Potenziale neuroprotezione da parte dell'alcaloide Dendrobium Nobile Lindl in modelli di malattia di Alzheimer Parte 1

Astratto

Al momento, i trattamenti per la malattia di Alzheimer possono alleviare temporaneamente i sintomi ma non possono prevenire il declino delle capacità cognitive e altri cambiamenti neurodegenerativi. L'alcaloide Dendrobium nobile Lindl è il principale componente attivo del Dendrobium nobile Lindl.

Gli alcaloidi sono strettamente legati alla memoria. Gli alcaloidi sono composti naturali nelle piante con molteplici funzioni, come antiossidanti e antinfiammatorie. Inoltre, gli alcaloidi aiutano anche a migliorare l'immunità e la memoria del corpo.

La ricerca mostra che gli alcaloidi possono promuovere la formazione e la conservazione dei ricordi attraverso una varietà di percorsi. Innanzitutto, gli alcaloidi possono influenzare il rilascio di neurotrasmettitori, aumentando così l’eccitabilità dei neuroni e promuovendo la conduzione nervosa, il che è benefico per rafforzare la formazione della memoria. In secondo luogo, gli alcaloidi possono aumentare l’attività metabolica dei neuroni nel cervello, accelerare il metabolismo delle cellule cerebrali, consentire ai neuroni di formare nuove connessioni sinaptiche più velocemente e rafforzare le connessioni e lo scambio di informazioni tra i diversi neuroni. Questa proprietà di rafforzare le connessioni tra i neuroni è essenziale nel processo di apprendimento umano.

Allo stesso tempo, gli alcaloidi aiutano anche ad alleviare lo stress e l’ansia, riducendo la tensione fisica e mentale. Questi stress e ansie possono essere uno dei principali fattori che portano alla perdita di memoria. Ridurre il carico fisico e mentale può aiutare le persone a concentrarsi meglio e a migliorare l’efficienza dell’apprendimento.

Naturalmente, quando si integrano gli alcaloidi, bisogna prestare attenzione anche ad assumerli in quantità adeguate. Sebbene gli alcaloidi abbiano un effetto significativo sul miglioramento della memoria, non è necessario un consumo eccessivo per ottenere questo effetto, purché assunti con moderazione.

Tutto sommato, gli alcaloidi sono un modo efficace per migliorare la memoria. Migliorando il metabolismo del corpo e alleviando lo stress e l'ansia, gli alcaloidi possono aiutare le persone a ricordare e apprendere meglio, aumentare l'efficienza lavorativa e creare una vita di maggior successo. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così il cervello. salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, l’apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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È stato dimostrato che l'alcaloide Lindl del Dendrobium nobile resiste all'invecchiamento, prolunga la durata della vita e mostra effetti immunomodulatori negli animali. Questa recensione riassume i meccanismi alla base degli effetti neuroprotettivi riportati nei modelli animali della malattia di Alzheimer. Gli effetti neuroprotettivi dell'alcaloide Dendrobium nobile Lindl non sono stati studiati nei pazienti.

I meccanismi attraverso i quali è stato segnalato che l'alcaloide Lindl del Dendrobium nobile migliora la disfunzione cognitiva nei modelli animali di malattia di Alzheimer forse è associato alla produzione di placche amiloidi extracellulari, alla regolazione dell'iperfosforilazione della proteina tau, all'inibizione della neuroinfiammazione e dell'apoptosi neuronale, all'attivazione dell'autofagia e al potenziamento delle connessioni sinaptiche.

Parole chiave:

Il morbo di Alzheimer; placche amiloidi; modelli animali; Alcaloide Dendrobiumnobile Lindl; rigenerazione neurale; groviglio neurofibrillare; neuroinfiammazione; neuroprotezione; farmacocinetica; Proteina tau.

introduzione

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa progressiva e irreversibile (Wang et al., 2020; Li et al., 2021; Zeng et al., 2021) e si prevede che colpirà 131,5 milioni di persone entro il 2050 (Lane et al., 2018 ;Sengoku, 2020).

L’AD sta diventando un importante problema di salute pubblica con un peso crescente sugli operatori sanitari e sul sistema sanitario (DosSantos TC et al., 2018). La principale caratteristica clinica dell'AD è il progressivo declino cognitivo e della memoria, e l'AD è stato segnalato come la forma più comune di demenza negli anziani (Hebert et al., 2003; Povova et al., 2012). Nonostante i grandi progressi nella comprensione dell'AD, non vi è sono lacune nelle nostre conoscenze riguardo ai meccanismi molecolari della patogenesi dell'AD.

