Astratto

Secondo studi pertinenti, la cistanche è un'erba comune conosciuta come "l'erba miracolosa che prolunga la vita". Il suo componente principale ècistanoside, che ha vari effetti comeantiossidante, antinfiammatorio, Epromozione della funzione immunitaria. Il meccanismo tra cistanche esbiancamento della pellesta nell'effetto antiossidante diglicosidi di cistanche. La melanina nella pelle umana è prodotta dall'ossidazione della tirosina catalizzata datirosinasie la reazione di ossidazione richiede la partecipazione dell'ossigeno, quindi i radicali liberi dell'ossigeno nel corpo diventano un fattore importante che influenza la produzione di melanina. Cistanche contiene cistanoside, che è un antiossidante e può quindi ridurre la generazione di radicali liberi nel corpoinibendo la produzione di melanina.

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introduzione

Le dinamiche spaziotemporali delle popolazioni animali, comprese le fluttuazioni e le correlazioni nelle ampiezze e nelle fasi, sono state per decenni un'importante area di ricerca in ecologia e scienze fisiche. Le osservazioni empiriche dei modelli nelle dinamiche della popolazione hanno spinto la teoria in avanti portando a una migliore comprensione delle interazioni predatore-preda [1,2], degli effetti Allee [3] e delle interazioni tra elementi deterministici e stocastici dei sistemi [4,5]. Sebbene esista una ricca letteratura sulla sincronizzazione dei sistemi e delle loro cause [6], ci sono poche prove empiriche di oscillazioni o fluttuazioni periodiche nella sincronia spaziale, in particolare in epidemiologia, dove l'identificazione di modelli a lungo termine nelle dinamiche delle malattie infettive potrebbe essere fondamentale per la successo degli interventi sanitari. Ad esempio, sapere quando i livelli di popolazione di agenti patogeni sono particolarmente bassi contemporaneamente in una regione presenta migliori opportunità per l'eliminazione degli agenti patogeni [7]. Allo stesso modo, l'anticipazione delle epidemie globali può aiutare nell'allocazione strutturata di risorse, come i vaccini, nello spazio e nel tempo. Sebbene sia stata descritta la sincronia spaziale regolare in altre specie selvatiche (ad esempio, [8-12]), il modo in cui il grado di sincronia può variare nel tempo ha ricevuto meno attenzione [13-15]. Qui, descriviamo la sincronizzazione periodica regolare nella dinamica della febbre dengue emorragica (DHF) in Thailandia su un intervallo di 51- anni.

Il virus della dengue (DENV) è un virus trasmesso dalle zanzare che si stima infetti 100 milioni di persone ogni anno [16,17]. Esistono quattro sierotipi virali (DENV1–4). L'infezione primaria con un sierotipo specifico conferisce immunità a lungo termine contro le successive infezioni dello stesso sierotipo e vi è un forte supporto empirico per una protezione temporanea a breve termine contro altri sierotipi [18-21]. Inoltre, anche altri meccanismi come il potenziamento dipendente dagli anticorpi mediano potenzialmente la dinamica dell'incidenza [22-24].

I modelli pluriennali nella dengue osservati in qualsiasi luogo derivano da una complessa interazione di vari fattori, inclusi i seguenti: clima, attraverso il suo effetto sul vettore e l'efficienza di trasmissione; dinamiche predatore-preda tra il virus e l'ospite (caratterizzate da fluttuazioni sfasate nell'abbondanza di predatori e prede); le interazioni tra diversi sierotipi e ceppi di dengue; schemi spaziali nella struttura, dinamica e movimento dell'ospite; e fattori virali [25-28]. È stato fatto molto lavoro per districare i ruoli dei driver estrinseci, come il clima, e i fattori intrinseci nel plasmare le dinamiche in molti sistemi di malattie e utilizzare una serie di approcci [29-34]. Nell'attribuire i driver ai modelli interannuali nelle dinamiche della dengue, gli studi hanno spesso visto fattori estrinseci e fattori intrinseci, in particolare le dinamiche dell'immunità, come ipotesi alternative concorrenti [26,35-41]. Tuttavia, l'immunità fornisce un feedback negativo in cui gli aumenti della trasmissione dovuti a condizioni climatiche favorevoli possono portare a diminuzioni della trasmissione in periodi futuri attraverso gli effetti protettivi dell'immunità, portando a dinamiche pluriennali in molti sistemi [30,42].

