Predittori della funzione ritardata dell'innesto nel trapianto renale

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Karoline Kernig, et al

Scopo astratto:

Questo studio mirava ad analizzare i nostri dati sulla funzione ritardata dell'innesto (DGF) e identificare i fattori associati.

Metodi:Si tratta di uno studio caso-controllo retrospettivo di tutti i pazienti trapiantati nel nostro centro per un periodo di 11 anni (dal 1 gennaio 2003 al 31 dicembre 2014) che confronta i pazienti con funzione di innesto immediata (n = 332) con quelli con DGF (n = 165). La DGF è stata definita come la necessità di emodialisi entro i primi 7 giorni dopo il trapianto. Le caratteristiche del donatore e del ricevente, così come i fattori procedurali, sono stati confrontati mediante analisi di regressione logistica univariata e multivariata.

Risultati:Complessivamente, il 33% dei pazienti aveva DGF. Il tasso di DGF è diminuito dal 2003 al 2011. Nei casi con DGF, donatori e riceventi erano significativamente più anziani (p = 0,004 e p = 0,005, rispettivamente), avevano tempi di ischemia fredda più lunghi (p = 0,039), più interventi chirurgici di revisione (p< 0.001),="" and="" more="" hla="" mismatches="" (p="0.001)," especially="" in="" the="" dr="" locus="" (p="0.002)." neither="" donor="" nor="" recipient="" gender,="" waiting="" time,="" nor="" cmv="" status="" had="" any="" influence.="" in="" multivariable="" analysis,="" significant="" risk="" factors="" were="" ischemia="" time="" and="" mismatches="" at="" the="" hla-dr="">

Conclusioni:La DGF è una complicanza comune nel trapianto renale che si è verificata nel 33% dei nostri casi. I fattori importanti identificati sono stati l'età del donatore e del ricevente, il tempo di ischemia, il disallineamento dell'HLA e la chirurgia di revisione.

Parole chiavi:Trapianto renale · Funzione di innesto ritardato · Complicazione

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Introduzione

La funzione ritardata dell'innesto (DGF) è un evento frequente nel trapianto renale. Definendo la DGF come la necessità di dialisi entro i primi 7 giorni dal trapianto, il tasso di DGF nei grandi registri è stato segnalato essere del 25% nei riceventi donatori deceduti e fino al 5% nei riceventi donatori viventi [1, 2]. Più recentemente, i registri statunitensi hanno riportato il 30,8% di DGF nel trapianto di donatori deceduti [3]. I numeri differiranno nei diversi registri a seconda della definizione di DGF utilizzata [4].

La DGF è stata definita la "lesione renale acuta" del trapianto renale, descrivendo un fallimento acuto ma transitorio del trapianto renale. I meccanismi che portano al DGF non sono completamente compresi, ma ci sono indicazioni che l'attivazione del complemento e il rilascio di citochine infiammatorie dopo ischemia e riperfusione ("danno da riperfusione") svolgono un ruolo importante [5, 6].

I trapianti con DGF hanno anche esiti peggiori a lungo termine. La DGF è associata ad un aumento dell'incidenza di rigetto acuto. Il rischio di fallimento del trapianto associato a DGF è maggiore entro 1 anno dal trapianto nei pazienti che hanno anche avuto un episodio di rigetto acuto [4]. Pertanto, sebbene la DGF sia transitoria, ha implicazioni per il futuro.

Mentre le ragioni del DGF sono poco comprese, è chiaro che è probabile che queste siano multifattoriali. Non esiste un trattamento valido per la DGF e, clinicamente, non esiste una vera alternativa all'essere paziente. Questo studio è stato intrapreso per analizzare i fattori associati al DGF nel nostro centro al fine di evitare il più possibile fattori di rischio identificabili per DGF.

