Potenziale neuroprotezione da parte dell'alcaloide Dendrobium Nobile Lindl in modelli di malattia di Alzheimer - Parte 2

Alcaloide Lindl del Dendrobium nobile in Tauiperfosforilazione

Tau è una proteina neuronale spiegata, altamente solubile e multiforme che stabilizza i microtubuli, promuovendo così la normale funzione dei neuroni (Duan et al., 2017). Nell'AD, l'aggregazione della proteina tau iperfosforilata porta a NFT che si ipotizza derivino dallo squilibrio tra produzione e eliminazione di A (Chong et al., 2018; Twohig et al., 2018; Shi et al., 2020).

La proteina neuronale è un'importante molecola neuronale che svolge un ruolo importante nella nostra memoria. Le proteine ​​neuronali rendono la trasmissione delle informazioni tra i neuroni del nostro cervello più rapida ed efficiente, aiutandoci così a ricordare e ad apprendere meglio.

La moderna ricerca biologica mostra che le proteine ​​neuronali possono formare connessioni sinaptiche stabili nel cervello e mantenere la comunicazione tra i neuroni. Le connessioni sinaptiche sono la base per immagazzinare i ricordi nel nostro cervello. Le proteine ​​neuronali promuovono la memoria di nuove informazioni e la formazione di ricordi a lungo termine. Nel processo di memoria, le proteine ​​neuronali svolgono un ruolo importante nel promuovere la stabilità delle connessioni sinaptiche tra i neuroni, mantenendo così le normali funzioni di apprendimento e memoria del cervello.

Inoltre, lo studio ha anche scoperto che negli anziani il declino della memoria è strettamente correlato alla riduzione delle proteine ​​neuronali. Pertanto, l’aumento del contenuto proteico neuronale può essere un mezzo efficace per migliorare il declino della memoria. Allo stesso tempo, migliorare la produzione e il mantenimento delle proteine ​​neuronali attraverso una dieta e abitudini di vita ragionevoli può anche migliorare la memoria e alleviare le malattie correlate.

In breve, le proteine ​​neuronali svolgono un ruolo estremamente importante nel nostro cervello e nella memoria. Rafforzare la produzione e il mantenimento delle proteine ​​neuronali attraverso una dieta e abitudini di vita ragionevoli e scientifiche può aiutare a migliorare la nostra memoria e le capacità di apprendimento e portarci una vita più sana e migliore. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Quando la tau è iperfosforilata, la fosforilazione della tau induce una carica netta che influenza la conformazione della regione di legame dei microtubuli, provocando così la formazione di NFT nel cervello (Chong et al., 2018). A differenza delle placche A, la patologia tau ha mostrato una più stretta correlazione con il declino delle prestazioni cognitive sulla base di studi patologici e di imaging longitudinali (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo et al., 2018).

Sono stati studiati gli effetti del DNLA nel contrastare l'aggregazione della proteina tau iperfosforilata. Il trattamento con DNLA (40 mg/kg) per 6 mesi ha downregolato la proteina chinasi dell'endoplasmicreticolo correlata allo stress, la via di segnalazione PERK (RNA-like endoplasmicreticulum chinasi), l'inibizione sequenziale di calpaina1, glicogeno sintasi chinasi -3 beta (GSK3) e chinasi ciclina-dipendente 5 attività e alla fine hanno ridotto l'iperfosforilazione della tau nei topi SAMP8 (Liu et al., 2020a).

TLo studio ha riferito che il DNLA ha ridotto significativamente l'iperfosforilazione di tau, ha attenuato significativamente la perdita neuronale e successivamente ha migliorato la funzione della memoria.

Alcaloide Lindl del Dendrobium nobile nella neuroinfiammazione
L'altra caratteristica patologica riconosciuta dell'AD è la neuroinfiammazione (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). La microglia e gli astrociti sono le principali cellule gliali coinvolte nelle risposte immunitarie del sistema nervoso centrale e reagiscono a una vasta gamma di agenti pro e antinfiammatori (Zilka et al., 2006).

Diversi studi hanno dimostrato che i processi infiammatori potrebbero promuovere la perdita neuronale e il declino cognitivo (Cai et al., 2014; Webers et al., 2020). Le microglia svolgono un ruolo cruciale nell'omeostasi A. La microglia attivata avvia la fagocitosi per eliminare A dal cervello. Tuttavia, nell'AD, è stato dimostrato che l'accumulo di A causa infiammazione (Calsolaro e Edison, 2016).