Molti degli stessi fattori coinvolti nella generazione di dinamiche pluriennali possono anche produrre sincronia tra luoghi [6]. Ancora una volta, sia intrinseco (in particolare il movimento dell'ospite tra luoghi) che estrinseco (ambientale; l '"effetto Moran", in cui le correlazioni tra popolazioni geograficamente separate sono guidate da correlazioni nei rispettivi ambienti) hanno il potenziale non solo di sincronizzare le dinamiche attraverso lo spazio, ma anche di produrre variazione del grado di sincronia nel tempo [13-15]. Gli studi empirici tendono a concentrarsi sul clima [40,41]. van Panhuis e colleghi [40], ad esempio, hanno rilevato epidemie sincrone di dengue in tutto il sud-est asiatico dal 1997 al 1998, un periodo di temperature elevate e un forte evento El Niño.

Si prevede a priori che l'ambiente, e in particolare la temperatura, sia significativo nel plasmare le dinamiche della dengue [43-45]. Attraverso il suo effetto sui tassi metabolici, la temperatura influenza fortemente molti tratti della storia della vita delle zanzare (ad esempio, tassi di puntura, tassi di crescita della popolazione, tassi di mortalità; [28,44]) e, quindi, le loro dinamiche di popolazione [46]. Le proiezioni suggeriscono che l'aumento delle temperature può espandere l'intervallo in cui la dengue viene trasmessa in modo efficiente [47-49]. Tuttavia, l'impatto del cambiamento dei regimi di temperatura sulla dengue in luoghi in cui il patogeno è già endemico è studiato meno bene e queste aree, anche nelle proiezioni al 2050 o 2080, comprendono la maggioranza della popolazione mondiale a rischio di dengue [47-49 ].

Qui, esaminiamo le dinamiche spaziotemporali della dengue in Thailandia tra il 1968 e il 2018. Caratterizziamo i cicli pluriennali e scopriamo un interessante fenomeno spaziale in cui la Thailandia ha sperimentato periodiche sincronizzazioni dell'incidenza della dengue. Contrariamente agli studi precedenti, che tendevano a concentrarsi su driver estrinseci o intrinseci per spiegare i modelli osservati, ipotizziamo che l'immunità costituisca un forte filtro dinamico necessario per comprendere gli impatti della temperatura sulla dengue. Per questo motivo, adottiamo un modello meccanicistico, dipendente dalla temperatura, 4-sierotipo dengue per districare il modo in cui la temperatura e la dinamica dell'immunità interagiscono per generare sincronizzazioni periodiche. Ci concentriamo sulla protezione incrociata temporanea tra sierotipi a causa del chiaro supporto empirico, sebbene ci siano altri meccanismi, come il potenziamento dipendente dagli anticorpi, che potrebbero plausibilmente svolgere un ruolo.