L'AD ha un'eziologia complessa e multifattoriale, che coinvolge placche amiloidi (A), grovigli neurofibrillari (NFT), neurodegenerazione, perdita sinaptica, disfunzione neurovascolare e neuroinfiammazione, che interagiscono tra loro per promuovere la neurodegenerazione (Behl e Ziegler, 2017). Diverse strategie terapeutiche sono attualmente utilizzati nella pratica clinica per prevenire o ritardare il processo di AD.

Tuttavia, tutti i farmaci per l’AD disponibili hanno un’efficacia limitata ed effetti collaterali indesiderati (Vaz e Silvestre, 2020). Pertanto, vi è un grande bisogno di trovare nuove opzioni farmacologiche per l’AD. Considerando che l'AD è una malattia multifattoriale, in contrasto con l'attività a bersaglio singolo dei farmaci utilizzati per il trattamento dell'AD, i composti nutraceutici presentano il vantaggio di un approccio multi-bersaglio, che può marcare diverse posizioni molecolari nel cervello umano (Calfio et al., 2020) .

I composti naturali sono stati tradizionalmente una ricca fonte per la scoperta di farmaci (Ciccone et al., 2021). Sono stati ampiamente studiati principi attivi con attività anti-amiloide, anti-apoptosi, antinfiammatoria e di promozione della rigenerazione neuronale (Ciccone et al., 2020).

È stato segnalato che diversi composti isolati dalle piante, mirati a diversi meccanismi patologici dell'AD, mostrano effetti benefici nell'AD in studi preclinici e clinici (Andradeet al., 2019). Il Dendrobium è il secondo genere di orchidee più grande. In Cina si trovano circa 70 specie di Dendrobium. L'erba Dendrobium è una nota medicina tradizionale cinese a base di erbe che ha proprietà immunomodulanti, antitumorali, antidiabetiche e antiossidanti (Teixeira e Ng, 2017).

In Cina, il Dendrobiumnobile Lindl è utilizzato da migliaia di anni come ingrediente per bevande nutraceutiche e prodotti alimentari (Sha e Luo, 1980). L'alcaloide Dendrobium nobile Lindl (DNLA) è il principale componente attivo del Dendrobium nobile Lindl.

Diversi rapporti hanno dimostrato gli effetti neuroprotettivi del DNLA contro i deficit di memoria (Li et al., 2011), la perdita neuronale e sinaptica (Li et al., 2016), l'inibizione dell'iperfosforilazione della proteina tau (Liu et al., 2020a,) e l'apoptosi (Chenet al. , 2008) nell'ippocampo e nella corteccia.

Il Dendrobium nobile Lindl è stato tradizionalmente utilizzato come rimedio universale nelle preparazioni della medicina tradizionale cinese, quindi vale la pena considerarlo nella ricerca di nuovi ingredienti naturali per il trattamento delle malattie legate all'invecchiamento.

Ampi studi preclinici hanno dimostrato che la DNLA svolge un ruolo nel ritardare lo sviluppo dell’AD. Questa recensione si concentra sui meccanismi alla base della neuroprotezione mediata da DNLA nell'AD. Discutiamo gli effetti della DNLA nei modelli animali AD ed evidenziamo potenziali bersagli terapeutici da indagare in studi futuri.

Strategia di ricerca

Questa revisione si è concentrata sugli effetti della DNLA in vari modelli di malattia di Alzheimer in vivo e in vitro. Abbiamo anche riassunto i principali potenziali meccanismi alla base della neuroprotezione mediata da DNLA che migliorano i cambiamenti patologici nei modelli di malattia di Alzheimer.

Gli studi sono stati recuperati dai database PubMed e Google Scholar utilizzando i seguenti termini di ricerca: malattia di Alzheimer, placche amiloidi, alcaloide Dendrobium nobile Lindl, proteina tau, neuroinfiammazione, groviglio neurofibrillare, neuroprotezione e varie possibili combinazioni di questi termini. Tempo di recupero: dall'inizio a gennaio 2021.

Caratterizzazione strutturale dell'alcaloide Dendrobium Nobile Lindl

Il Dendrobium, il secondo genere di orchidee più grande, è ampiamente distribuito nel sud-est asiatico, in Europa e in Australia. Il Dendrobium è una pianta epifita simpodiale che è stata utilizzata per mille anni come erba di prima qualità e apprezzata medicina popolare in India e Cina (Cakova et al. , 2017).