Materiali e Metodi

Abbiamo condotto uno studio caso-controllo retrospettivo su tutti i 531 pazienti consecutivi sottoposti arenaletrapiantonel nostro reparto durante un periodo di 11 anni dal 1 gennaio 2003 al 31 dicembre 2014, confrontando i pazienti con funzione di innesto immediata con quelli con DGF (Fig. 1). La definizione utilizzata per DGF ai fini di questo studio era la necessità di almeno 1 dialisi entro i primi 7 giorni dopo il trapianto. I pazienti con un certo grado di ritardo nella funzione dell'innesto la cui funzione è apparsa entro 72 ore dal trapianto e che non sono stati sottoposti ad alcuna dialisi entro i primi 7 giorni sono stati esclusi da questa analisi. Inoltre, i pazienti i cui reni trapiantati hanno dovuto essere rimossi a causa della non funzione primaria e i pazienti deceduti durante la stessa degenza ospedaliera sono stati esclusi dall'analisi. I dati sono stati estratti dai registri ospedalieri e lo studio è stato approvato dal comitato di revisione interno dell'ospedale universitario.

Il trapianto è stato effettuato secondo la tecnica chirurgica extraperitoneale standard con il posizionamento del trapianto nella fossa iliaca e l'anastomosi vascolare dei vasi trapiantati ai vasi iliaci comuni del ricevente. L'immunosoppressione standard durante l'intero periodo era un regime a triplo farmaco con ciclosporina A, micofenolato mofetile (MMF) e prednisolone, senza trattamento di induzione. È stato utilizzato nel 51,2% dei pazienti. La seconda combinazione più comunemente usata è stata tacrolimus, MMF e prednisolone (36,0%). Una combinazione di sirolimus, MMF e prednisolone è stata utilizzata nel 3,7%. Le deviazioni dal regime standard (ciclosporina A, MMF e prednisolone) sono state decise su base individuale.

Trentaquattro pazienti sono stati esclusi dall'analisi a causa del ritardo a breve termine nella funzione dell'innesto (vedere sopra) o della rimozione dell'innesto. I restanti 497 pazienti sono stati divisi in 2 gruppi: quelli con DGF (n = 165) e quelli senza (n = 332). Un follow-up clinico di 12 mesi è stato fatto per tutti i pazienti. I 2 gruppi sono stati confrontati per quanto riguarda i seguenti parametri: età del donatore e del ricevente, sesso, stato cmV, disallineamenti HLA, interventi chirurgici di revisione, biopsie del trapianto, tempo di attesa, tempo di ischemia, immunosoppressione e livelli di creatinina sierica dopo 2 settimane, 3 mesi e 1 anno dopo il trapianto.

Tutti i dati sono stati archiviati e analizzati utilizzando Microsoft Excel 2013 e IBM SPSS Statistics 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Le statistiche descrittive sono state calcolate per variabili continue e categoriche. Le statistiche calcolate includevano deviazioni medie e standard delle variabili continue e sono presentate come medie ± SD e frequenze e percentuali di fattori categoriali

Il test per le differenze di variabili continue tra 2 gruppi è stato effettuato dal t-test a 2 campioni per campioni indipendenti o dal test Mann-Whitney U per ranghi a seconda dei casi. La selezione del test si è basata sulla valutazione delle variabili per la distribuzione normale utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. I confronti tra i gruppi di studio per le variabili categoriche sono stati fatti usando il test di Pearson χ2 o il test esatto di Fisher. Il modello di regressione logistica è stato utilizzato per valutare l'indipendenza del DGF dai fattori prognostici calcolando gli odds ratio (OR). In primo luogo, sono state eseguite analisi univariate per rivelare associazioni significative non corrette tra variabili prognostiche e DGF. Successivamente, le variabili che producono valori p ≤ 0,10 nelle analisi univariate sono state inserite nel modello multivariato per evidenziare alcune associazioni aggiustate tra il risultato e le covariate che erano univariate almeno di rilevanza borderline. Tutti i valori di p sono il risultato di test statistici a 2 lati e p ≤ 0,05 è stato considerato significativo.

Risultati

La funzione immediata del trapianto si è verificata nel 66,8% dei pazienti (n = 332). In questo gruppo, 217 erano maschi (65,4%), l'85,5% aveva ricevuto un organo donatore deceduto (n = 284) e il 14,5% aveva un organo donatore vivente (n = 48), l'età media del ricevente era di 50,9 ± 13,6 anni (range 17-75, SD 13,6) e l'età media del donatore era di 51,4 ± 15,3 anni (range 4-82, SD 15,3). Dei trapianti cadaverici, 35 erano secondi trapianti e delle donazioni viventi 2. Di questi, 11 dei secondi trapianti cadaverici avevano DGF.