Risultati

Schemi empirici in cicli pluriennali e sincronia

Cicli pluriennali nella dengue.La figura 1A mostra una heatmap del numero mensile di casi di dengue per provincia nel corso dei 51 anni, in cui i focolai stagionali sono evidenti, ma in cui alcuni anni (ad esempio, dal 1998 al 1999 o dal 2001) hanno registrato focolai maggiori in tutto il paese rispetto ad altri anni. Sono questi ultimi modelli pluriennali che qui ci interessano. Nello specifico, ci concentriamo su modelli ciclici con scale temporali comprese tra 1,5 e 5 anni (ovvero, modelli in cui gli anni con epidemie più grandi della media sono separati da 1,5 a 5 anni) perché questo intervallo comprende le scale temporali che sono state precedentemente riportate per le dinamiche della dengue (vedi sezione "Materiali e metodi" per una motivazione più dettagliata). Per caratterizzare i cicli pluriennali, abbiamo applicato trasformate wavelet continue (WT). I WT quantificano l'importanza di diverse scale temporali in una serie temporale nel tempo e, con essi, le serie temporali possono essere ricostruite solo utilizzando le componenti pluriennali dei modelli osservati. Le ricostruzioni delle serie temporali della dengue confermano la presenza di modelli pluriennali distinti (Fig. 1B). Quantifichiamo quale scala temporale pluriennale è più importante nel caratterizzare le dinamiche della dengue in ogni provincia e per ogni momento (la "scala temporale dominante"), rivelando che la scala temporale pluriennale dominante tende a cambiare nel tempo (variando tra 1,5 e 4,5 anni) e che in un dato momento, le tempistiche dominanti possono differire sostanzialmente tra le province (S8b Fig in S1 Appendice). La presenza di scale temporali pluriennali è stata precedentemente osservata [27,40], ma qui, con il vantaggio di serie temporali più lunghe, mostriamo che queste cambiano nel tempo e nello spazio.

Sincronia nella dengue.Stimiamo la sincronia spaziale nei casi di dengue utilizzando una serie di metodi; qui ci concentriamo su un approccio, i campi medi wavelet (WMF; [50,51]), ma forniamo dettagli e risultati per gli altri nella sezione "Prospettive sulla sincronia" in Appendice S1. I WMF misurano la sincronia in funzione sia della scala temporale che del tempo; indicano scale temporali e punti temporali in cui entrambe le fasi (la posizione nel tempo su un ciclo) e l'ampiezza delle oscillazioni sono coerenti (o più sincrone) tra le province. Il WMF per i casi di DHF in tutta la Thailandia descrive un sistema che sembra fluttuare dentro e fuori dalla sincronia (Fig 2B), risultati coerenti con le onde viaggianti osservate in tutta la Thailandia [27] e nel sud-est asiatico [40]. La sincronia nella dengue è statisticamente significativa in ogni momento, il che significa che anche quando la sincronia è inferiore (le aree più bianche nella figura 2B), il grado di sincronia è ancora maggiore di quanto ci si aspetterebbe in un sistema asincrono. Inoltre, i momenti di maggiore sincronia si verificano in tempi diversi. Ad esempio, mentre l'evento di sincronia della fine degli anni '80 si verifica con una scala temporale di ≈2,2 anni, quello che si svolge intorno all'anno 2000 ha una scala temporale di ≈4,1 anni. Questi risultati sono ulteriormente confermati utilizzando 4 approcci aggiuntivi per stimare la sincronia (Fig. 3); tutti i metodi descrivono un sistema che sembra fluttuare dentro e fuori dalla sincronia (sezione "Prospettive sulla sincronia" in Appendice S1). In tutti i casi, i periodi di maggiore sincronia sembrano coincidere con focolai più grandi (ad esempio, confrontando S8a e S8c Fig nell'appendice S1), come osservato anche in precedenza [40,52].

Sincronia in temperatura.Utilizzando il Global Historical Climatology Network versione 2 e il Climate Anomaly Monitoring System (GHCN CAMS), abbiamo estratto una serie temporale di temperatura per ciascuna provincia e calcolato la temperatura WMF tra le province per lo stesso periodo dei dati di sorveglianza passiva della dengue (dal 1968 al 2018) . Come previsto, la sincronia della temperatura è stata significativa in tutti i momenti. Il WMF per la temperatura descrive un sistema simile a quello trovato nella dengue, in cui la temperatura fluttua dentro e fuori la sincronia su scale temporali pluriennali (Fig. 2A; per i risultati che utilizzano approcci alternativi, vedere le figure S34 e S35 nell'Appendice S1). Inoltre, i momenti di maggiore sincronia sembrano allinearsi, sia nella tempistica che nella scala temporale, con quelli della dengue (Fig. 2A e 2B).

