Patologia, fattori di rischio e danni ossidativi correlati al morbo di Alzheimer di tipo 2 mediato dal diabete e agli effetti salvifici del potente antiossidante antocianina

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La patologia e la neurodegenerazione nel diabete di tipo 2-(T2D-) mediateIl morbo di Alzheimer(AD) sono stati riportati in diversi studi. Nonostante la mancanza di informazioni sui meccanismi alla base di base coinvolti nello sviluppo dell'AD mediato dal T2D, sono state riportate alcune caratteristiche comuni delle due condizioni, come l'atrofia cerebrale, il ridotto metabolismo cerebrale del glucosio e la resistenza all'insulina. Fenotipi T2D come la diomeostasi del glucosio , la resistenza all'insulina, la segnalazione dell'insulina alterata e le citochine infiammatorie sistemiche hanno dimostrato di essere coinvolte nella progressione della patologia dell'AD aumentando l'accumulo di beta-amiloide, l'iperfosforilazione della tau e la neuroinfiammazione generale. Allo stesso modo, lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale e la generazione di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) e dei loro recettori (RAGE) come risultato dell'iperglicemia cronica possono fungere da collegamenti critici tra diabete e AD. L'antocianina poliflavonoide naturale nella dieta migliora la sensibilità all'insulina, attenua l'insulino-resistenza a livello dei tessuti bersaglio, inibisce l'ossidazione degli acidi grassi liberi e abroga il rilascio di citochine infiammatorie periferiche negli individui obesi (prediabetici), che sono responsabili dell'insulino-resistenza, dell'iperglicemia sistemica , sistemicoinfiammazione, disomeostasi del metabolismo cerebrale, accumulo di beta-amiloide e risposte neuroinfiammatorie. In questa recensione, abbiamo dimostrato che l'obesità può indurre AD mediata da T2D e valutato i recenti progressi terapeutici, in particolare l'uso di antociani, contro la patologia AD mediata da T2D. Nel loro insieme, i risultati degli studi attuali possono aiutare a chiarire un nuovo approccio per la prevenzione e il trattamento dell'AD mediato dal T2D utilizzando l'antocianina poliflavonoide.

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1. Introduzione

1.1. Obesità e diabete di tipo 2.

Oltre il 40% della popolazione mondiale è in sovrappeso e obesa, che è uno dei fattori di rischio cruciali per l'insulino-resistenza, l'infiammazione periferica e il diabete di tipo 2 (T2D)[1]. L'incidenza dell'obesità è in aumento nella popolazione adulta negli Stati Uniti, che è correlata ad abitudini di vita malsane come l'assunzione di calorie elevate, l'esercizio inadeguato e uno stile di vita sedentario [2]. Circa il 69,2 per cento dei cittadini americani è obeso o in sovrappeso [3]. In modo allarmante, la prevalenza dell'obesità tra i giovani adulti è in rapido aumento.

Gli individui diabetici possono essere più vulnerabili al diabete mellito cronico di tipo 2 (DM2) e ai disturbi cardiovascolari (CVD)[4]. Prove recenti suggeriscono che l'obesità è un importante fattore di rischio per il T2D.Obesitàediabetecondividono le stesse vie di attivazione diinfiammatoriomediatori, che svolgono un ruolo nell'insulino-resistenza e nella patogenesi del T2D. La patogenesi di questi disturbi è associata al numero e al fenotipo dei macrofagi del tessuto adiposo. Una precedente linea di prove ha suggerito che i macrofagi del tessuto adiposo rilasciano mediatori proinfiammatori per attivare classicamente i macrofagi dell'IM, che possono contribuire all'insulino-resistenza e al diabete mellito. Al contrario, il tessuto adiposo di individui sani contiene macrofagi infiammatori del fenotipo M2.

