Connessioni patologiche tra malattia del fegato grasso non alcolica e malattia renale cronica

Parole chiaveMalattia del fegato grasso non alcolica · Malattia renale cronica · Meccanismi patogeni· Interazione · Percorso comune

AstrattoSfondo: Malattia del fegato grasso non alcolicaEmalattia renale cronicarappresentano i principali problemi di salute pubblica in tutto il mondo. Il peso clinico della steatosi epatica non alcolica non è limitato solo alla morbilità e alla mortalità correlata al fegato, ma include anche il peso delle complicanze extraepatiche croniche. È ben noto che ilfegato e rene sono strettamente interconnessi in condizioni fisiologiche e patologiche. 

Riepilogo: Prove crescenti indicano una forte associazione tra steatosi epatica non alcolica e malattia renale cronica, indipendentemente dai fattori di rischio cardiorenale identificati. La presenza e la gravità della steatosi epatica non alcolica sono correlate allo stadio di sviluppo e al rischio di malattia renale cronica. Anche la progressione della malattia renale cronica contribuisce al consumo di grassi non alcolicisviluppo di malattie del fegato. La steatosi epatica non alcolica e la malattia renale cronica contribuiscono reciprocamente alla progressione della malattia attraverso collegamenti patologici. Esistono anche meccanismi patogenetici condivisi tra la steatosi epatica non alcolica e la steatosi epatica non alcolicamalattia renale cronica, CompresopiroptosiEferroptosi. Inoltre, negli ultimi anni il ricorso al trapianto combinato fegato-rene è aumentato esponenzialmente.

Messaggi chiave: questa revisione si concentra sui meccanismi patologici emergenti che collegano la steatosi epatica non alcolica emalattia renale cronicae meccanismi patogeni condivisi per trovare nuove terapie mirate e ritardare la progressione di entrambeprocessi patologici.

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introduzione

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) negli epatociti in assenza di consumo eccessivo di alcol o di altre cause di malattia epatica, tra cui l'epatite autoimmune, l'epatite indotta da farmaci e l'epatite virale [1]. La NAFLD comprende uno spettro di disturbi epatici che vanno dalla semplice steatosi, steatoepatite non alcolica e fibrosi, al carcinoma epatocellulare [2]. La NAFLD è attualmente considerata una manifestazione epatica della sindrome metabolica e delle condizioni multisistemiche [3]. Nella NAFLD, le principali funzioni fisiologiche del fegato, compreso il metabolismo del glucosio e dei lipidi, sono disturbate; quindi, gli effetti fisiopatologici della NAFLD si estendono oltre il fegato. La NAFLD si è evoluta da un disturbo relativamente sconosciuto alla malattia epatica cronica più comune, sostituendo l’epatite virale negli ultimi 20 anni, colpendo fino al 25-30% della popolazione mondiale [4]. La CKD è definita come una velocità di filtrazione glomerulare di<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 mesi, indipendentemente dalla causa [5]. La malattia renale cronica è un importante problema di sanità pubblica, che causa una sostanziale morbilità globale e aumenta la mortalità per tutte le cause, colpendo l’8-16% della popolazione mondiale [6]. Una percentuale significativa di pazienti sviluppa una malattia renale allo stadio terminale o CVD, nonostante riceva un trattamento standard per la malattia renale cronica, e la mortalità per tutte le cause rimane invariata. Questi risultati suggeriscono che le attuali terapie non influenzano i meccanismi patogeni critici che contribuiscono alla progressione della malattia renale cronica [7].

