Valore predittivo dell'acquaporina 2 urinaria per il danno renale acuto in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata acuta

Astratto: Danno renale acuto(AKI) si riscontra frequentemente nelle persone coninsufficienza cardiaca acuta scompensata(ADHF) ed è associato aaumento della morbilitàEmortalità.Individuazione precoce di un biomarker urinarioDilesione renalepotrebbe consentire una diagnosi tempestiva emigliorare i risultati. Livelli diacquaporina urinaria 2 (UAQP2), che è anche associato a diverse malattie renali, aumentano con l'ADHF. Volevamo determinarese UAQP2previstoAKInei pazienti con ADHF. Abbiamo condotto uno studio di osservazione prospettico nell'unità di cura coronarica (CCU) in un ospedale universitario di assistenza terziaria a Taiwan. Sono stati arruolati individui con ADHF ricoverati in terapia intensiva tra novembre 2009 e novembre 2014 e sono stati raccolti campioni di siero e urinari. L’AKI è stato diagnosticato in 69 (36,5%) su 189 pazienti adulti (età media: 68 anni). L'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUROC) dei biomarcatori è stata valutata per valutare la diagnosipotenza per AKI. Sia il peptide natriuretico cerebrale che l'UAQP2 hanno dimostrato AUROC accettabili (0.759 e 0.795, rispettivamente). Una combinazione dei marcatori aveva un AUROC di 0.802. UAQP2 è unpotenziale biomarcatore di AKInei pazienti in terapia intensiva con ADHF. Sono necessarie ulteriori ricerche su questo nuovo biomarcatore.

QUANTO TEMPO IMPIEGA LE CISTANCHE A FUNZIONARE SUI PAZIENTI CON MALATTIE RENALI?

Parole chiave:danno renale acuto; insufficienza cardiaca scompensata acuta; unità di terapia coronarica; acquaporina urinaria 2

1. Introduzione

Danno renale acuto (AKI)è comune nei soggetti con insufficienza cardiaca scompensata acuta (ADHF) e nel 2008 sono stati proposti diversi sottotipi di sindrome cardiorenale [1]. Più del 20% dei pazienti con ADHF sviluppa AKI durante il ricovero e l’AKI in tali pazienti è associato ad un aumento del rischio di mortalità [2–4]. La gravità dell’AKI è anche associata al grado di ADHF. Tuttavia, la diagnosi di AKI utilizzando il metodo della creatinina è imperfetta a causa del ritardo di 24-72 ore nell’aumento dall’esordio [5]. I medici possono adottare misure nefroprotettive per migliorare l’esito dei pazienti con ADHF se l’AKI viene riconosciuto precocemente. [6] Sono stati proposti diversi biomarcatori per rilevare l'AKI in questo scenario, come il peptide natriuretico cerebrale (BNP), la cistatina C, la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili,molecola di danno renale-1, proencefalina e TIMP urinario-2 × IGFBP7 [7–13]. Sebbene alcuni biomarcatori abbiano risultati promettenti e siano stati validati in diversi studi clinici, gli studi di implementazione tardano ad emergere, probabilmente a causa di risultati eterogenei tra gli studi sui biomarcatori [14-16]. ILNefropatia: La conferenza Improving Global Outcomes ha sollecitato nuovi studi che valutino il ruolo diagnostico, guida al trattamento o prognostico dei biomarcatori [16].

Acquaporina 2 (AQP2)è un canale idrico presente principalmente nelle celle principali dei condotti collettori. È regolato dall’arginina vasopressina (AVP) ed è responsabile della regolazione della concentrazione delle urine [17–19]. L'AVP si lega al recettore AVP di tipo 2 (V2), provocando il traffico apicale di AQP2 intracellulare attraverso la fosforilazione ciclica-adenosina-monofosfato-dipendente [20,21]. Al contrario, il tolvaptan, antagonista del recettore V2, previene il traffico di AQP2 e diminuisce l’osmolalità delle urine [22]. Circa il 3% dell'AQP2 nel rene viene escreto nelle urine; L'AQP2 nelle urine può essere considerato un marcatore non invasivo della risposta dei dotti collettori all'AVP [23,24]. I livelli di AQP2 nelle urine sono aumentati in diverse condizioni cliniche, come l’insufficienza cardiaca, la sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico, la cirrosi e la gravidanza [25-28]. Inoltre, i livelli di UAQP2 sono aumentati nella nefropatia diabetica e rappresentano un potenziale biomarcatore non invasivo nel predire lo stadio clinico [29]. Inoltre, cambiamenti nei livelli di AQP2 nelle urine sono stati osservati in diversi modelli animali, inclusi modelli animali di AKI indotto da ischemia-riperfusione (I/R), indotto da cisplatino e da gentamicina [30-32]. Dato il potenziale ruolo diagnostico dell’AKI, questo studio mirava a determinare se l’AQP2 nelle urine può predire l’AKI nei pazienti con ADHF.