Le microglia vengono attivate da A e APP, portando all'attivazione microgliale attorno alle placche A (Regen et al., 2017). L'attivazione della microglia sostiene il rilascio di fattori proinfiammatori, come il fattore di necrosi tumorale (TNF-), l'interleuchina-1 (IL-1) e IL-6(Chen e Zhong, 2017; Rajendran e Paolicelli, 2018). L'accumulo di questi fattori infiammatori stimola ulteriormente le reazioni immunitarie e contribuisce alla degenerazione dei neuroni, inclusa la progressiva perdita di neuroni, che provoca declino cognitivo e demenza.

È stato segnalato che l'LPS, un induttore dell'infiammazione, influenza la deposizione di A. L'iniezione di LPS nel ventricolo del cervello del topo può causare deficit di memoria e accumulo di A. È stato riportato che il trattamento con DNLA protegge il cervello dei ratti dalla neuroinfiammazione e dalla disfunzione cognitiva indotte da LPS; questo effetto sembra essere mediato dalla soppressione della sovraespressione indotta da LPS del recettore del fattore di necrosi tumorale1 e dall'inibizione dell'espressione delle proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno p38 fosforilate (p-p38 MAPK) ( Zhang et al.,2011).

Inoltre, è stato dimostrato che DNLA sopprime l'attivazione microgliale indotta da LPS e diminuisce il fattore nucleare-Κb (NF-κB) p65, un inibitore di NF-κB (IκB) e i loro prodotti fosforilativi nel nucleo cellulare e nel citosolo della microglia BV2, e l'espressione di Recettore toll-like 4 (TLR4), proteina 3 contenente dominio pirinico della famiglia NLR (NLRP3), proteina simile allo Speck associata all'apoptosi contenente CARD e caspasi -1 (Liu et al., 2020c).

Insieme, questi risultati suggeriscono che DNLA protegge i neuroni dalla neuroinfiammazione indotta da LPS attraverso l'attenuazione dell'attivazione delle cellule gliali, la ridotta produzione di fattori proinfiammatori e l'inibizione di p-p38 MAPK e della via di segnalazione a valle di NF-κB e NLRP3.

Alcaloide Lindl del Dendrobium nobile nell'apoptosi

Un altro meccanismo comune dell'AD è l'apoptosi (Obulesuand Lakshmi, 2014). L'apoptosi è la morte cellulare preprogrammata (Fleisher, 1997). La morte cellulare programmata è un processo biologico essenziale nello sviluppo e nel mantenimento funzionale del corpo umano (Tower, 2015).

L'apoptosi patologica è associata a vari disturbi, tra cui malattie neurodegenerative e cancro. L'apoptosi può portare alla neurodegenerazione e potrebbe contribuire all'AD (Radi et al., 2014). L'apoptosi è attivata da molti mediatori, come le caspasi 2, 3, 8 e 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax (Aghaei et al., 2020) e A.

Sebbene A contribuisca allo sviluppo dell’AD e induca l’apoptosi neuronale, i meccanismi sottostanti sono sfuggenti (Li et al., 2018). È stato segnalato che una sintesi indotta di GD3 contribuisce all'apoptosi nei neuroni corticali (Kim et al., 2010). Di conseguenza, l'inibizione dell'apoptosi è considerata un approccio promettente per prevenire l'AD. Uno studio precedente ha riportato che la DNLA mostra effetti protettivi contro il danno cellulare PC12 indotto da A 25-35 attraverso l'attenuazione dell'apoptosi, come evidenziato dall'aumento della vitalità cellulare e dalla diminuzione del deterioramento della morfologia cellulare in vitro ( Zhanget al., 2015).

Inoltre, il DNLA (2,5 mg/ml) ha dimostrato effetti neuroprotettivi contro il danno neuronale indotto dalla deprivazione/riperfusione di ossigeno e glucosio (OGD/RP) in colture di neuroni primari di ratto, stabilizzando il potenziale della membrana mitocondriale, inibendo il sovraccarico di calcio libero intracellulare e diminuendo l'apoptosi neuronale mediata dalla sottoregolazione dell'mRNA. espressione di caspasi-3 ecaspasi-12 (Wang et al., 2010).

Inoltre, è stato dimostrato che DNLA attenua i deficit cognitivi indotti da LPS nei ratti e l'effetto potrebbe essere correlato alla downregulation dell'espressione dell'mRNA della caspasi 3/8 e alla diminuzione di A 1–42 nell'ippocampo (Chen et al., 2008). La DNLA ha inibito la neuronalapoptosi e migliorato ulteriormente i sintomi della demenza nei modelli di AD, che potrebbero essere associati all'inibizione dell'iperfosforilazione della proteina tau.