Un numero crescente di prove rivela la forte associazione tra NAFLD e CKD. Diversi studi trasversali hanno dimostrato che nei pazienti con NAFLD, la morbilità della CKD è del 20-55% rispetto al 5-30% dei pazienti senza NAFLD [8, 9]. Inoltre, uno studio di coorte con un follow-up di 6,5 anni, il Valpolicella Heart Diabetes Study di Targher et al. [10] hanno rivelato che la presenza di NAFLD all'ecografia era associata ad un aumento del rischio di insufficienza renale cronica di circa il 50%. Inoltre, una meta-analisi di 20 studi trasversali (che hanno coinvolto circa 30.000 individui) ha mostrato che la NAFLD era associata a un aumento di due volte della prevalenza della malattia renale cronica. I dati provenienti da 13 studi longitudinali (che hanno coinvolto circa 28.500 individui) hanno dimostrato che la NAFLD era associata ad un aumento del rischio di sviluppo di CKD di circa l’80% [8]. La meta-analisi più ampia e aggiornata fino ad oggi condotta da Mantovani et al. [11] hanno scoperto che la NAFLD aumentava il rischio di insufficienza renale cronica incidente di quasi il 40% in un follow-up a lungo termine. Ma non è chiaro se esista una relazione causale tra NAFLD e CKD. Inoltre, NAFLD e CKD condividono percorsi comuni, tra cui piroptosi e ferroptosi. In questo articolo di revisione, forniamo una comprensione completa dei meccanismi patogeni emergenti tra NAFLD e CKD per assistere nella gestione di questi pazienti.

Connessioni patologiche tra NAFLD e CKD

Fruttosio e vitamina D Prove cumulative suggeriscono che un maggiore apporto di fruttosio è associato all'incidenza e alla gravità della NAFLD e della CKD [12]. Il fruttosio (70%) viene fosforilato nel fegato per generare fruttosio-1-fosfato, che alla fine porta all'accumulo di acido urico. Uno studio trasversale ha rivelato un’elevata prevalenza di iperuricemia nei pazienti con CKD e NAFLD [13]. L'acido urico promuove la progressione della NAFLD e della CKD attraverso la delezione dell'adenosina trifosfato (ATP); inibisce la NO sintasi endoteliale; aumenta lo stress ossidativo intracellulare, il danno mitocondriale, il danno endoteliale e l'attivazione del RAS; e migliora la lipogenesi epatica e renale e la risposta infiammatoria secondaria [14-19]. Studi sperimentali hanno dimostrato che gli agenti che riducono l’acido urico migliorano la NAFLD e la CKD indotte dal fruttosio [18, 20].

La carenza e l’insufficienza di vitamina D sono comuni tra i pazienti con insufficienza renale cronica o sottoposti a dialisi e sono spesso segnalati in persone con malattie epatiche croniche [21]. La NAFLD e la CKD sono caratterizzate da resistenza alla vitamina D, che è in parte dovuta alla compromessa idrossilazione epatica del 25 e alla riduzione della produzione renale di 1,25[OH]2D3 [7]. Inoltre, diversi studi osservazionali e sperimentali hanno rivelato che la carenza di vitamina D è correlata alla patogenesi e alla gravità della NAFLD e della CKD [22]. In primo luogo, la vitamina D può alleviare l'infiammazione del fegato e lo stress ossidativo inibendo la via di segnalazione p53-p21, riducendo la senescenza cellulare e riducendo il fegato grasso promuovendo la traslocazione nucleare della molecola antiossidante fattore nucleare eritroide 2-fattore correlato 2, quindi diminuendo i livelli dei recettori toll-like o limitando la sirtuina [23]. I modelli animali di IR epatico e di steatosi epatica possono essere migliorati mediante l’attivazione del fattore nucleare 4 dell’epatocita mediata dal recettore della vitamina D [24]. In secondo luogo, la carenza di vitamina D e la bassa espressione dei recettori della vitamina D esacerbano la risposta infiammatoria [25]. In terzo luogo, anche il tessuto adiposo (AT) è un obiettivo importante dell’azione della vitamina D, dove la vitamina D modula la sensibilità all’insulina, l’infiammazione locale e la secrezione di adipochine. La vitamina D migliora l'ATinfiammazionee previene la steatosi epatica riducendo le goccioline lipidiche per l'esportazione di AT e la lipogenesi epatica de novo e l'ossidazione degli acidi grassi.