2. Materiali e metodi

Abbiamo condotto uno studio prospettico osservazionale nell'unità di cura coronarica (CCU) di un centro di riferimento per cure terziarie a 3700-letto a Taiwan tra novembre 2009 e novembre 2014. Sono stati arruolati pazienti con diagnosi di ADHF. Abbiamo incluso un totale di 189 pazienti e diviso gli iscritti in gruppi AKI e non AKI. Abbiamo escluso i pazienti che avevano una velocità di filtrazione glomerulare stimata al basale (eGFR) pari a<30 mL/min/1.73 m2, were receiving terapia sostitutiva del rene, erano invecchiati<18 years, or had reported any prior organ transplantation. No enrolled patients had been exposed to vasopressin V2 receptor antagonists such as tolvaptan during admission. The study protocol was approved by the local institutional review board (no. 201401993B0). We prospectively collected the following data: demographic characteristics, routine hemogram and biochemistry test results, and hospital outcomes. Biochemistry and hemogram values were measured by the central laboratory of Chang Gung Memorial Hospital. 

La diagnosi di ADHF si basava sui criteri della Società Europea di Cardiologia [33]. Tutti i pazienti hanno ricevuto la terapia medica standard per l’ADHF. Sia i pazienti del gruppo AKI che quelli del gruppo non AKI hanno ricevuto la terapia medica standard per l'ADHF in base alla decisione del medico della terapia intensiva. L'obiettivo era determinare il valore predittivo di UAQP2 per l'AKI. L'esito primario era qualsiasi stadio di AKI entro 7 giorni dal ricovero in terapia intensiva. L'AKI è stato definito come un aumento della SCr maggiore o uguale a 0,3 mg/dl entro 48 ore o un aumento della SCr maggiore o uguale a 1,5 volte il basale entro 7 giorni, in base al definizione in Malattia renale: migliorare i risultati globali (KDIGO)Linee guida per la pratica clinica per il danno renale acuto. Anche la gravità dell’AKI è stata valutata secondo le linee guida KDIGO. Gli esiti secondari erano la mortalità a 180-giorno e a 365-giorno. Abbiamo inoltre seguito i partecipanti per 12 mesi esaminando le cartelle cliniche elettroniche o conducendo interviste telefoniche.

I campioni di urina sono stati raccolti in provette sterili non eparinizzate immediatamente dopo l'ammissione in terapia intensiva. I campioni raccolti sono stati centrifugati a 5000× g per 30 minuti a 4 ◦C per rimuovere cellule e detriti. I surnatanti chiarificati sono stati estratti e poi conservati a -80 ◦C fino a ulteriori analisi. UAQP2 è stato misurato utilizzando il kit ELISA per acquaporina 2 (numero prodotto Cloud-clone Corp SEA580Hu, Katy, TX, USA). Il protocollo del test ha aderito alle specifiche del produttore.

Le variabili continue (ovvero età e dati di laboratorio) dei gruppi AKI e non AKI sono state confrontate utilizzando il t-test per campioni indipendenti. I biomarcatori di interesse (BNP sierico, UAQP2 e UAQP2/creatinina urinaria (UCr) sono stati confrontati utilizzando il test U di Mann-Whitney a causa della mancanza di normalità. Le variabili categoriche, inclusi i risultati, sono state confrontate utilizzando il test esatto di Fisher. UAQP2 e BNP sierico negli stadi di AKI sono stati valutati utilizzando il test di tendenza Jonckheere-Terpstra. L'associazione è tra i biomarcatori di interesse e il rischio di AKI è stato studiato attraverso l'analisi di regressione logistica. Diversi fattori di rischio consolidati di AKI e HF sono stati aggiustati il modello di regressione logistica multivariabile, comprendente età, sesso, diabete, ipertensione, pressione atriale media, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), emoglobina e creatinina sierica al basale.

L'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUROC) è stata utilizzata per esaminare le capacità di discriminazione dei biomarcatori nella diagnosi di AKI. Abbiamo ulteriormente confrontato l'AUROC del solo BNP con quello di BNP più UAQP2 e quello di BNP più UAQP2/UCr. L'errore standard dell'AUROC è stato calcolato utilizzando il metodo non parametrico di DeLong. È stato analizzato anche l’esito composito dell’AKI di stadio 3 e della mortalità intraospedaliera, oltre agli stadi di AKI 1-3. Infine, in base ai cut-off ottimali di UAQP2 e UAQP2/UCr determinati dall'indice di Youden, abbiamo confrontato i tassi di sopravvivenza a 180-giorni dei sottogruppi superiore e inferiore utilizzando il test dei ranghi logaritmici. Un valore p a due code inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo nel nostro studio. Abbiamo utilizzato SPSS 25 (IBM SPSS Inc, Chicago, IL, USA) per l'analisi dei dati.