Promuovere lo sviluppo sano dei neonati pretermine in nome della neuroscienza dello sviluppo: oltre il supporto vitale avanzato e la neuroprotezione

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Osuke Iwata a,b,*, Sachiko Iwata a, Yung-Chieh Lin a,c, Shin Kato a, Yuko Mizutani a, Tadashi Hisano a, Masahiro Kinoshita c, Satoko Fukaya a, Koya Kawase a, Shinji Saitoh a

un Dipartimento di Pediatria e Neonatologia, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, 467-8601, Giappone

b Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University School of Medicine, Fukuoka, 830- 0011, Giappone

c Dipartimento di Pediatria, National Cheng Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng-Kung University, Tainan, 70403, Taiwan

Ricevuto il 3 ottobre 2020; accettato il 30 ottobre 2020

Disponibile online dal 5 dicembre 2020

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Nonostante le maggiori opportunità di sopravvivenza per i neonati estremamente pretermine, i loro esiti cognitivi a lungo termine rimangono scarsi, con una maggiore incidenza di disturbi cognitivi nell'infanzia e ridotte opportunità di frequentare l'istruzione superiore in giovane età adulta rispetto ai loro coetanei nati a termine. Dato che una frazione considerevole di neonati pretermine sviluppa deficit cognitivi anche senza apparenti eventi sentinella alla nascita e lesioni cerebrali alla risonanza magnetica valutate all'età equivalente a termine, le strategie future per migliorare l'esito potrebbero dover affrontare la disfunzione cerebrale, che non può essere spiegata dal comprensione classica della cascata del danno innescata dall'ipossia-ischemia intorno alla nascita. La cura dello sviluppo è stata proposta per ridurre al minimo i disturbi dello sviluppo neurologico legati alla nascita pretermine. Tuttavia, modalità di cura considerevoli, impostazioni ambientali e procedure fornite dall'assistenza evolutiva dello stile attuale sembrano offrire scarsi benefici al sano sviluppo dei bambini. Anche se è ovvio che il supporto vitale avanzato eneuroprotettivoi trattamenti non riescono a compensare il peso del parto pretermine, i ricercatori devono compiere ulteriori sforzi per colmare il divario di conoscenze nella funzione cerebrale dei feti e dei neonati prima che

1. Cosa lasciano alle spalle le moderne tecniche di supporto vitale e i trattamenti neuroprotettivi

Secondo uno studio del registro nazionale dei centri di terapia intensiva neonatale terziaria giapponese, nel periodo compreso tra il 2003 e il 2007, il 41,6% dei neonati estremamente pretermine nati a un'età gestazionale di 22 e 23 settimane è stato dimesso a casa, il che è migliorato fino a 67,8 per cento nel periodo tra il 2008 e il 2012.1 In contrasto con l'accresciuta sur-

opportunità di vita per questi bambini vulnerabili, i loro esiti di neurosviluppo sono generalmente scarsi, con il 36,5% dei sopravvissuti che sviluppa da moderato a graveneuro- disturbi dello sviluppo per il periodo tra il 2003 e il 2007, che è rimasto invariato al 34,9 per cento per il periodo tra il 2008 e il 2012.1 Studi di follow-up a lungo termine su neonati di peso alla nascita molto basso hanno dimostrato opportunità significativamente inferiori per questi neonati di frequentare l'istruzione superiore nei giovani età adulta rispetto ai loro coetanei con peso alla nascita normale,2 evidenziando la presenza di un enorme divario tra la sopravvivenza e gli esiti funzionali a lungo termine dei neonati pretermine.

2. Lesione cerebrale sottile e deterioramento cognitivo

Studi di imaging nei decenni precedenti hanno esplorato gli eventi a monte e le condizioni cliniche responsabili di disturbi del neurosviluppo dei neonati pretermine utilizzando l'ecografia e la risonanza magnetica (MRI).3 Questi studi hanno trovato solide relazioni tra lesioni cerebrali distruttive, come l'emorragia intraventricolare - rhage e leucomalacia periventricolare, eneuro- esiti evolutivi. Tuttavia, oltre ai poverineurorisultati dello sviluppo riportati in neonati molto pretermine,4e6 studi recenti hanno suggerito che anche i neonati pretermine tardivi (nati tra la 34a e la 36a settimana di gestazione) che raramente sviluppano danno cerebrale distruttivo hanno un rischio maggiore di sviluppare disfunzioni cognitive superiori, come disturbo da deficit di attenzione e iperattività, autismo disturbi dello spettro e difficoltà di apprendimento.7 Questi risultati suggeriscono che la disfunzione cognitiva correlata al parto pretermine è un continuum da gravi lesioni cerebrali nei neonati estremamente pretermine a lesioni più sottili nei neonati pretermine tardivi. In effetti, l'intensità del segnale sottile ma anormale sulla risonanza magnetica della testa è stata collegata a esiti avversi dello sviluppo neurologico dei neonati pretermine nella prima infanzia e in età scolare; le scale composite di valutazione della risonanza magnetica, che incorporavano questi sottili risultati qualitativi, sono state ora stabilite come uno strumento standard per stimare i risultati cognitivi dei neonati pretermine.8,9 Per un ulteriore miglioramento degli esiti cognitivi dei neonati pretermine, potrebbe essere necessario il focus delle indagini cliniche essere indirizzato dalla prevenzione del danno cerebrale distruttivo a quello del danno cerebrale relativamente più sottile.