Quando le cellule adipose nel tessuto adiposo si rompono, di solito producono una grande quantità di acidi grassi liberi (FFA). È noto anche che i tessuti adiposi periferici rilasciano vari tipi di citochine [5]. Oltre a immagazzinare FFA, il grasso in eccesso e il tessuto adiposo contengono anche un gran numero di altri composti come angiotensina-2, resistina e citochine infiammatorie, come TNF-, IL-1 e interleuchina-6. Il rilascio di una quantità eccessiva di FFA nella circolazione aumenta il livello plasmatico di FFA negli individui obesi e livelli elevati di FFA plasmatico impediscono l'azione antilipolitica dell'insulina, che aumenta ulteriormente i livelli di FFA. La presenza di una grande quantità di FFA nel plasma porta anche a insulino-resistenza periferica [5-11]. Sebbene gli FFA siano coinvolti nell'aumento della massa delle cellule beta pancreatiche e nel miglioramento della secrezione di insulina per aumentare la disponibilità di insulina ad assorbire il glucosio nel sangue derivato dagli alimenti e tramite la gluconeogenesi (processo metabolico per ottenere glucosio da fonti non carboidrati), un continuo e l'aumento cronico dei livelli di FFA può interrompere il metabolismo dei lipidi, causando lipotossicità, insulino-resistenza, diminuzione della funzione delle cellule beta e, infine, T2D [12] (Figura 1).

1.2. Diabete mellito di tipo 2 e malattia di Alzheimer.

Diversi meccanismi di base sono coinvolti nello sviluppo del T2D. In uno di questi meccanismi, l'aumento della secrezione di FFA da parte del tessuto adiposo negli individui obesi induce la produzione di malondialdeide plasmatica (MDA), che è un prodotto reattivo della perossidazione lipidica. L'aumento della perossidazione lipidica induce successivamente la produzione del lipide tossico ceramide elo stress ossidativo. L'aumento della perossidazione lipidica indotta dagli FFA provoca anche il rilascio di prostaglandine. Inoltre, un aumento cronico dei livelli di FFA induce insulino-resistenza e disfunzione delle cellule beta, come accennato in precedenza. Pertanto, la riduzione dei livelli plasmatici elevati di FFA potrebbe essere un importante obiettivo terapeutico nell'obesità e nel T2D[13]. Gli AGE, che sono anche chiamati micotossine, inducono specie reattive dell'ossigeno (ROS) e innescano il rilascio di citochine proinfiammatorie, causando un'attivazione prolungata dell'immunità innata, attraverso fattori trascrizionali come il fattore nucleare-kappa B(NF-xB)[14]. Queste prostaglandine e ceramidi attivano quindi le cellule immunitarie per secernere IL-1, TNF- e IL-6.

I tessuti adiposi sono anche responsabili del rilascio di citochine pro-infiammatorie e di alcuni altri ormoni. L'aumento del rilascio di citochine proinfiammatorie può portare allo sviluppo di insulino-resistenza. Un elevato stress ossidativo provoca perossidazione lipidica e attivazione di diverse vie di segnalazione infiammatoria[15], come le vie c-Jun N-terminal chinasi (JNK) e MAP chinasi, che portano al diabete e alla morte delle cellule del pancreas [16-18] . Numerosi studi di ricerca hanno dimostrato che il diabete svolge un ruolo significativo nell'esecuzione della patologia del morbo di Alzheimer (AD) [19]. Entrambe le condizioni condividono molte caratteristiche patologiche.

1.3.Antociani e loro effetti contro l'obesità, il diabete e il morbo di Alzheimer.

Gli antociani (una parola greca; dal fiore) sono un gruppo di composti naturali ampiamente studiati che appartengono al sottogruppo dei flavonoidi[20]. Sono composti idrosolubili che danno colore a molti frutti e verdure; il colore blu di vari frutti e ortaggi è da attribuire alla presenza di antociani in essi contenuti. La capacità degli antociani di formare cationi flavylium li distingue dagli altri flavonoidi. Un totale di 27 agliconi e 700 antociani sono stati classificati in base alle loro strutture chimiche. Gli antociani si trovano naturalmente in ciliegie, mirtilli, fragole, uva viola, lamponi, ribes nero e vino rosso[21]. La quantità e la composizione degli antociani differiscono nei diversi alimenti, variando dallo 0,1% all'1%. Gli alimenti che sono ricche fonti di antociani includono mirtilli, semi di soia nera, prugne nere, uva e riso nero. Tra i vari tipi di frutti, le bacche sono considerate una ricca fonte di antociani (Figura 2).