In Cina si trovano circa 70 specie di Dendrobium, ma solo due monografie si trovano nella Farmacopea cinese (edizione 2010) (Lam et al., 2015). "Shihu" è un nome comune per le specie Dendrobium.

Nella medicina tradizionale cinese, il Dendrobium nobile Lindl è stato utilizzato come erba medicinale per trattare una varietà di disturbi, come nutrire lo stomaco, migliorare la produzione di liquidi corporei o ricostituire l'essenza vitale.

Un approccio di farmacologia sistemica ha dimostrato che i principi attivi del Dendrobium nobile Lindl, inclusi alcaloidi, glicosidi fenantrene e benzili, hanno diversi effetti farmacologici, tra cui azioni toniche, astringenti, analgesiche, antipiretiche e antinfiammatorie (Xu et al., 2013).

Composizione chimica dell'alcaloide Lindl del dendrobium nobile

I costituenti chimici del Dendrobium nobile Lindl includono alcaloidi, polisaccaridi, fenantrene, dibenzile e altri. DNLA è il principio attivo estratto dallo stelo del Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli et al., 2013).

Il contenuto totale di alcaloidi negli steli essiccati del Dendrobium nobileLindl è di circa {{0}},3–0,5%. Per estrarre il DNLA, gli steli essiccati del Dendrobium nobile Lindl vengono bolliti in etanolo, quindi sciolti con acido cloridrico, trattati con etere di petrolio e una miscela di cloroformio e infine separati attraverso resina a scambio cationico.

Gli alcaloidi sono ottenuti mediante liofilizzazione sotto vuoto e analizzati mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (Nie et al., 2020). Le strutture chimiche, i nomi, le formule e le percentuali del totale presente nella pianta o in tutti gli alcaloidi sono forniti nella Tabella 1.

Farmacocinetica e distribuzione tissutale

In uno studio precedente, la cromatografia liquida-spettrometria di massa ad altissime prestazioni è stata applicata per misurare la dendrobina nel plasma di ratti o topi e per esplorare la farmacocinetica e la distribuzione tissutale dell'alcaloide Dendrobiumnobile Lindl (Du et al., 2018).

Agli animali è stata somministrata dendrobina mediante somministrazione intragastrica e il loro plasma è stato raccolto e analizzato 1 ora dopo. La dendrobina è stata rilevata nel plasma del ratto e la concentrazione plasmatica ha raggiunto il picco a 11,71 minuti dopo la sonda gastrica.

Di conseguenza, Cmax et1/2 erano rispettivamente di 212,17 µg/L e 351,95 minuti. La farmacocinetica fornisce un riferimento per determinare la dose e l'intervallo di somministrazione di DNLA e aiuta le indagini sulle concentrazioni sicure ed efficaci del farmaco in modelli animali.

La bassa biodisponibilità dei farmaci e la difficoltà di attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) ​​rimangono i maggiori ostacoli allo sviluppo di nuove terapie per le malattie neurodegenerative. La dendrobina è ampiamente distribuita nei topi C57 (Luet al., 2018b).

La distribuzione della dendrobina nel cervello indica che la dendrobina può penetrare nella BBB e che il DNLA ha la capacità di composto neuroprotettivo. I metaboliti nelle vie metaboliche dei farmaci sono ampiamente diversi tra le diverse specie.

Pertanto, sono necessari modelli animali appropriati per imitare il più fedelmente possibile la metabolizzazione dei farmaci umani e per fornire dati sperimentali affidabili per studi preclinici sull'efficacia e sulla tossicologia.

Uno studio precedente ha riportato che i metaboliti della Dendrobina nei microsomi epatici umani sono simili a quelli nei microsomi epatici di topo e cane (Lu et al., 2018a). Pertanto, topi e cani sono modelli ideali per studi preclinici volti a studiare gli effetti del DNLA.

Meccanismi proposti per la neuroprotezione mediata dagli alcaloidi Lindl del Dendrobium Nobile nel morbo di Alzheimer

La neuroprotezione implica la conservazione della struttura o funzione neuronale. È necessario identificare agenti neuroprotettivi promettenti per prevenire la perdita di neuroni e quindi prevenire o rallentare la progressione dell’AD. L'AD è caratterizzato dall'accumulo di due aggregati proteici aberranti nel cervello, le placche A e gli NFT.