Disturbi dei lipidi

La NAFLD è caratterizzata da un esagerato accumulo di lipidi e si ritiene che la dislipidemia e il rilascio di citochine proinfiammatorie svolgano un ruolo importante nella progressione patologica della CKD [26]. Esistono prove crescenti che suggeriscono che la deposizione ectopica di lipidi gioca un ruolo chiave nell’accelerare la progressione della NAFLD e della CKD [27]. La disregolazione dell’omeostasi lipidica può generare un eccesso di acidi grassi liberi nella circolazione, che a sua volta aumenta la permeabilità della membrana interna mitocondriale, con conseguente perdita del potenziale di membrana e della capacità di sintesi di ATP e infine causando disfunzione mitocondriale e potenzialmente una risposta infiammatoria sistemica [28, 29 ]. La lipotossicità provoca un’eccessiva produzione di ROS nel fegato, che è un importante mediatore del danno alle cellule epiteliali glomerulari e promuove l’espressione di molecole pro-fibrotiche come il fattore di crescita trasformante beta 1, promuovendo così la fibrosi del rene [30]. Inoltre, il disordine lipidico può indurre stress nel reticolo endoplasmatico e attivare percorsi proinfiammatori che convergono sulle vie della chinasi NF-κB e c-Jun-N-terminale negli epatociti, accelerando così la progressione della malattia renale cronica [31, 32]. L’eccesso di lipidi può anche svolgere un ruolo centrale nell’IR, che è un tipico fattore patogeno della NAFLD e della CKD [33].

Resistenza all'insulina

L’IR è un’alterazione metabolica precoce nei pazienti con insufficienza renale cronica, che diventa evidente quando la velocità di filtrazione glomerulare rimane entro il range di normalità ed è quasi universale nei pazienti che raggiungono l’insufficienza renale allo stadio terminale. L’IR è il meccanismo principale nello sviluppo e nella progressione della NAFLD [34, 35]. Un’eccessiva deposizione di lipidi può provocare un eccesso di acidi grassi liberi nella circolazione, nonché un aumento del rilascio di citochine proinfiammatorie, portando a IR sistemica. Studi sugli animali hanno rivelato che la progressione della NAFLD può aggravare ulteriormente l’IR e provocare dislipidemia aterogenica e rilascio di citochine infiammatorie, che possono entrambi contribuire alla malattia renale cronica. L’IR dovuta all’adiposità viscerale e alla disregolazione metabolica può indurre un’infiammazione cronica sistemica, causando successivamente una disfunzione endoteliale sistemica, che può accelerare il decorso della CKD [36]. L’IR può anche indurre stress nel reticolo endoplasmatico e lipoproteine ​​a densità molto bassa, portando alla morte delle cellule podocitarie nei glomeruli [32].

Predisposizione genetica I dati accumulati supportano un legame genetico tra NAFLD e CKD, sostenuto principalmente dai principali polimorfismi di rischio di NAFLD [37]. Studi emergenti suggeriscono che i polimorfismi genetici in PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 e GCKR sono importanti nello sviluppo della NAFLD. Diversi polimorfismi genetici associati alla NAFLD sono stati associati anche alla CKD [38]. La proteina codificata dal PNPLA3 mostra un'attività lipasica contro i trigliceridi e gli esteri retinilici, che è altamente espressa nei podociti, nelle cellule tubulari, negli adipociti, negli epatociti, nelle cellule stellate epatiche e in altre cellule [39]. La variante PNPLA3 rs738409C > G che codifica una sostituzione isoleucina-metionina nella posizione dell'amminoacido 148 (I148M) compromette l'attività dei trigliceridi e della lipasi retinil-palmitato e aumenta i livelli di trigliceridi e esteri retinilici, contribuendo alla NAFLD [40]. Una meta-analisi di 23 studi caso-controllo ha rilevato che il polimorfismo PNPLA3 rs738409C>G era associato a NAFLD e NASH [41]. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti con la variante PNPLA3 sono più suscettibili a una ridotta funzionalità renale, indipendentemente da età, sesso, adiposità, ipertensione, diabete e gravità della NAFLD [42, 43]. È stato ipotizzato che l’espressione della variante PNPLA3 stimoli la deposizione lipidica renale ectopica, con conseguente glomerulosclerosi e danno tubulare renale, e porti inoltre al declino della funzione renale [44]. Inoltre, la variante rs72613567 di HSD17B13 può essere protettiva contro la NAFLD influenzando il metabolismo dei grassi epatici [45]. Uno studio del 2020 ha rivelato che i portatori della variante HSD17B13 mostravano livelli di velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) più elevati rispetto ai soggetti omozigoti indipendenti dalla NAFLD [37].