Gli antociani hanno recentemente ottenuto un enorme interesse a causa dei loro ruoli terapeutici significativi in ​​diverse malattie, in particolare malattie metaboliche e neurodegenerative, poiché gli alimenti ricchi di antociani sono stati utilizzati nelle medicine tradizionali. Sebbene questi alimenti siano stati ampiamente utilizzati per la gestione di diverse malattie, poca attenzione è stata prestata ai loro fitochimici e ai relativi approcci meccanicistici. Gli studi hanno dimostrato forti effetti antiossidanti e antinfiammatori degli antociani contro diverse malattie neurodegenerative. Diversi fattori climatici (pH, luce e temperatura), ossidazione ed enzimolisi possono influenzare i livelli di antociani. Recenti scoperte hanno dimostrato che gli antociani sono stabili a pH basso, cioè in condizioni acide. È stato segnalato che gli antociani mostrano potenti attività antinfiammatorie, antiossidanti, antitumorali e antidiabetiche[20,22-33]. Il consumo quotidiano di antociani naturali nella dieta è stato recentemente suggerito per prevenire varie malattie e migliorare la funzione immunitaria.

La malattia di Alzheimer (AD) è una specie di demenza senile, le lesioni principali sono nella corteccia cerebrale, ed è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale con deterioramento cognitivo progressivo e deterioramento della memoria come principali manifestazioni cliniche. La corteccia cerebrale dei pazienti con AD è atrofizzata, il volume si riduce, i solchi cerebrali si allargano e il ventricolo si ingrandisce. L'aggregazione anormale della proteina tau nelle cellule forma grovigli neurofibrillari (NFT).

Dopo esperimenti, è stato scoperto che i glucosidi totali di Cistanche deserticola potrebbero migliorare l'apprendimento e il livello di memoria dei topi con AD, migliorare alcuni cambiamenti patologici nel tessuto cerebrale e ridurre il tasso di apoptosi delle cellule cerebrali; L'ultrastruttura dell'ippocampo dei topi ha un buon effetto protettivo e la relazione è dose-risposta. Si ipotizza che i glicosidi totali di Cistanche deserticola possano ritardare l'invecchiamento e prevenire la demenza senile attraverso un meccanismo antiossidante.

Inoltre, gli studi di medicina tradizionale cinese lo hanno scopertoEstratto di Cistanche deserticolaha il potenziale per diventare un farmaco AD. Il più alto contenuto di echinacoside, il componente principale del verbascoside, e il componente contenuto di fenetilamina (PhG) in Cistanche deserticola possono diventare un farmaco migliore per alleviare l'AD.

I glicosidi efficaci e ad alto contenuto estratti da Cistanche, echinacoside, verbascoside, ecc., Possono ridurre la produzione di perossidi lipidici, migliorare l'attività SOD del tessuto cerebrale, eliminare i radicali liberi, inibire l'apoptosi delle cellule cerebrali e aumentare il contenuto di acetilcolina di sostanza conduttiva nervosa , inibisce la deposizione della proteina beta-amiloide nel cervello e antinfiammatorio. Insieme per prevenire il morbo di Alzheimer, prevenendo così il deterioramento della memoria e migliorando la capacità di apprendimento.

2. Approcci metodologici

Questo articolo di revisione ha lo scopo di riassumere i risultati degli studi sull'interazione di T2D e AD e gli effetti preventivi e terapeutici riportati degli antociani. La motivazione per la preparazione di questa recensione era basata sui nostri studi precedenti sul ruolo degli antociani contro diverse malattie neurodegenerative (topi transgenici APP/PSEN-1 e topi trattati con LPS). Qui, abbiamo cercato potenziali articoli di ricerca incentrati su obesità, diabete e AD. Inoltre, per identificare gli studi sul ruolo degli antociani nell'obesità, nel diabete e nell'AD, abbiamo condotto ricerche utilizzando le parole chiave "antociani, "obesità" e "diabete" in tutti i database disponibili e indipendenti. Per una chiara comprensione di questi studi , gli abstract sono stati completamente studiati e sono stati registrati i risultati principali. Per il confronto tra i diversi gruppi, il gruppo trattato con antociani è stato confrontato con il gruppo trattato con tossina/modello. La dose e la via di somministrazione di antociani, la durata del trattamento e i composti tossici utilizzati in questi studi non sono stati presi in considerazione, ma sono stati inclusi tutti gli studi relativi a modelli animali e cellulari.