Inoltre, la DNLA ha migliorato la memoria e i disturbi cognitivi indotti da LPS nei ratti; il meccanismo era strettamente associato alla diminuzione del numero di cellule apoptotiche, alla diminuzione dell'espressione della proteina tau iperfosforilata nei siti della serina 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tirosina 231 (Tyr231), Thr205 e all'aumento dell'espressione di GSK-3 ( Yang et al., 2014).

In sintesi, i rapporti pubblicati suggeriscono che il DNLA è benefico per i sintomi della demenza nei modelli di AD riducendo l'accumulo di A e inibendo l'iperfosforilazione della tauproteina. Il meccanismo sottostante potrebbe essere correlato alla soppressione dell’apoptosi neurale.

Alcaloide Lindl del Dendrobium nobile nell'autofagia

Il percorso dell'autofagia basale è essenziale per la degradazione neuronale (Funderburk et al., 2010). L'autofagia attivata partecipa a vari processi fisiologici e condizioni patologiche, tra cui la morte cellulare, la rimozione dei microrganismi che invadono la cellula e la soppressione del tumore (Glick et al., 2010). Uno studio recente ha dimostrato che l'autofagia è strettamente collegata all'invecchiamento (Madalina et al., 2017). .

Varie disfunzioni dell'autofagia potrebbero contribuire alla neurodegenerazione, inclusa l'inibizione della fusione autofagosoma-lisosoma (Tammineniand Cai, 2017), la riduzione dell'acidificazione lisosomiale (Tanakaet al., 2013) o l'accumulo di proteine ​​nelle cellule neuronali (Menzies et al., 2017). Parallelamente, l’autofagia è un regolatore chiave dell’accumulo e dell’eliminazione di A (Li et al., 2017).

Nell'AD, la fusione degli autofagosomi con i lisosomi e il loro passaggio retrogrado verso il corpo neuronale è ostacolato (Uddin et al.,2018). Questi rapporti suggeriscono che i meccanismi dell'autofagia sono fondamentali per la progressione dell'AD. La DNLA è stata studiata per i suoi effetti protettivi sull'autofagia, un potenziale meccanismo coinvolto nell'AD. DNLA ha migliorato l'apprendimento e il deterioramento della memoria nei topi APP/PS1 e l'effetto è stato segnalato essere mediato dalla promozione della degradazione A intracellulare aumentando i livelli della proteina v-ATPasi A1 e quindi migliorando l'acidificazione autolisosomiale e la proteolisi (Nie et al., 2018). 

Inoltre, nel modello SAMP8, dopo 6 mesi di trattamento, la DNLA ha migliorato l'attività dell'autofagia aumentando l'espressione della catena leggera 3 (LC3) del marcatore autofagico, delle proteine ​​Beclin1 e Klotho correlate all'autofagia e diminuendo la nucleoporina p62 nell'ippocampo e nella corteccia (Lv et al., 2020). ). In uno studio in vitro, un effetto simile del DNLA è stato osservato nei neuroni ippocampali primari.

Il pretrattamento con DNLA ha soppresso significativamente la degenerazione assonale indotta dalla citotossicità A 25-35; gli autori hanno riferito che l'effetto potrebbe essere associato ad un aumento del flusso autofagico promuovendo la formazione e la degradazione degli autofagosomi nella degenerazione assonale dei neuroni ippocampali (Li et al., 2016). Sulla base di questi risultati, traiamo una conclusione affidabile che la DNLA protegge dalla degenerazione neuronale attraverso l'attivazione dell'autofagia.

Alcaloide Lindl del Dendrobium nobile nella connessione sinaptica neuronale

Sfortunatamente, numerosi nuovi farmaci terapeutici preparati sulla base di ipotesi tradizionali hanno avuto risultati deludenti negli studi clinici; non sono stati in grado di arrestare la progressione della malattia o di stimolare la rigenerazione neuronale (Alipour et al., 2019). La neurogenesi adulta porta con sé il potenziale di autoriparazione del cervello attraverso la formazione endogena di nuovi neuroni nel cervello adulto. Tuttavia diminuisce anche con l’età. Le strategie farmacologiche per migliorare i sintomi dell'AD hanno incluso diversi approcci per stimolare la neurogenesi. Pertanto, una comprensione più approfondita del meccanismo di regolazione alla base della neurogenesi delle cellule staminali o dell’integrazione funzionale dei neuroni neonati può contribuire allo sviluppo di terapie nuove ed efficaci per l’AD (Vasic et al., 2019).