La DGF si è verificata nel 33,2% (n = 165) dei pazienti. Di questi, il 66,7% erano maschi (n = 110), il 93,3% aveva ricevuto un organo da un donatore cadaverico (n = 154) e solo il 6,7% (n = 11) uno da un donatore vivente, l'età media del ricevente era di 54,3 ± 13,3 anni (range 17-74, SD 13,3) e l'età media del donatore era di 55,7 ± 14,4 anni (range 5-83, SD 14,4). Il gruppo DGF era significativamente più vecchio del gruppo non-DGF (54,3 vs 50,9 anni, p = 0,005). Il tempo medio di ischemia fredda (CIT) è stato significativamente più lungo nel gruppo DGF (13,3 ore [intervallo 2,20-28,3] rispetto a 12,1 ore [intervallo 1,3-28,3], p = 0,039) (Tabella 1).

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Per quanto riguarda i trapianti vivi e cadaverici, i CIT per i trapianti con funzione immediata sono stati rispettivamente di 2,28 ± 0,14 ore e 13,8 ± 4,56 ore per le donazioni viventi e cadaveriche e in quelli con DGF 2,5 ± 0,44 h contro 14,1 ± 4,1 h. Pertanto, non vi è stata alcuna differenza significativa nei trapianti di donatori vivi con e senza DGF per quanto riguarda la CIT.

La DGF era più comune dopo il trapianto di donatori di cadavere che dopo il trapianto di donatori viventi (p = 0,012). Il numero di disallineamenti secondo la politica di corrispondenza di allocazione Eurotransplant dei loci HLA-A, -B e -DR era numericamente più elevato nel gruppo DGF (media 3,15 ± 1,64 vs 2,59 ± 1,67, p = 0,001) (Tabella 1).

I pazienti con DGF sono stati sottoposti a revisioni chirurgiche significativamente maggiori (ad esempio, per la rimozione dell'ematoma, gli interventi per la stenosi anastomotica arteriosa e la trombosi venosa) rispetto ai pazienti nel gruppo non-DGF (35 [21,2%] vs. 30 [9%], p< 0.001).="" patients="" with="" dgf="" underwent="" more="" transplant="" biopsies="" than="" non-dgf="" patients="" (94="" [57.0%]="" vs.="" 49="" [14.8%],="" p=""><>

Non sono state riscontrate differenze significative nel sesso del donatore e del ricevente (comprese le varie combinazioni possibili), il tempo di attesa pre-trapianto (5,82 ± 2,71 anni nei pazienti con DGF e 5,45 ± 3,09 anni nei pazienti non DGF, p = 0,150) o lo stato CMV di donatore e ricevente (comprese le combinazioni). Durante il follow-up, i livelli sierici di creatinina a 2 settimane, 3 mesi e 12 mesi dopo il trapianto erano significativamente più alti in ogni momento nei pazienti con DGF rispetto ai pazienti con funzione di innesto immediata/precoce (p< 0.001="" for="" each)="" (table="">

La GFR calcolata era corrispondentemente più bassa nei pazienti con DGF (dopo 2 settimane 33,03 ± 16,2 vs 40,49 ± 18,7 nei trapianti con funzione immediata, rispettivamente). Inoltre, la stessa differenza si applicava dopo 3 e 12 mesi, anche se tutti i reni a quel punto avevano assunto la funzione. Tuttavia, la differenza a 12 mesi era chiaramente minore e non significativa (cfr. tabella 1).