3. Fattori di rischio per la disfunzione metabolica

Indotto dal diabete di tipo 2

3.1. Disbiosi intestinale e diabete di tipo 2.

Come descritto in precedenza, la presenza di citochine proinfiammatorie in vari tessuti del corpo, in particolare quelli che partecipano alla regolazione metabolica, come muscoli, fegato e tessuti adiposi, aumenta la resistenza all'insulina e il T2D [38]. Prove crescenti supportano il concetto che i microbiomi intestinali svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo del T2D e che i pazienti con T2D hanno un microbiota intestinale alterato. Questi risultati hanno dimostrato che il microbiota intestinale è uno dei contributori importanti allo sviluppo del T2D. I cambiamenti nel microbiota intestinale esagerano l'infiammazione cronica sistemica di basso grado, alterano la permeabilità intestinale, influenzano il metabolismo dei lipidi e del glucosio, modulano la sensibilità all'insulina e disturbano l'omeostasi energetica. Sono stati segnalati diversi meccanismi importanti per descrivere gli effetti del microbiota intestinale sulla resistenza all'insulina e sul T2D, di cui l'endotossiemia metabolica è uno dei più importanti. Studi recenti hanno dimostrato che la maggior parte dei batteri gram-negativi nell'intestino producono una potente endotossina immunogenica nota come lipopolisaccaride (LPS). L'LPS è un componente della parete cellulare dei batteri gram-negativi come E. coli che causa l'endotossiemia metabolica. L'obesità e l'aumento dell'assunzione di grassi inducono l'abbondanza di batteri gram-negativi opportunistici nell'intestino, che in seguito producono LPS [39, 40].

Prove da numerosi studi indicano che i batteri opportunisti secernono LPS e altre tossine all'interno dell'intestino, aumentando in modo anomalo la permeabilità intestinale interrompendo le proteine ​​​​della giunzione stretta [41]. Questa condizione è anche nota come permeabilità intestinale. Un intestino permeabile consente a diverse citochine e tossine infiammatorie di contaminare il sangue e successivamente causare un'infiammazione sistemica. Inoltre, la presenza di LPS nell'intestino provoca l'infiammazione delle cellule epiteliali. L'LPS secreto attiva ulteriormente le cellule immunitarie come la microglia e gli astrociti. Queste cellule secernono citochine proinfiammatorie nel sangue e ne promuovono la contaminazione. Una volta che queste citochine pro-infiammatorie entrano negli organi periferici come fegato, pancreas e tessuto adiposo attraverso l'intestino permeabile, causano infiammazione periferica, disfunzione delle cellule pancreatiche, insulino-resistenza e T2D[41, ​​42]. Prove recenti suggeriscono che il recettore Toll-like 4 (TLR4) è un recettore per LPS presente sulla superficie della microglia. Una volta che LPS si lega a TLR4, attiva diverse vie di segnalazione come la MAP chinasi, NF-iB e le vie infiammatorie [43,44]. L'attivazione di queste vie porta allo sviluppo di intolleranza al glucosio e insulino-resistenza epatica [45,46] (Figura 3).