Inoltre, è stato segnalato che la variante rs58542926 di TM6SF2 promuove la NAFLD regolando la secrezione epatica di trigliceridi [46, 47]. Musso et al. [48] ​​hanno scoperto che l'allele T del gene TM6SF2 era associato a un eGFR più elevato e a una minore prevalenza di microalbuminuria, che può essere benefica per il rene. La variante rs641738 di MBOAT7 è correlata all'aumento del rischio di NAFLD [49]. E la variante MBOAT7 è associata a stadi peggiori di CKD in una coorte di pazienti con NAFLD comprovata da biopsia [50]. L’allele T di GCKR rs1260326 è associato ad un aumento del rischio di NAFLD, probabilmente attraverso una maggiore lipogenesi epatica de novo [51]. Allo stesso tempo, la variante GCKR può aumentare il rischio di CKD [52]. Tuttavia, la situazione rimane incerta poiché i dati disponibili sono contraddittori. Ad esempio, alcuni studi hanno associato varianti a un rischio più elevato di malattia renale cronica e alcuni hanno associato un eGFR più elevato [53]. L’eccesso di id contribuisce alla progressione dello sviluppo della NAFLD e l’ipossia cronica è implicata nel danno renale derivante dal diabete precoce e dall’obesità insufficienza renale cronica associata [54, 55]. Il sensore nutritivo mTOR può formare due tipi di complessi molecolari: complesso mTOR 1 e complesso mTOR 2. L'attivazione inappropriata del complesso mTOR 1 mTORC1 inibisce l'autofagia e promuove l'IR, l'accumulo ectopico di lipidi, la lipotossicità e il reclutamento di monociti proinfiammatori, accelerando così la progressione della NAFLD e della CKD [56, 57]. Inoltre, la dislipidemia e l’aumento dello stress ossidativo sono caratteristiche chiave della NAFLD e della CKD, mentre sia l’aumento dello stress ossidativo che le lipoproteine ​​ricche di trigliceridi sono regolatori fondamentali dell’attivazione piastrinica [58, 59]. Quando attivate, le piastrine rilasciano una varietà di citochine proinfiammatorie, chemochine e fattori di crescita, come il ligando 4 delle chemochine (motivo CXC), la serotonina, il fattore di crescita trasformante (TGF)-beta e il fattore di crescita derivato dalle piastrine, i quali possono attivare le cellule stellate per aumentare la produzione di matrice extracellulare, portando alla progressione della malattia epatica [8]. Infatti, i pazienti con insufficienza renale cronica hanno una maggiore attivazione piastrinica e una risposta attenuata alla doppia terapia antipiastrinica rispetto ai pazienti non affetti da insufficienza renale cronica.

Disbiosi intestinale

La disbiosi del microbiota intestinale è un segno distintivo della NAFLD e le impronte del microbiota intestinale sono associate alla gravità della malattia alterando i metaboliti batterici [60]. Prove sempre più numerose suggeriscono che il microbiota intestinale svolge un ruolo importante nello sviluppo dell’ipertensione e della malattia renale cronica [61]. È stato dimostrato che la disbiosi intestinale, compreso il metabolismo microbico alterato e l’integrità della barriera intestinale compromessa, è correlata alla gravità delle malattie croniche del fegato e dei reni [62]. La composizione del microbiota intestinale è alterata nei pazienti con NAFLD e CKD e le famiglie sane di Bacteroidetes, Lactobacillus e Prevotellaceae sono relativamente ridotte [63]. La stessa CKD può indurre disturbi intestinali e infiammazione sistemica, promuovendo così la NAFLD. La CKD è caratterizzata dall’accumulo di metaboliti uremici tossici dovuto ad una diminuzione della clearance renale, come urea, indossilsolfato, p-cresilsolfato e trimetil-ammina-N ossido (TMAO) [64]. L’urea viene idrolizzata nel lume gastrointestinale dall’ureasi microbica in ammoniaca e poi convertita in idrossido di ammonio, che può danneggiare le giunzioni strette dell’epitelio intestinale [65]. L’enzima epatico citocromo P450 è direttamente influenzato dall’indossilsolfato e il TMAO causa tossicità epatica [66, 67]. Uno studio di coorte ha rilevato che i livelli plasmatici di TMAO erano più elevati nei pazienti con insufficienza renale cronica rispetto ai controlli sani, mentre i livelli plasmatici di TMAO sono elevati anche nei pazienti con NAFLD e sono associati a concentrazioni sieriche di acidi biliari più elevate [66, 67]. Alcune specie nel microbiota intestinale producono acidi grassi a catena corta, come butirrato, acetato e propionato, che interrompono l’integrità della barriera intestinale ed esercitano effetti sistemici attraverso la diffusione attraverso la mucosa intestinale [68].