Nell'analisi univariata, i fattori significativi che indicano che il DGF era l'età del donatore >55 anni rispetto a ≤55 anni (OR 1,71 [IC 95%: 1,17-2,49], p = 0,005), CIT oltre 15 ore rispetto a ≤15 ore (OR 9,33 [IC 95%: 1,9-45,9], p = 0,006), 4-6 disallineamenti HLA (p = 0,007) (4 disallineamenti vs. nessun disallineamento, OR 2,80 [IC 95%: 1,38-5,72], p = 0,005), 5 disallineamenti contro nessun disallineamento (OR 3,36 [IC 95%: 1,55–7,28], p = 0,002), 6 disallineamenti contro nessun disallineamento (OR 4,73 [IC 95%: 1,75–12,8], p = 0,002) e mancati abbinamenti a 1 locus HLA-DR (p = 0,002) (1 vs. 0: OR 1,77 [IC 95%: 1,1– 2,84], p = 0,018) o 2 loci HLA-DR (2 vs. 0: OR 2,57 [IC 95%: 1,51–4,37], p< 0.001).="" by="" multivariate="" analysis,="" significant="" factors="" for="" dgf="" were="" cit="">15 h contro ≤15 h (OR 1,99 [IC 95%: 1,30–3,04], p = 0,001), CIT >15 h contro ≤5 h (OR 3,20 [IC 95%: 1,54–6,67], p = 0,002) e disallineamenti a 1 locus HLA-DR (OR 1,99, IC 95%: 1,06–3,72, p = 0,032) o 2 loci HLA-DR (OR 2,61, 95% CI: 1,36–5,09, p = 0,005) (Fig. 2).

Fig. 2.Analisi dei dati multivariata. Odds ratio con intervalli di confidenza del 95% epvalori.

Discussione

Nelle serie cliniche, i fattori donatori e riceventi associati alla DGF più frequentemente riportati per i riceventi sono il sesso maschile, il BMI, il precedente trapianto e il diabete e per il sesso femminile del donatore, l'aumento dell'età e anche il BMI [5]. Ulteriori fattori frequentemente riportati sono il tempo di ischemia calda e fredda, la sensibilizzazione precedente e una serie di discrepanze HLA [7].

In questo studio di coorte retrospettivo, il tasso complessivo di DGF del 33% corrisponde all'incidenza riportata in letteratura [3, 4]. Tuttavia, a differenza delle analisi di registro più ampie, il tasso di DGF nella nostra coorte è diminuito nel periodo relativamente lungo dal 2003 al 2015. Poiché i nostri regimi chirurgici e medici non sono cambiati sostanzialmente durante questo periodo, e sia l'età e le comorbilità dei donatori che dei riceventi sono aumentate in conformità con lo sviluppo generale in Germania.renaletrapiantarenon abbiamo una spiegazione plausibile per questo effetto osservato nella nostra coorte.

L'età sia dei donatori che dei riceventi, nonché il tempo di ischemia sono stati confermati nel nostro studio come fattori importanti per lo sviluppo di DGF (Tabella 1). Questo è stato riportato da altri studi e dati di registro prima [3, 5, 7]. Ojo et al. [8] hanno riferito che per ogni aumento di 6 ore di CIT, c'è un rischio maggiore del 23% di DGF. Nella nostra coorte, la DGF è aumentata sostanzialmente con i CIT superiori a 15 ore. Inoltre, la DGF era meno comune nei trapianti di donatori viventi in conformità con altri rapporti in letteratura.

C'era una correlazione significativa tra DGF con interventi chirurgici di revisione e / o interventi nel nostro studio. Questo non è sorprendente come complicazioni chirurgiche doporenaletrapiantola necessità di interventi spesso porta a una funzione di trapianto compromessa transitoria. Inoltre, viceversa, la compromissione della funzione del trapianto può portare a complicazioni, quindi la correlazione probabilmente non implica necessariamente una relazione causale. È quindi spiegabile che la DGF sia associata a più procedure chirurgiche secondarie correlate alle complicanze.

Inoltre, la DGF era correlata sia all'età del donatore che a quella del ricevente.Renida donatori più anziani tendono ad avere più problemi intrinseci (ad esempio, aterosclerosi arteriosa), e i riceventi più anziani tendono ad avere più comorbidità. Quindi, DGF, scarsa funzione del trapianto e complicazioni doporenaletrapiantostanno aumentando con l'aumentare dell'età del donatore e del ricevente.