3.2. Stile di vita, fattori ambientali e diabete.

L'inattività fisica, lo stile di vita sedentario, il consumo di alcol e il fumo sono fattori comuni che giocano un ruolo nello sviluppo del T2D. Anche l'apnea ostruttiva del sonno (OSA) curabile e l'aumento del peso corporeo sono considerati importanti fattori di rischio per il T2D. L'apnea ostruttiva del sonno è più comune nei pazienti con DT2 rispetto alla popolazione generale. Allo stesso modo, la dieta e la mancanza di esercizio fisico sono altri fattori di rischio per il T2D. Gli studi hanno dimostrato che una dieta a basso contenuto di fibre e ad alto contenuto glicemico è positivamente associata alla fisiopatologia del T2D, mentre gli alimenti dietetici ricchi di acidi grassi possono superare l'incidenza del diabete e dell'insulino-resistenza47-55]. Altri studi hanno dimostrato che cibi ricchi di acidi grassi saturi, dolci e carboidrati raffinati sono potenzialmente associati a un aumentato rischio di diabete. Inoltre, numerosi studi osservazionali hanno dimostrato che il consumo di alimenti come oli di semi industriali omega-6, cereali in grani e fruttosio in quantità eccessive media l'infiammazione periferica e l'insulino-resistenza [56-60]. Il fruttosio, noto anche come zucchero della frutta, è un semplice monosaccaride chetonico che si trova in molte piante. Vi sono prove crescenti che il consumo eccessivo di fruttosio, ad esempio sotto forma di sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio (HFCS) nelle bevande analcoliche, può causare la steatosi epatica non alcolica, che è fortemente associata al diabete e all'insulino-resistenza [61]. Oltre al fruttosio menzionato in precedenza, alcuni studi hanno suggerito che anche gli acidi grassi saturi (SFA) sono pericolosi in relazione a questi disturbi. Una dieta ricca di acido palmitico è associata a una ridotta sensibilità e condizioni aterosclerotiche migliorate, mentre un maggiore apporto di acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA) può aumentare la sensibilità all'insulina. Una discussione dettagliata può essere trovata altrove [62]. I grassi polinsaturi e le proteine ​​reagiscono con il fruttosio e formano AGE. Studi recenti forniscono prove convincenti dell'idea che le complicanze che si verificano a seguito del diabete, come neuropatia, nefropatia, cardiomiopatia e retinopatia, siano dovute alla glicazione proteica e alla formazione di AGE [63-67]. Le diete con nutrienti insufficienti possono influenzare la funzione delle cellule beta. Ad esempio, una dieta a basso contenuto proteico porta alla disfunzione delle cellule pancreatiche. Inoltre, diversi ormoni come gli ormoni dello stress, come l'adrenalina e il cortisolo, aumentano la glicemia rilasciando glucosio dal fegato. Pertanto, lo stress può aumentare direttamente i livelli di glucosio nel sangue e influenzare il metabolismo corporeo [68-73].

Le infezioni virali possono anche danneggiare direttamente le cellule beta o indurre il rilascio di citochine proinfiammatorie. Dopo l'esposizione all'infezione da virus, il sistema immunitario del pancreas si attiva e avvia il rilascio di citochine infiammatorie, che in seguito causano danni alle cellule beta. I virus importanti coinvolti nell'infezione delle cellule beta del pancreas sono l'enterovirus, la rosolia congenita e il citomegalovirus [74-77].

3.3. Farmaci e diabete.

È noto che farmaci come la ciclosporina, la difenilidantoina, i diuretici tiazidici e la pentamidina inducono il diabete indotto dall'iperglicemia. Anche alcuni agenti chimici sperimentali come streptozotocina e alloxan sono coinvolti nell'induzione del diabete. Numerosi studi hanno indicato che le fonti esogene di lipoperossidazione avanzata e prodotti finali della glicazione (ALE e AGE) sono prodotti lattiero-caseari trasformati con zucchero, cibi arrostiti e cibi fritti. Gli alimenti lavorati ad alte temperature sono una ricca fonte di proossidanti associati ai lipidi e proteine ​​​​accelerate dal calore [78-84].

3.4. Collegamenti condivisi tra diabete e patologia AD.

Un numero crescente di prove indica che i disordini metabolici aumentano l'incidenza dell'AD disturbando il metabolismo del glucosio e la sua biodisponibilità nel cervello [85]. Il cervello richiede elevate quantità di glucosio e ossigeno per il corretto funzionamento. Pertanto, le possibilità di rilascio di ROS saranno maggiori nel cervello rispetto ad altri organi. L'elevato stress ossidativo dovuto a diversi meccanismi provoca la perdita di cellule neuronali e la neurodegenerazione [86-88]. Lo stress ossidativo gioca un ruolo cruciale nello sviluppo della patologia di Alzheimer mediata dal T2D. Studi recenti hanno dimostrato che l'iperglicemia cronica produce stress ossidativo in vari organi, compreso il cervello. Altri studi hanno riportato che l'iperglicemia colpisce il sistema antiossidante e accelera la produzione di radicali liberi nelle cellule neuronali. Diversi altri studi hanno dimostrato che l'iperglicemia persistente negli animali diabetici provoca stress ossidativo e disturba la funzione del sistema antiossidante. L'encefalopatia diabetica, oggi definita "declino cognitivo associato al diabete" (DACD), è una grave malattia cerebrale che si osserva frequentemente nei pazienti diabetici. Deficit cognitivi e perdita di cellule neuronali sono caratteristiche comuni di questa malattia. L'iperglicemia e lo stress ossidativo sono due importanti fattori che contribuiscono allo sviluppo dell'encefalopatia diabetica. Nel cervello diabetico, l'iperglicemia induce disfunzione mitocondriale ed esagera il danno ossidativo. Lo stress ossidativo prodotto come risultato dell'eccessiva produzione di ROS nel cervello diabetico media la morte delle cellule neuronali e i deficit cognitivi [89-92].