Se i modelli in sincronia in dengue fossero direttamente collegati a modelli in sincronia in temperatura, ci aspetteremmo che le magnitudini dei 2 rispettivi WMF (nelle scale temporali pluriennali e per tutti i punti nel tempo escluso il cono di influenza) siano correlate in modo positivo e significativo. Abbiamo trovato una correlazione di Pearson di 0.21 (P=0.060; vedere la sezione "Materiali e metodi" per il test di significatività) e una correlazione di Spearman di 0.20 (P {{7 }}.069). Pertanto, sebbene le correlazioni fossero positive, non erano statisticamente significative. Tuttavia, vedere il risultato per WMF dei dati dengue e l'output di un modello meccanicistico basato sulla temperatura nella sezione "Guidare il modello con le serie temporali della temperatura effettiva" di seguito.

Per capire se i modelli di sincronia nella temperatura fossero coerenti con quelli osservati nei casi di dengue in modo più dettagliato, abbiamo esteso i metodi di Sheppard e colleghi [50,51] per calcolare i campi medi cross-wavelet (CWMF). Le wavelet incrociate quantificano la somiglianza nella potenza wavelet e negli angoli di fase delle 2-serie temporali (casi di temperatura e dengue) in ogni scala temporale e punto temporale, quindi i CWMF (la media ponderata delle wavelet incrociate tra le province) quantificano la coerenza di questa somiglianza tra le località. I risultati in Fig 2D (in cui i colori più scuri significano una maggiore coerenza tra dengue e temperatura tra i luoghi) suggeriscono che la temperatura gioca un ruolo cruciale in particolare quando la sincronia nella dengue era elevata (come dimostrato dalla coerenza statisticamente significativa negli angoli di fase tra dengue e temperatura durante la sincronia eventi).

D'altra parte, i CWMF non chiariscono quali meccanismi sono in gioco durante i periodi più asincroni. Dinamiche pluriennali asincrone nella temperatura potrebbero portare a dinamiche pluriennali asincrone simili nella dengue, oppure regimi termici diversi potrebbero suscitare dinamiche pluriennali intrinseche di periodicità variabili nella dengue, portando così anche all'asincronia. In entrambi questi casi, ci si potrebbe aspettare che il CWMF sia basso. Per distinguere tra queste 2 ipotesi, per ciascuna provincia, abbiamo correlato la potenza wavelet in temperatura e dengue, separatamente per i periodi di alta e bassa sincronia (S15 Fig in S1 Appendice). Avendo stabilito l'importanza della temperatura durante gli eventi sincroni, ci aspettavamo coefficienti di correlazione positivi statisticamente significativi durante i periodi ad alta sincronia. Se anche la temperatura fosse stata il driver principale durante i periodi asincroni, ci saremmo aspettati coefficienti di correlazione simili. Tuttavia, abbiamo riscontrato che le correlazioni sono significativamente inferiori durante la bassa sincronia (S16 Fig e S2 Table nell'Appendice S1). Questo risultato da solo non preclude che la temperatura sia il principale motore della dinamica della dengue durante i periodi asincroni, ma vedere la sezione "Guidare il modello con le serie temporali della temperatura effettiva".

Periodicità degli eventi di sincronizzazione in dengue e temperatura.Le nostre analisi descrivono un sistema che oscillava dentro e fuori dalla sincronia (figure 2B e 3). Per descrivere la periodicità del grado di sincronia stesso, abbiamo collassato i WMF in una serie temporale prendendo il WMF medio su scale temporali pluriennali per ogni momento (linea rossa in Fig 3B). Abbiamo quindi normalizzato le serie temporali risultanti su una media di 0 e una deviazione standard di 1 e abbiamo applicato i WT.

Poiché queste serie temporali di sincronia contengono, al massimo, 4 cicli distinti (Fig. 3), abbiamo scelto di caratterizzare la loro periodicità mediando la potenza wavelet nel tempo, prendendo la potenza wavelet media per scala temporale. Le periodicità che hanno dominato le serie temporali della sincronia della dengue e della temperatura in Thailandia, dove la sincronia è stata quantificata utilizzando i WMF, erano rispettivamente di 12,6 e 12,5 anni (ad esempio, la periodicità principale dei cicli mostrata nella linea rossa in Fig 3 è di 12,6 anni ). Come punto di confronto, la periodicità della sincronia nella dengue, in cui la sincronia è stimata utilizzando metodi alternativi come scale temporali mediane ponderate o correlogrammi spline a finestra (sezione "Prospettive sulla sincronia" nell'Appendice S1) era 12.0 anni in entrambi i casi.