3. Disfunzione cerebrale senza danno: cosa non si può spiegare con la classica cascata di lesioni

Come descritto sopra, è probabile che si sviluppino danni e disfunzioni cerebrali anche in assenza di eventi sentinella. Coerentemente con questa ipotesi, un ampio studio prospettico di coorte condotto nel Regno Unito ha dimostrato che i neonati che necessitavano di una qualche forma di rianimazione ma non erano stati ricoverati in centri di terapia intensiva neonatale avevano un rischio maggiore di sviluppare disturbi cognitivi a 8 anni di età ( odds ratio, 1,65; intervallo di confidenza al 95%, 1,13e2,43).10 Studi più recenti hanno ulteriormente suggerito l'importanza di tenere conto di altre variabili indipendenti rispetto alle cause "classiche" di danno e disfunzione cerebrale. Kim e colleghi hanno studiato la relazione tra età gestazionale alla nascita e risultati scolastici in matematica e lettura all'età di 8 anni e hanno scoperto che una maggiore età gestazionale era costantemente associata a prestazioni più elevate nell'intervallo di 36-41 settimane.10 Il nostro studio clinico su 189 neonati pretermine e a termine ha suggerito che, in una frazione considerevole delle regioni del cervello, inclusi il corpo calloso e il cervelletto, la dimensione regionale del cervello valutata mediante risonanza magnetica era determinata principalmente dall'età gestazionale alla nascita piuttosto che dall'età post concepimento a Scansioni MRI e stato nutrizionale dopo la nascita, suggerendo che la crescita cerebrale dopo il parto pretermine era considerevolmente ridotta o addirittura diventava trascurabile rispetto a quella in utero.11 Considerando che questa tendenza è stata costantemente osservata per neonati estremamente pretermine e neonati relativamente più maturi, l'influenza della crescita potrebbe essere necessario considerare la restrizione del cervello regionale per un ampio spettro di neonati pretermine.

Oltre al supporto trofico per la crescita cerebrale, il dolore e lo stress sono stati sempre più riconosciuti come un'altra potenziale variabile indipendente della struttura cerebrale modificata e degli esiti cognitivi dei neonati pretermine. Miller e colleghi hanno riferito che i neonati pretermine che hanno subito procedure relativamente più dolorose avevano una microstruttura della sostanza bianca meno complessa rispetto ai loro coetanei, quando i loro cervelli sono stati valutati utilizzando l'imaging del tensore di diffusione.12,13 Questi studi hanno evidenziato che il regime terapeutico mirava semplicemente alla riduzione dell'ipossia -l'ischemia e altri eventi stressanti potrebbero non essere sufficienti per migliorare i disturbi cognitivi dei neonati pretermine. Potrebbe essere necessario prestare maggiore attenzione per incorporare nuove variabili indipendenti dineurosviluppomenomazioni, come malnutrizione, dolore e stress, ambiente e ritmi circadiani.