Ricerche recenti hanno fornito prove che lo stress ossidativo disturba le proteine ​​cellulari, gli acidi nucleici e i lipidi, che alla fine hanno interferito con le normali funzioni della cellula [93]. Lo stress ossidativo attiva un importante percorso della chinasi dello stress noto come percorso JNK [94]. La via JNK è un'importante via di segnalazione che svolge un ruolo centrale nello sviluppo di diverse malattie neurodegenerative come l'AD e il morbo di Parkinson [95]. Un gran numero di studi recenti fornisce prove convincenti che JNK attiva la segnalazione NF-xB a valle, che attiva ulteriormente la cascata neuroinfiammatoria e provoca neuroinfiammazione [96]. Inoltre, è stato dimostrato che NF-xB aumenta le attività dell'enzima BACE, che scinde in modo anomalo le proteine ​​A e promuove la formazione di placche di amiloide-beta [97,98] (Figura 4).

Studi recenti hanno dimostrato che l'insulino-resistenza (IR) gioca un ruolo cruciale nella progressione della patologia del T2D. La risposta assente o minima di un organo specifico all'insulina circolatoria è chiamata IR. La perdita delle attività del recettore legante l'insulina, la disregolazione del recettore dell'insulina e dei substrati del recettore dell'insulina (IRS-1 e IRS-2) sono associati a un'aumentata incidenza della patologia del T2D. Prove crescenti indicano che l'IR periferico disturba la segnalazione dell'insulina nel cervello [85]. Studi emergenti hanno dimostrato che l'aumento dei livelli di insulina circolatoria diminuisce il livello dei recettori endoteliali dell'insulina, altera la funzione della barriera emato-encefalica (BBB) ​​e diminuisce la permeabilità all'insulina BBB [99].

Una proteina chinasi specifica per serina/treonina nota come Akt è sottoregolata in IR. Akt facilita il metabolismo del glucosio e inibisce la glicogeno sintasi chinasi 3 beta (GSK3). GSK3 è un'importante chinasi che fosforila la proteina tau. L'iperattivazione di GSK3 nell'IR media l'aumento della fosforilazione della proteina tau, che in seguito avvia la formazione di grovigli neurofibrillari. Inoltre, un altro importante enzima chiamato enzima di degradazione dell'insulina (IDE) è disregolato durante l'IR. Questo enzima di solito previene l'accumulo di peptidi A nel cervello attraverso il processo di degradazione [100, 101]. Diverse altre vie che sono state osservate nei pazienti con AD e diabete sono vie di segnalazione infiammatoria, stress ossidativo e di ripiegamento errato delle proteine. Numerosi studi hanno riportato che gli AGE si accumulano nel cervello di una persona diabetica. Prove recenti hanno dimostrato che la dislipidemia e l'iperglicemia provocano glucolipotossicità, che svolge un ruolo chiave nello sviluppo delle complicanze del diabete. L'iperglicemia induce anche la produzione e il rilascio di AGE, che agiscono come un importante collegamento tra diabete e AD. I due AGE noti, pentosidina e piridinio derivato dalla gliceraldeide (GLAP), sono stati identificati per indurre disfunzioni cognitive e aumentare l'attività di BACE1. BACE1 è un enzima che innesca la generazione di A mediante l'attivazione di NF-xB. Il recettore per AGEs è RAGE, e questi recettori funzionano anche per A. È stata osservata una maggiore espressione di RAGE nella microglia in coltura trattata con A. Anche altre cellule del cervello, come neuroni, astrociti e cellule microvascolari, mostrano un livello elevato di RAGE durante il carico A e la patologia AD. I livelli di RAGE e AGEs sono aumentati durante la progressione della patologia AD [19,102-115]. Uno studio precedente ha mostrato che il diabete indotto tramite streptozotocina eleva il livello di RAGE, aumenta la formazione di placche senili e migliora la patologia dell'AD nei topi transgenici. Livelli elevati di RAGE microgliale sono stati trovati nei topi transgenici AD e questo provoca un aumento della produzione di citochine proinfiammatorie. I livelli elevati di citochine proinfiammatorie, a loro volta, portano a un aumento della formazione di placche A, dell'iperfosforilazione della tau e dei disturbi cognitivi [116-118](Figura 5).