Sensore molecolare e attivazione piastrinica

Nei mammiferi, il metabolismo cellulare è orchestrato da sensori molecolari dello stato di energia, nutrienti e ossigeno per adattarsi alla mutevole disponibilità del substrato. La disregolazione dei sensori molecolari correlati, tra cui la proteina chinasi attivata da 5′-AMP, il fattore inducibile dall'ipossia -1 e il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), è stata implicata nella patogenesi della NAFLD e della CKD [7]. La proteina chinasi attivata dal sensore energetico 5′-AMP è il punto chiave che dirige gli epatociti e i podociti verso percorsi compensatori e potenzialmente deleteri, che portano a cascate infiammatorie e pro-fibrotiche e, in definitiva, a danni agli organi terminali. Il fattore inducibile dall'ipossia-1, a seguito di stimoli come l'ipossia intermittente cronica e l'eccesso di lipidi, contribuisce alla progressione dello sviluppo della NAFLD e l'ipossia cronica è implicata nel danno renale derivante dal diabete precoce e dall'insufficienza renale cronica associata all'obesità [54 , 55]. Il sensore nutritivo mTOR può formare due tipi di complessi molecolari: complesso mTOR 1 e complesso mTOR 2. L'attivazione inappropriata del complesso mTOR 1 mTORC1 inibisce l'autofagia e promuove l'IR, l'accumulo ectopico di lipidi, la lipotossicità e il reclutamento di monociti proinfiammatori, accelerando così la progressione della NAFLD e della CKD [56, 57]. Inoltre, la dislipidemia e l’aumento dello stress ossidativo sono caratteristiche chiave della NAFLD e della CKD, mentre sia l’aumento dello stress ossidativo che le lipoproteine ​​ricche di trigliceridi sono regolatori fondamentali dell’attivazione piastrinica [58, 59]. Quando attivate, le piastrine rilasciano una varietà di citochine proinfiammatorie, chemochine e fattori di crescita, come il ligando 4 delle chemochine (motivo CXC), la serotonina, il fattore di crescita trasformante (TGF)-beta e il fattore di crescita derivato dalle piastrine, i quali possono attivare le cellule stellate per aumentare la produzione di matrice extracellulare, portando alla progressione della malattia epatica [8]. Infatti, i pazienti con insufficienza renale cronica hanno una maggiore attivazione piastrinica e una risposta attenuata alla doppia terapia antipiastrinica rispetto ai pazienti non affetti da insufficienza renale cronica.