I meccanismi comuni della malattia includono livelli aumentati di aggregazione proteica, iperfosforilazione, processi infiammatori (Ransohoff, 2016) o apoptosi e autofagia (Selkoe, 2001; Wang et al., 2010; Yang et al., 2014).

Prove crescenti hanno indicato che la DNLA può essere utile per l’AD. Diversi modelli e le loro risposte hanno fornito informazioni sui meccanismi degli effetti neuroprotettivi della DNLA. I meccanismi mediati da DNLA sono mostrati nella Tabella 2.

Alcaloide Lindl del Dendrobium nobile nella neurotossicità dell'amiloide

Una placca è la caratteristica principale nei pazienti con AD e la cascata del peptide A è la patogenesi più influente dell'AD (Serrano-Pozo et al., 2011). La formazione delle placche A è influenzata dal metabolismo della proteina precursore dell'amiloide (APP). In breve, -, - e -secretasi sono essenziali per l'endoproteolisi dell'APP. La disintegrina e la metalloproteasi17 (ADAM17) eADAM10 sono importanti secretasi coinvolte nella via dell'APP non amiloidogenica.

Nella via amiloidogenica, l'enzima di scissione dell'attività della secretasi (BACE1) catalizza nel sito dell'APP per produrre un frammento C-terminale dell'APP, che viene poi sottoposto a un trattamento sequenziale intra-membrana da parte della secretasi al residuo 40 o 42, portando al rilascio di diversi composti. peptidi di lunghezza A A 40 e A 42 (Jho et al.,2010; Koelsch, 2017).

È stato dimostrato che la misurazione del rapporto A 42/A 40 nel liquido cerebrospinale migliora la diagnosi di AD nella pratica clinica, il che potrebbe aumentare l'affidabilità delle diagnosi di AD nei centri della memoria (Lehmann et al., 2018,2020). Poiché APP aumenta l'attività di BACE1 verso il substrato APP, BACE1 è stato implicato come APP-secretasi. Diversi farmaci inibitori di BACE1 sono stati sviluppati per contrastare la produzione di A e la progressione dell'AD.

Gli effetti del DNLA nel contrastare la deposizione di A e la neurotossicità indotta da A sono stati ben studiati. Il primo studio per indagare i suoi effetti ha esaminato il DNLA nei ratti trattati con liposaccaride (LPS) (Chen et al., 2008). Il DNLA (40 mg/kg) somministrato per 14 giorni ha attenuato significativamente i deficit cognitivi nei ratti trattati con LPS e ha diminuito A 1–42 nell'ippocampo.

Questi risultati sono stati confermati in un diverso modello di AD. Una dose di 25-35 (10 µg) è stata iniettata nei ventricoli bilaterali di topi maschi, seguita da una somministrazione orale di DNLA (40 mg/kg) per 19 giorni. I risultati hanno mostrato che la DNLA ha migliorato l’apprendimento spaziale e i disturbi della memoria indotti da A 25–35- nei topi, ha prevenuto la perdita neuronale nell’ippocampo e nella corteccia e ha aumentato il numero di corpi di Nissl e di sinapsi nei neuroni (Nie et al., 2016). In un modello di ratto AD, DNLA ha ridotto l'espressione delle proteine ​​APP e BACE1 e la generazione di A 1–42 nell'ippocampo (Zhang et al., 2016).

Un altro studio ha riportato che DNLA ha migliorato l'apprendimento spaziale e la funzione di memoria dei topi APP/PS1 e ha aumentato il numero di neuroni e corpi di Nissl (Jiang et al., 2016). Il modello 8 con tendenza al mouse accelerata dalla senescenza (SAMP8) è un modello ideale per studio dell'AD caratterizzato da disturbi dell'apprendimento e della memoria legati all'età (Liu et al., 2020b). In uno studio recente, la DNLA ha ridotto le espressioni di A 1–42, APP, PS1 e BACE1 e ha aumentato la clearance dell'enzima degradante l'insulina e della neprilisina A (Lv et al., 2020).

In studi in vitro, un effetto simile del DNLA è stato osservato nei neuroni primari dell'ippocampo, in cui il DNLA (350 ng/mL) ha ridotto l'espressione proteica di APP, ADAM10, BACE1 e A 1–42, e ha aumentato l'espressione proteica di ADAM17 (Huang et al., 2019). Insieme, questi risultati pubblicati indicano che DNLA protegge i neuroni dell'ippocampo dalla neurotossicità indotta da LPS e A sia in vivo che in vitro. Queste azioni potrebbero essere strettamente associate all'inibizione della deposizione di A.

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