4. Ruolo benefico degli antociani contro la patologia AD mediata da T2D (Figura 6)

Gli ormoni del tessuto adiposo come la resistina, l'adiponectina e la leptina hanno effetti regolatori sul metabolismo corporeo. Diversi studi recenti hanno riportato che la disregolazione o livelli anormali di questi ormoni (noti anche come adipochine) possono causare disturbi metabolici come il T2D. È stato dimostrato che l'aumento dei livelli di leptina e resistina negli individui obesi è responsabile dello sviluppo di IR. Diversi studi hanno suggerito che l'insulina può ridurre il T2D con meccanismi diversi. È stato suggerito che la generazione di ROS indotta dall'iperglicemia sia una caratteristica critica nella progressione e patogenesi del DM poiché lo stress ossidativo è un fattore importante responsabile della progressione del DM [119]. Uno squilibrio nella produzione di ROS e una disregolazione nel sistema di difesa antiossidante sono fattori importanti nella fisiopatologia dei disturbi associati al DM. Pertanto, la regolazione dello stress ossidativo potenziando il meccanismo antiossidante endogeno [15] o inibendo lo stress ossidativo può fornire benefici contro il DM[120] e altre malattie neurodegenerative [96,121]. Precedenti studi hanno suggerito che il trattamento delle cellule pancreatiche con antociani ottenuti da mirtilli cinesi selvatici riducesse notevolmente il ROS e sovraregolasse il meccanismo di difesa antiossidante endogeno, regolando così la glucolipotossicità indotta dall'iperglicemia [122]. Un altro studio condotto sul DM indotto da streptozotocina ha suggerito che gli antociani possono potenzialmente salvare lo stress ossidativo associato al DM poiché gli antociani riducono i livelli di marcatori correlati allo stress ossidativo come la malondialdeide e ripristinano l'attività della superossido dismutasi e della catalasi nei ratti diabetici [123]. Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che il succo d'uva e mirtillo ricco di antociani potrebbe ridurre i livelli di resistina e leptina. Inoltre, è stato dimostrato che il succo di mirtillo riduce i livelli di SFA e aumenta la proporzione di acidi grassi polinsaturi nel plasma di ratto. In conclusione, gli autori hanno suggerito che gli antociani potrebbero in gran parte prevenire malattie metaboliche come T2D e IR [124, 125].

Aumentare il livello di batteri benefici e regolare la disbiosi intestinale è un altro approccio che può affrontare le complicazioni associate al DM poiché i batteri benefici nell'intestino non solo partecipano alla sintesi di diverse vitamine e aminoacidi, ma fermentano anche carboidrati complessi per produrre acidi grassi a catena corta (SCFA). Diversi studi hanno indicato che gli antociani potrebbero aumentare i livelli di specie batteriche benefiche come Bifidobacterium e Lactoba-cillus-Enterococcus|126-128|. Numerosi studi emergenti negli ultimi anni hanno indicato che il metabolismo anormale del glucosio produce stress ossidativo nelle cellule del corpo, che svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del T2D. Diverse vitamine come il complesso vitaminico B, la vitamina C e la vitamina K hanno proprietà antiossidanti che annullano lo stress ossidativo e regolano il metabolismo del glucosio. Inoltre, queste vitamine riducono anche il rischio di T2D nei soggetti prediabetici [129-133].