Disbiosi intestinale

La disbiosi del microbiota intestinale è un segno distintivo della NAFLD e le impronte del microbiota intestinale sono associate alla gravità della malattia alterando i metaboliti batterici [60]. Prove sempre più numerose suggeriscono che il microbiota intestinale svolge un ruolo importante nello sviluppo dell’ipertensione e della malattia renale cronica [61]. È stato dimostrato che la disbiosi intestinale, compreso il metabolismo microbico alterato e l’integrità della barriera intestinale compromessa, è correlata alla gravità delle malattie croniche del fegato e dei reni [62]. La composizione del microbiota intestinale è alterata nei pazienti con NAFLD e CKD e le famiglie sane di Bacteroidetes, Lactobacillaceae e Prevotellaceae sono relativamente ridotte [63]. La stessa CKD può indurre disturbi intestinali e infiammazione sistemica, promuovendo così la NAFLD. La CKD è caratterizzata dall’accumulo di metaboliti uremici tossici dovuto ad una diminuzione della clearance renale, come urea, indossilsolfato, p-cresilsolfato e trimetil-ammina-N ossido (TMAO) [64]. L’urea viene idrolizzata nel lume gastrointestinale dall’ureasi microbica in ammoniaca e poi convertita in idrossido di ammonio, che può danneggiare le giunzioni strette dell’epitelio intestinale [65]. L’enzima epatico citocromo P450 è direttamente influenzato dall’indossilsolfato e il TMAO causa tossicità epatica [66, 67]. Uno studio di coorte ha rilevato che i livelli plasmatici di TMAO erano più elevati nei pazienti con insufficienza renale cronica rispetto ai controlli sani, mentre i livelli plasmatici di TMAO sono elevati anche nei pazienti con NAFLD e sono associati a concentrazioni sieriche di acidi biliari più elevate [66, 67]. Alcune specie nel microbiota intestinale producono acidi grassi a catena corta, come butirrato, acetato e propionato, che interrompono l’integrità della barriera intestinale ed esercitano effetti sistemici attraverso la diffusione attraverso la mucosa intestinale [68].

La barriera intestinale viene interrotta, con conseguente fuoriuscita di endotossina o DNA batterico dalla circolazione e portando così all'attivazione di cellule immunitarie mediate dal recettore per il riconoscimento dei pattern e al rilascio di citochine proinfiammatorie nella circolazione, che contribuiscono alla salute del fegato o dei reni. infortunio. La progressione della CKD e della NAFLD può influenzare ulteriormente la funzione della barriera intestinale [65].

Attivazione della RAS

Oltre agli adipociti, anche il rene e il fegato esprimono componenti RAS e studi sperimentali supportano l’attivazione sia sistemica che locale di AngII nella NAFLD e nella CKD [69]. Si ritiene che l’attivazione di RAS svolga un ruolo chiave nella patogenesi della NAFLD e della CKD [69]. Nel rene, l'attivazione di RAS innesca la deposizione ectopica di lipidi renali, che è nota per causare stress ossidativo e infiammazione attraverso gli effetti emodinamici della vasocostrizione delle arteriole efferenti glomerulari che portano alla glomerulosclerosi. Inoltre, nel fegato, AngII promuove l’IR, la lipogenesi de novo, la disfunzione mitocondriale, i ROS e la produzione di citochine proinfiammatorie e attiva le cellule stellate epatiche per indurre la fibrogenesi, contribuendo così alla progressione della NAFLD [70]. Il blocco del sistema RAS può attenuare la fibrosi nella NAFLD e nella CKD.

Meccanismi patogeni comuni

Piroptosi

La piroptosi, la forma di morte cellulare programmata descritta più recentemente, è a valle dell'attivazione dell'inflammasoma. La piroptosi può essere attivata da vie di segnalazione canoniche e non canoniche. Il percorso canonico inizia con gli inflammasomi che riconoscono i modelli molecolari associati ai patogeni e i modelli molecolari associati al danno. Il percorso non canonico si basa sulla caspasi-11, che può funzionare indipendentemente dagli inflammasomi [71]. Inoltre, l’attivazione della piroptosi può anche essere suddivisa in una via dipendente dalla gastrina D (GSDMD) regolata dalle caspasi 1/4/5/11 e una via dipendente da GSDME regolata dalla caspasi 3 [72].

La NAFLD è strettamente correlata al metabolismo dei glicolipidi e all’infiammazione del fegato. Il dominio pirinico della famiglia di recettori simili a nodi contenente 3 inflammasomi (NLRP3) può essere attivato da molti fattori di pericolo negli epatociti, innescando infine la piroptosi e la cascata infiammatoria. La via di segnalazione NLRP3-caspasi-1-GSDMD è il meccanismo chiave della piroptosi delle cellule renali nella malattia renale cronica. Pertanto, la piroptosi è stata implicata come percorso comune nella NAFLD e nella CKD.