4. Strategia attuale per promuovere lo sviluppo neurologico nei neonati pretermine

Per migliorare l'esito dei neonati ad alto rischio, a partire dagli anni '90 è stata proposta una serie di pratiche cliniche, o cure dello sviluppo.14 Durante la fase preliminare dell'assistenza allo sviluppo, i medici hanno tentato di fornire neonati ricoverati in ospedale in terapia intensiva neonatale. centri di cura con un ambiente che imitava le condizioni intrauterine.15,16 All'interno dell'utero, l'ossigeno e altri substrati energetici sono forniti attraverso la placenta.17 Tuttavia, i feti umani possono utilizzare solo una quantità limitata di ossigeno perché l'ossigeno parziale la tensione del sangue arterioso fetale rimane tipicamente inferiore a 25 mmHg.18 Sarebbe rilevante che la funzione cerebrale fetale sia attenuata per corrispondere all'apporto di ossigeno estremamente basso, il cui livello è persino inferiore rispetto a quello dei neonati. 19 L'ambiente intrauterino è caldo, morbido, buio e calmo, con rumori limitati dal battito cardiaco materno e dal flusso sanguigno attraverso grandi vasi, che si credeva fosse un ambiente ideale mento per accogliere i neonati pretermine.15,16 Oltre all'ambiente caldo e umido all'interno dell'incubatrice, i neonati pretermine sono stati posti in una posizione di flessione utilizzando materassi di posizionamento e strumenti di nidificazione/posizionamento.20 Le conversazioni del personale di reparto e dei genitori in visita sono state controllato in modo che il livello di rumore ambientale non superi i 45 db (ossia, simile al livello di una libreria silenziosa di 40 db ma inferiore alla normale conversazione a 60 db),21 come raccomandato dall'American Academy of Pediatrics.22 Basato sul mancanza della secrezione diurna spontanea di melatonina dalla ghiandola pineale dei feti e dei neonati prima delle 12 settimane di vita (e conseguente mancanza di cicli diurni nelle variabili fisiologiche e nei modelli di attività),23,24 è stata introdotta una luce fioca continua nei neonati intensivi centri di cura negli anni '80 e '90; la luminosità dell'ambiente all'interno dell'incubatrice era generalmente mantenuta al di sotto di 5 Lux.25 Als e colleghi hanno applicato un insieme accuratamente scelto di pratiche di cura dello sviluppo, o il Programma di valutazione e cura dello sviluppo individualizzato del neonato (NID- CAP), a 38 bambini di peso alla nascita molto basso , che ha determinato una durata più breve della ventilazione meccanica [63,8 (72,9) giorni contro 28,3 (23,3) giorni; media (deviazione standard)], un migliore aumento di peso corporeo giornaliero [20 (6) g contro 24 (7) g], una degenza ospedaliera più breve [151 (120) giorni contro 87 (26) giorni] e una migliore indice di sviluppo a 9 mesi dopo il concepimento [94 (23) vs. 118 (17)].14 Nonostante l'effetto drammatico di NIDCAP che è stato dimostrato in studi preliminari, studi più recenti con popolazioni di studio sufficientemente ampie e endpoint affidabili di -termineneurosviluppoi risultati non sono riusciti a confermare il suo beneficio nel migliorare l'esito dei bambini pretermine.26 Nell'ultima revisione sistematica e meta-analisi del NIDCAP per i bambini pretermine, Ohlsson e Jacobs non hanno trovato alcuna prova a sostegno del beneficio dell'intervento per migliorare a breve termine esiti medici ed esiti del neurosviluppo a lungo termine. Gli autori hanno concluso che l'implementazione dell'assistenza nella sua forma attuale come assistenza standard non è raccomandata nei neonati pretermine, considerando le risorse, la manodopera e le spese per implementare e mantenere NIDCAP, nonché la mancanza di supporto di prove.

5. Divario tra l'immagine clinica dei neonati pretermine e chi sono veramente

Potrebbe sembrare controintuitivo che una strategia avanzata per i bambini pretermine che fornisca loro un ambiente calmo, naturale e privo di stress non sia stata collegata a migliori risultati a lungo termine dei bambini affetti rispetto alle cure convenzionali. Tuttavia, i recenti progressi nello svilupponeuroscienzaha evidenziato la presenza di una lacuna nella comprensione della vita in-utero del feto, su cui si basa la cura dello sviluppo.

5.1. Ingresso uditivo

Negli anni '800, Vince e colleghi hanno eseguito una serie di esperimenti utilizzando pecore gravide per studiare la quantità di input uditivo fornito al feto. Il suono della voce della madre valutato con un idrofono all'interno del sacco amniotico era leggermente più forte di quello valutato utilizzando un microfono accanto alla madre, mentre i suoni prodotti all'esterno della pecora a livelli simili alla normale conversazione venivano erogati al feto a un livello piccolo ma udibile.27,28 Questi risultati suggeriscono che l'ambiente intrauterino per gli agnelli fetali (e forse i feti umani) non è né del tutto né monotono, ma è probabile che sia equivalente o almeno paragonabile all'ambiente extrauterino in termini di suoni e stimoli vocali. Coerentemente con questa speculazione, i neonati possono distinguere la voce della madre da quella degli altri poco dopo la nascita.29 Caskey e colleghi hanno studiato il numero di parole pronunciate ai neonati pretermine ricoverati in terapia intensiva neonatale e hanno scoperto che il numero di parole degli adulti pronunciate ai bambini a 32 settimane dall'età post concepimento rappresentava il 12% della varianza nei punteggi compositi linguistici e il 20% della varianza nei punteggi della comunicazione espressiva a 18 mesi dall'età postconcezionale.30 Pineda e colleghi hanno scoperto che i punteggi compositi linguistici valutati a due anni di età erano maggiori per i neonati pretermine, ricoverati in un reparto aperto, rispetto ai loro coetanei ricoverati in camera privata[91.9(11.4)vs.84.0(10.5), mostrati come media (deviazione standard)],31 a sostegno dell'ipotesi che un'esposizione costante a stimoli vocali e ad altri stimoli uditivi potrebbe essere essenziale per lo sviluppo verbale dei prematuri. Stiamo attualmente intraprendendo uno studio prospettico per indagare se l'esposizione intermittente dei neonati pretermine alla voce materna registrata migliora i loro risultati verbali e cognitivi.