L'aumento delle prove recenti ha evidenziato che l'iperglicemia e l'IR sono due caratteristiche importanti del T2D e che l'iperglicemia media la neuroinfiammazione e induce lo stress ossidativo. L'aumento dello stress ossidativo attiva diverse vie apoptotiche neuronali e provoca neurodegenerazione. Inoltre, l'aumento dello stress ossidativo e della neuroinfiammazione sono coinvolti nella patogenesi dell'AD. Gli antociani non solo stimolano il metabolismo del glucosio, ma riducono anche l'iperglicemia e quindi prevengono la neuroinfiammazione indotta dal diabete e la patologia dell'AD [134-144].

La resistenza all'insulina provoca iperinsulinemia nel corpo, che a sua volta porta alla disregolazione degli IDE, che sono importanti enzimi coinvolti nella clearance delle proteine ​​A. La disregolazione degli IDE provoca un carico A nel cervello e l'eccessivo accumulo di proteine ​​A induce la neurodegenerazione e accelera la patologia dell'AD. Prove emergenti suggeriscono che il consumo quotidiano di antocianine poliflavonoidi naturali nella dieta aumenta la sensibilità all'insulina, regola la segnalazione dell'insulina e previene la patologia AD mediata dall'insulino-resistenza. Inoltre, l'antocianina migliora la funzione delle cellule pancreatiche che secernono insulina e riduce il rischio di patologia AD indotta dal diabete [122, 145-150]. È stato dimostrato che l'LPS secreto dai batteri gram-negativi durante la disbiosi intestinale causa infiammazione sistemica di basso grado, disfunzione delle cellule pancreatiche, IR e alti livelli di citochine nel sangue. Le citochine circolatorie e l'LPS influenzano la funzione degli organi periferici ed entrano nel cervello attraverso il BBB, causando neuroinfiammazione, morte delle cellule neuronali e patologia A. Un recente rapporto ha dimostrato che gli antociani hanno forti proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. L'assunzione giornaliera di antociani migliora la crescita di batteri benefici nell'intestino e previene l'induzione dell'infiammazione del sistema nervoso centrale e periferico (SNC). Inoltre, gli antociani possono anche ridurre la prevalenza del T2D e le relative complicanze. Diversi studi recenti hanno suggerito che gli antociani potrebbero prevenire la neuropatia diabetica, l'IR cerebrale e la patologia dell'AD [151-164].

5. Conclusioni e prospettive future

Il diabete di tipo 2 è una delle principali sfide legate alla salute in tutto il mondo. Il consumo eccessivo di fast food e uno stile di vita sedentario sono le cause più comuni di T2D. La mancanza di attività fisica influenza i livelli ormonali e induce l'obesità, che può aggravare ulteriormente la progressione del DM e le conseguenze patologiche associate attraverso diversi meccanismi. D'altra parte, le malattie contagiose e gli alimenti contaminati aumentano l'uso di antibiotici ad ampio spettro e l'uso prolungato di questi farmaci induce disbiosi intestinale e riduce l'abbondanza di batteri benefici, che sono in gran parte coinvolti nella sintesi di multivitaminici nel corpo. Questi multivitaminici proteggono il corpo dalle malattie metaboliche ossidative mediate dallo stress come il diabete, l'aumento di peso anormale, la segnalazione dell'insulina alterata e le conseguenze patologiche simili all'AD. Vari fitonutrienti hanno attirato molta attenzione nella gestione dei disturbi associati al DM come la neurodegenerazione e la neuroinfiammazione [96,165]. Uno di questi fitonutrienti è l'antocianina, un poliflavonoide che mostra effetti protettivi attraverso diversi meccanismi, in particolare riducendo lo stress ossidativo e potenziando il sistema antiossidante endogeno [22]. I pazienti con diabete sono ad alto rischio di sviluppare AD e demenza. Questo studio completo suggerisce che il consumo quotidiano di antociani alimentari naturali ottenuti da frutta, verdura e fagioli protegge il nostro corpo da vari disturbi metabolici e neurologici. Riteniamo che la ricerca continua e le analisi dettagliate chiariranno ulteriormente il "lato oscuro", ovvero i meccanismi molecolari di base alla base degli effetti degli antociani nel diabete e nella patologia metabolica dell'AD mediata da malattie, e i pazienti diabetici presto "rilasseranno con il vino rosso, aggiungi le patate viola, prendi l'uva e divertiti con i ravanelli".