L'abbinamento HLA è un fattore estremamente importante per il successo direnaletrapianto[6]. Pertanto, la correlazione significativa tra HLA mismatching e DGF nel nostro studio non è sorprendente. C'era una relazione chiara e significativa con un numero più elevato di disallineamenti HLA osservati nel nostro studio.

L'osservazione che il mismatching ai loci HLA-DR era un fattore di rischio altamente significativo per DGF nella nostra coorte è una scoperta che potrebbe giustificare ulteriori analisi. Uno studio retrospettivo di Sureshkumar et al. [9] ha suggerito che un disallineamento HLA-DR dovrebbe ricevere al meglio l'immunosoppressione con un'induzione che utilizza anticorpi depletori. Nella nostra pratica clinica, non abbiamo usato alcun trattamento di induzione di routine, e questo potrebbe essere stato importante.

Di importanza è anche l'osservazione che i pazienti con DGF avevano, in media, peggiorenalefunzionedopo 12 mesi rispetto a quelli con funzione di trapianto immediata. Ciò sottolinea il fatto che la DGF ha conseguenze per la successiva funzione del trapianto e la sopravvivenza del trapianto. I trapianti con DGF hanno più episodi di rigetto acuto e peggiori esiti a lungo termine [10].

Nonostante una certa comprensione dei fattori clinici che promuovono la DGF, molti problemi rimangono poco compresi. Recentemente, in analisi retrospettive simili alle nostre, l'uso precoce di diuretici o grandi volumi di soluzione salina normale per via endovenosa è stato segnalato per essere associato a DGF [11, 12]. Al contrario, Chaumont et al. [10] hanno riportato l'assenza di carico salino perioperatorio come predisponente alla DGF. L'ecografia duplex a colori intraoperatoria dei trapianti è stata segnalata per mostrare un aumento degli indici resistivi periferici già 30 minuti dopo l'anastomosi vascolare nei trapianti che in seguito hanno mostrato DGF [13].

Il nostro studio ha carenze in quanto non tutti i fattori che contribuiscono concepibili potrebbero essere analizzati e in quanto si tratta di un'analisi retrospettiva con rischi di pregiudizio. Non abbiamo valutato il BMI nella nostra coorte; è noto che il BMI è un fattore di rischio per la DGF [14]. Tuttavia, come confronto caso-controllo, conferma gli importanti fattori di età e CIT, nonché la mancata corrispondenza HLA con un riferimento speciale a HLA-DR.

Non esiste un trattamento convalidato per la DGF e non esiste nemmeno una strategia di prevenzione affidabile. Poiché non possiamo cambiare le popolazioni di donatori e riceventi, possiamo solo mirare a mantenere i CIT il più brevi possibile, evitare complicazioni chirurgiche nel miglior modo possibile e regolare l'immunosoppressione con un occhio ai pazienti a rischio di DGF. Inoltre, forse si dovrebbe prestare particolare attenzione a qualsiasi discrepanza nei loci DR se sono presenti altri fattori predisponenti al DGF.

Se i metodi per ridurre la DGF come la perfusione della macchina per innesto saranno efficaci è ancora in discussione [15, 16]. Poiché uno studio randomizzato e controllato ha mostrato una significativa riduzione del DGF e un miglioramento della sopravvivenza del trapianto a 3 anni del 4% [17], è stato creato un notevole interesse nella valutazione di questa tecnica che potrebbe diventare parte di una strategia per ridurre la DGF.

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Conclusioni

La DGF è correlata all'età del donatore e del ricevente, alla CIT e alle discrepanze HLA. Il locus HLA-DR può essere di particolare importanza a questo proposito. Sebbenerenale funzionemigliorato nei pazienti con DGF, questo è ancora meno buono dopo 12 mesi rispetto ai pazienti non DGF.

Dichiarazione sul conflitto di interessi

Gli autori di questo manoscritto non hanno conflitti di interesse da rivelare.

Referenze
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13 Pravisani R, Baccarani U, Langiano N, Meroi F, Avital I, Bove T, et al. Valore predittivo della flussimetria doppler intraoperatoria per la funzione ritardata dell'innesto nel trapianto di rene: uno studio pilota. Transpl Proc. 2020 Mar 27;52(20): 1556–8.

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