Simulazioni per esplorare il meccanismo: l'interazione tra temperatura e immunità

Modello meccanicistico di dengue e simulazioni.Mentre i nostri risultati possono suggerire una relazione statistica relativamente semplice tra i casi di dengue e la temperatura (Fig 2 e S36 Fig nell'Appendice S1), volevamo esplorare i meccanismi mediante i quali la temperatura potrebbe generare dinamiche asincrone e sincrone, tenendo conto di fattori intrinseci, come l'interazione tra i sierotipi. L'immunità è centrale nel plasmare le dinamiche della dengue; la protezione incrociata temporanea tra i soli sierotipi può dare origine a una gamma qualitativamente ampia di dinamiche di dengue. Eventuali effetti della temperatura sulla dinamica devono quindi necessariamente essere visti attraverso la lente della dinamica dell'immunità. A tal fine, abbiamo utilizzato un semplice modello dengue di equazione differenziale 4-sierotipo dipendente dalla temperatura (vedere la sezione "Materiali e metodi"). Il modello, basato su quello di Huber e colleghi [46], codifica esplicitamente la dipendenza dalla temperatura dei tratti del vettore, che, a sua volta, consente alla temperatura di guidare la trasmissione e la dinamica della dengue. Abbiamo esteso il loro modello per consentire interazioni protettive incrociate tra sierotipi di durata media variabile.

Abbiamo eseguito 3 serie di simulazioni per vedere se potevamo capire meglio come la temperatura potesse guidare i modelli in sincronia, utilizzando sia serie temporali di temperatura reale che esperimenti semplificati (Tabella 1). Innanzitutto, nella simulazione 1, abbiamo utilizzato le serie temporali di temperatura per ciascuna provincia come input per il modello, per riprodurre le caratteristiche spaziotemporali osservate. Successivamente, per le simulazioni 2 e 3, abbiamo voluto approfondire i meccanismi specifici attraverso i quali la temperatura può produrre dinamiche asincrone e sincrone. La simulazione 1 ci permette di stabilire che la temperatura gioca un ruolo meno importante nella produzione di dinamiche asincrone nella dengue; quindi, esploriamo se diversi regimi di temperatura (e quindi di trasmissione) possono generare oscillazioni pluriennali intrinseche sufficientemente diverse (e quindi asincrone) tra le località. A tal fine, abbiamo ideato esperimenti semplificati in 6 posizioni ipotetiche idealizzate lungo un transetto in Thailandia, passando da temperature medie elevate e bassa variabilità stagionale a temperature medie basse e alta variabilità stagionale (vedere le figure S40-S42 nell'appendice S1). Per la simulazione 2, abbiamo utilizzato le curve sinusoidali stagionali come input di temperatura (senza cicli pluriennali) e abbiamo eseguito le simulazioni per le 6 località. Infine, per la simulazione 3, abbiamo costruito sulla simulazione 2 introducendo una singola fluttuazione pluriennale nelle serie temporali di temperatura, allo stesso tempo attraverso le 6 località, sovrapposte ai cicli stagionali. La fluttuazione pluriennale aveva scale temporali variabili (da 2 a 5 anni) e l'ampiezza dell'onda pluriennale era una proporzione (dal 10% al 40%) dell'ampiezza stagionale. L'obiettivo della simulazione 3 era determinare se la fluttuazione pluriennale comune tra le località sarebbe stata sufficiente a produrre sincronia in un sistema altrimenti asincrono. L'utilizzo di funzioni di temperatura sinusoidale idealizzate nelle simulazioni 2 e 3 ci consente di identificare meglio se le frequenze rilevate nelle dinamiche dengue modellate risultanti sono dovute a frequenze presenti in temperatura o dovute all'immunità nella popolazione ospite.

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