5.2. Input visivo e ritmo diurno

Si stima che la penetrazione della luce ambientale nel feto abbia poche probabilità di trascinare l'orologio circadiano fetale.32 Successivamente, la ghiandola pineale fetale non acquisisce il suo ritmo diurno spontaneo nella secrezione di melatonina.33 Tuttavia, la melatonina materna attraversa liberamente la placenta, che, insieme alle attività dominanti diurne e alle conversazioni delle madri, può contribuire allo sviluppo dei ritmi diurni fetali nella frequenza cardiaca e nell'attività.34,35 Seron-Ferre e colleghi hanno inoltre identificato la presenza di un notevole ritmo diurno nel livello sierico di corticosterone che è stato trascinato in antifase al ritmo materno.36 Considerando queste osservazioni coerenti a sostegno della presenza del ritmo fisiologico diurno nel feto, viene sollevata un'importante questione sul motivo per cui studi precedenti non hanno riscontrato cambiamenti diurni significativi livelli di cortisolo nel sangue e nella saliva dei neonati associati all'ora dell'orologio.

Per rispondere alla domanda, il nostro gruppo ha condotto una serie di studi che hanno affrontato le variabili di controllo dei livelli di cortisolo nei neonati. Questi studi hanno evidenziato che è improbabile che i livelli sierici di cortisolo servano come marker surrogato dell'orologio circadiano surrenale a causa della significativa influenza del dolore procedurale al prelievo di sangue sul livello di cortisolo.37 Inoltre, anche per campioni di saliva raccolti in modo non invasivo, la tempistica del campionamento deve essere accuratamente programmata tenendo conto del ciclo di alimentazione a causa di una forte influenza dell'alimentazione sui livelli di cortisolo.38 Studi precedenti, che non incorporavano queste variabili indipendenti cruciali dei livelli di cortisolo, potrebbero essere distorti (e quindi underpowered) per rilevare i ritmi diurni dei neonati poco dopo la nascita. Abbiamo quindi monitorato attentamente i cambiamenti temporali nei livelli di cortisolo salivare nei neonati che sono stati ricoverati in ospedale in un centro di terapia intensiva neonatale. Successivamente, abbiamo osservato la presenza di un ritmo diurno dei livelli di cortisolo di tipo fetale, che veniva trascinato in antifase rispetto al ritmo di tipo adulto.39 È interessante notare che per i neonati entro la prima settimana di vita, un secondo picco, ma relativamente più alto, di il livello di cortisolo è stato osservato poche ore dopo la nascita.39 Abbiamo ipotizzato che questo picco transitorio di cortisolo salivare potesse essere la conseguenza di un trascinamento al momento della nascita e che ciò avrebbe potuto influenzare i risultati di studi precedenti che non ha trovato il ritmo diurno nei neonati.

Per i bambini ricoverati in un centro di terapia intensiva neonatale, che sono dotati di luci soffuse cicliche (es. 100-200 Lux durante il giorno e 10-30 Lux durante la notte), il ritmo diurno di tipo fetale nei livelli di cortisolo è stato osservato anche dopo quattro settimane di nascita.40 Al contrario, quando è stato studiato il programma del sonno di 1302 neonati sani, la durata del sonno era già dominante durante la notte all'età di un mese, il cui livello dipendeva dal tempo di spegnimento della luce dei bambini camera da letto e stagione di nascita.41 Questi risultati suggeriscono che i neonati sono in grado di utilizzare le informazioni dei cicli di luce sia giornalieri che stagionali per acquisire un ritmo maturo giorno e notte entro il primo mese di vita, sebbene appaia l'illuminazione diurna di 100-200 Lux essere insufficiente per promuovere il processo. Studi futuri devono affrontare il potenziale beneficio di cicli di illuminazione relativamente più chiari per i neonati al fine di promuovere l'instaurazione precoce di schemi di sonno dominanti nella notte. Dato che la durata del sonno notturno dei bambini è una delle variabili primarie indipendenti del sonno delle madri41 e che la durata insufficiente del sonno delle madri è una variabile indipendente stabilita dalla depressione peripartum,42 il miglioramento del ciclo della luce può aiutare ad accelerare l'acquisizione di un ciclo del sonno maturo e aiutano a prevenire la depressione peripartum e i successivi suicidi e l'abbandono del bambino.