I nostri studi precedenti hanno dimostrato che il DNLA protegge i neuroni corticali primari dalla neurotossicità e dal danno sinaptico indotti da A 25–35-. La DNLA ha invertito le diminuzioni indotte da A 25–35- della sinaptofisina (SYP) e della densità postsinaptica 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95 e altre proteine ​​associate alla sinapsi sono fattori essenziali per mantenere la morfologia e la funzione sinaptica. La DNLA potrebbe svolgere un ruolo chiave nella sovraregolazione delle proteine ​​associate alle sinapsi legate alla neurogenesi per migliorare la trasmissione sinaptica nel sistema nervoso.

Conclusione

I nutraceutici sono diventati nuovi composti promettenti per prevenire o curare l’AD. Come riportato, sostanziali studi preclinici indicano che la DNLA è una molecola promettente per contrastare vari processi fisiopatologici dell'AD, migliorando così le funzioni cognitive e inibendo la neurodegenerazione. Come mostrato nella Figura 1.

I meccanismi alla base degli effetti della DNLA potrebbero essere correlati all'inibizione della produzione della placca A e dell'iperfosforilazione della proteina tau, alla riduzione della neuroinfiammazione e dell'apoptosi, all'attivazione dell'autofagia e al miglioramento delle connessioni sinaptiche. Sono in corso studi che indagano i meccanismi del DNLA in modelli di malattie animali. A questo punto non sono stati condotti studi clinici. Pertanto, sono necessarie indagini cliniche complete per chiarire le molteplici questioni pratiche e teoriche della neuroprotezione mediata da DNLA nell’AD.

Contributi dell'autore: JSS ha ideato e progettato la revisione. DDLand CQZ ha condotto una ricerca bibliografica. DDL ha scritto il manoscritto. FZ ha sostanzialmente modificato e migliorato il manoscritto. Tutti gli autori hanno contribuito ai commenti critici e alla revisione del manoscritto e hanno approvato il manoscritto finale.
Conflitti di interessi: gli autori dichiarano che non esistono conflitti di interessi associati a questo manoscritto.

Supporto finanziario: questo lavoro è stato sostenuto dal Tutor Studio of Pharmacology di Shijingshan, No. GZS-2016-07 (a JSS); la costruzione della disciplina farmaceutica nazionale di prima classe, n. GESR-2017-85 (a JSS); la Fondazione MasterStart dell'Università di Medicina Zunyi, n. F-839 (a DDL); e concessione dell'Amministrazione della medicina cinese di Guizhou, n. QZYY-2018-025(a DDL). Le fonti di finanziamento non hanno avuto alcun ruolo nella concezione e progettazione dello studio, nell’analisi o interpretazione dei dati, nella stesura dell’articolo o nella decisione di sottoporre questo articolo per la pubblicazione.

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Revisore peer aperto: Hans-Gert Bernstein, Università Otto-von-Guericke, Germania; Paulina Carriba, Università di Cardiff, Regno Unito.

File aggiuntivo: rapporti aperti di peer review 1 e 2.

Riferimenti

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) Il ruolo di Bax nell'apoptosi dei macrofagi infetti da Leishmania. Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K (2019) Terapia con cellule staminali nella malattia di Alzheimer: possibili benefici e limiti limitanti. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Composti naturali per la terapia della malattia di Alzheimer: una revisione sistematica di studi preclinici e clinici. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018) Influenza della PET tau, della PET amiloide e del volume dell'ippocampo sulla cognizione nel morbo di Alzheimer. Neurologia 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Beyond amyloid -widening the view on Alzheimer's Disease.J Neurochem 143:394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Microglia, neuroinfiammazione e proteina beta-amiloide nella malattia di Alzheimer. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: fonti di ingredienti attivi per trattare patologie legate all'età. Invecchiamento Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Neuroinfiammazione nella malattia di Alzheimer: prove attuali e direzioni future. Demenza di Alzheimer 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Miglioramento del Dendrobium nobile Lindl. alcaloidi sul deficit cognitivo nei ratti indotto dai lipopolisaccaridi. Chin J Pharmacol Toxicol 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Stress ossidativo nella malattia di Alzheimer. Neurosci Bull30:271-280.

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