-1 per quanto riguarda la morte cardiovascolare e non cardiovascolare, ma non per la morte per causa sconosciuta (Fig.2B). Le associazioni inverse di IGF-1 e morte cardiovascolare e non cardiovascolare sono rimaste significative nei modelli di Cox, in cui l'IGF-1 è stato inserito come variabile continua e aggiustato per età e sesso. Quando le cause non cardiovascolari sono state ulteriormente suddivise in infezioni e diverse dall'infezione, questi esiti erano inversamente associati a IGF-1(Tabella Supplementare 3).
Risultati IGF-1 e CVD
Nuovi eventi CVD sono stati registrati in 190 pazienti (37%). L'analisi di Kaplan-Meier ha mostrato che l'IGF-1 terzile era significativamente associato a nuovi eventi CVD (Fig. 3A). Tuttavia, questa associazione non era più significativa quando analizzata utilizzando modelli di Cox aggiustati per i principali fattori demografici (Tabella 3) .
Dei 190 pazienti che hanno manifestato nuovi eventi CVD, 61 pazienti sono morti dopo tale evento. Sulla base della causa diretta della morte, 38 pazienti sono deceduti per cause cardiovascolari (morte improvvisa, N=14; insufficienza cardiaca, N=13; ictus, N=5; cardiopatia ischemica, N{ {6}};aritmia, N=2; e colite ischemica, N=1) e 14 pazienti sono deceduti per cause non cardiovascolari (infezione, N=9; insufficienza respiratoria, N{{ 12}}; e altri, N=3), mentre la causa diretta era sconosciuta per i restanti 9 pazienti. L'analisi di Kaplan-Meier ha mostrato che un livello più basso di IGF-1 era significativamente associato a un rischio più elevato di morte dopo un nuovo evento CVD (Fig.4A). Questa associazione è rimasta significativa quando analizzata utilizzando un modello di Cox aggiustato per i possibili fattori confondenti (Tabella 4).
IGF-1 e gli esiti dell'infezione
Abbiamo identificato 169 pazienti (33%) che hanno subito il ricovero per infezione. L'analisi di Kaplan-Meier ha mostrato che l'IGF-1 terzile era significativamente associato al ricovero per infezione (Fig.3B). Tuttavia, questa associazione non era più significativa quando analizzata utilizzando modelli di Cox aggiustati per i principali fattori demografici (Tabella 3).
Dei 169 pazienti con ricovero per infezione, 47 pazienti sono morti dopo l'infezione. Sulla base della causa diretta della morte, 13 pazienti sono deceduti per cause cardiovascolari (morte improvvisa, N=5; insufficienza cardiaca, N=5; cardiopatia ischemica, N=2 e ictus, N =1) e 29 pazienti sono deceduti per cause non cardiovascolari (infezione, N=22; uremia, N=2; e altri, N=5), mentre la causa diretta era sconosciuta per i restanti 5 pazienti. L'analisi di Kaplan-Meier ha mostrato che un livello più basso di IGF-1 era significativamente associato a un rischio maggiore di morte dopo l'infezione (Fig. 4B). Questa associazione è rimasta significativa quando analizzata utilizzando un modello di Cox aggiustato per i possibili fattori confondenti (Tabella ④).