Si ritiene che la piroptosi svolga un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione della NAFLD poiché l’infiammazione cronica di basso grado nel fegato è un’ipotesi universale nella fisiopatologia della NAFLD. Prove crescenti hanno identificato che il rilascio di particelle di inflammasoma, in particolare di inflammasoma NLRP3, e la successiva piroptosi degli epatociti contribuiscono alla progressione della NASH sia in modelli umani che animali [73]. E la piroptosi porta al rilascio dell'inflammasoma NLRP3 dagli epatociti nello spazio extracellulare, dove vengono assorbiti da altre cellule e mediano segnali di stress infiammatorio e pro-fibrogenico [73]. Xu et al. [74] hanno rivelato che GSDMD svolge un ruolo chiave nella patogenesi della NASH regolando la lipogenesi, la risposta infiammatoria e la via di segnalazione NF-ĸB. Le citochine proinfiammatorie rilasciate durante la piroptosi sono molecole chiave nello sviluppo della NAFLD, tra cui l'interleuchina (IL)-1, IL-18, l'ATP e la scatola di gruppo ad alta mobilità-1. Ezquerro S et al. [75] hanno proposto che nello stato IR, l'espressione e la secrezione della scatola del gruppo epatico ad alta mobilità-1 siano alterate, contribuendo così alla progressione della NAFLD in NASH attivando la piroptosi degli epatociti. L'attivazione del segnale IL-1 a valle degli inflammasomi è stata implicata nella patogenesi della NAFLD [76]. Pertanto, la piroptosi esercita un ruolo importante nelle fasi di progressione della NAFLD.

Le malattie renali sono caratterizzate dalla progressiva distruzione della funzione renale dovuta a un'infiammazione prolungata. La piroptosi è un meccanismo fibrotico chiave che è fondamentale nello sviluppo della patologia renale [77]. Gli studi hanno scoperto che la piroptosi può esistere e svilupparsi in varie malattie croniche renali, come DKD, fibrosi renale e nefropatia ostruttiva. La via di segnalazione NLRP3-caspasi-1-GSDMD è anche il principale meccanismo di piroptosi delle cellule renali nella CKD [78]. Inoltre, Komada et al. [79] hanno scoperto che durante il decorso della malattia renale cronica, i modelli molecolari associati al danno possono attivare l'inflammasoma AIM2 nei macrofagi, che porta alla piroptosi e promuove l'infiammazione per accelerare la fibrosi. I lipopolisaccaridi possono attivare la caspasi-11 attraverso la via non canonica quando i patogeni invadono le cellule renali, e Yang et al. [80] hanno scoperto che l'ischemia-riperfusione può anche indurre l'attivazione della caspasi-11 nelle cellule epiteliali tubulari renali di topo. E i topi knockout per la caspasi-11 possono avere una ridotta produzione di proteine ​​correlata alla piroptosi e il rilascio di fattori infiammatori nelle cellule epiteliali tubulari renali, rallentando la progressione della CKD [81]. Pertanto, la piroptosi, in quanto meccanismo patogeno comune nella NAFLD e nella CKD, potrebbe fungere da potenziale opzione terapeutica per entrambe le malattie.

Ferroptosi

La ferroptosi è un nuovo tipo di morte cellulare regolata caratterizzata da una perossidazione lipidica altamente dipendente dal ferro. È generalmente accettato che la ferroptosi abbia tre caratteristiche fondamentali, tra cui la quantità di ferro disponibile, la perdita della capacità di riparazione della perossidazione lipidica e l'attività della glutatione perossidasi 4 (GPX4). Il sovraccarico di ferro e lo stress ossidativo sono i principali fattori scatenanti che contribuiscono al danno epatico e alla progressione della malattia nella maggior parte delle malattie epatiche e la ferroptosi può aggravare il danno epatico nella NAFLD [82]. La maggior parte dei pazienti con insufficienza renale cronica presenta vari gradi di disturbi del metabolismo del ferro e del metabolismo dei lipidi. Loguercio et al. [83] hanno osservato che più del 90% dei pazienti con NAFLD nel loro studio presentavano livelli elevati di marcatori di perossidazione lipidica (malondialdeide e 4-idrossinonenale). Qi et al. [84] hanno dimostrato che la ferroptosi influenza la NASH regolando la morte cellulare mediata dalla perossidazione lipidica nei topi. È stato confermato che l’enolasi 3 ha promosso la progressione della NASH regolando negativamente la ferroptosi attraverso la sovraregolazione dell’espressione di GPX4 e dell’accumulo di lipidi [85]. Attraverso test sia in vivo che in vitro, Tsurusaki et al. hanno suggerito che NaAsO2 può portare alla morte delle cellule necroptotiche inducendo ulteriormente la NASH. La ferroptosi può essere regolata dalla risposta antiossidante mediata dal fattore nucleare E2-correlato al fattore 2 (Nrf2). Nrf2 può sovraregolare l'espressione dell'eme ossigenasi a valle-1, del glutatione (-glutamilcisteinilglicina, GSH) e GPX4, eliminando così l'accumulo di ROS e riducendo i livelli di malondialdeide nel fegato [86]. L'attivazione della via Nrf2 migliora significativamente nel modello di topi NAFLD [87]. Tuttavia, il ruolo svolto dalla ferroptosi nelle varie fasi della progressione della NAFLD merita ulteriori indagini ed esplorazioni.

Gli studi attuali suggeriscono che la ferroptosi è correlata alla patogenesi del danno renale acuto. Tuttavia, la ferroptosi può essere molto importante nella progressione del danno renale acuto-CKD attraverso la perossidazione lipidica e l’attività GPX4 [79]. La deposizione renale di ferro può essere osservata in diverse sindromi CKD [88]. La deposizione renale di ferro avviene spontaneamente in diversi tipi di insufficienza renale cronica in assenza di integrazione di ferro esogeno ed è associata al rilascio catalitico di ferro indotto da ischemia, ipossia e citotossicità [89-91]. Ciò suggerisce che l’accumulo di ferro renale nella CKD induce inizialmente ferroptosi. Molti pazienti con insufficienza renale cronica presentano vari gradi di disturbi della deposizione di ferro e della sedimentazione lipidica ectopica, che fornisce una condizione favorevole per la ferroptosi, e lo stress ossidativo aumenta la perossidazione lipidica. Tuttavia, mancano ancora studi sperimentali sulla CKD e sulla ferroptosi indotta da diversi fattori patologici [92]. Il percorso della ferroptosi è considerevole e la sua rete molecolare è complessa. Essendo i meccanismi patogeni comuni della NAFLD e della CKD, il suo ruolo e il suo meccanismo in entrambe le malattie richiedono ulteriori chiarimenti.

Conclusione

L’incidenza e la prevalenza della NAFLD e della CKD aumentano ogni anno ed entrambe le malattie sono diventate un grave onere per la sanità pubblica in tutto il mondo. Le prove accumulate suggeriscono che entrambe le malattie sono sempre più collegate e si influenzano a vicenda. Inoltre, esistono percorsi patogeni comuni tra NAFLD e CKD. Si ritiene che i meccanismi patogeni emergenti che collegano la NAFLD e la CKD siano molteplici. La NAFLD è un importante fattore di rischio per la malattia renale cronica mentre la CKD può anche promuovere la progressione della NAFLD. Entrambi si promuovono reciprocamente attraverso molteplici meccanismi, tra cui alterazioni del fruttosio e della vitamina D correlati ai nutrienti, sovraccarico lipidico e IR. Inoltre, la predisposizione genetica, i sensori molecolari, la disfunzione intestinale e l’attivazione del RAS svolgono un ruolo importante. Le vie patogene condivise includono la piroptosi e la ferroptosi. Tuttavia, i risultati attuali rimangono inconcludenti riguardo all’esistenza di una relazione causale tra NAFLD e CKD. Sebbene la NAFLD e gli stadi della CKD siano correlati, la correlazione della NAFLD con il tipo patologico della CKD rimane poco chiara. In conclusione, abbiamo elaborato meticolosamente la nuova stretta patogenesi della NAFLD e della CKD per fornire una base per una migliore gestione di questi pazienti. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi riguardo alla relazione causale tra entrambe le malattie e agli effetti dei diversi tipi patologici di CKD.

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