I potenziali effetti dei fitoestrogeni: ruolo neuroprotettivo

per ulteriori informazioni:Ali.ma@wecistanche.com

Justyna Gorzkiewicz 1, Grzegorz Bartosz 2 e Izabela Sadowska-Bartosz1,*

iLaboratorio di Biochimica Analitica, Institute of Food Technology and Nutrition,

Colege ofNatural Sciences,Rzeszow University,4Zelwerowicza Street,35-601 Rzeszow, Poland;justyna5914@o2.pl

Dipartimento di Bioenergetica, Analisi e Microbiologia degli Alimenti, Istituto di Tecnologia e Nutrizione degli Alimenti,

Colege ofNatural Sciences,Rzeszow University,4Zelwerowicza Street,35-601 Rzeszow, Poland;gbartosz@uredu.pl

Correspondence: sadowska@uredu.pl

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Astratto: I fitoestrogeni sono composti vegetali fenolici non steroidei presenti in natura. La loro struttura è simile all'17- -estradiolo, il principale ormone sessuale femminile. Questa recensione offre un riassunto conciso dell'attuale letteratura su diversi potenziali benefici per la salute dei fitoestrogeni, principalmente i loroneuroprotettivoeffetto. I fitoestrogeni riducono il rischio di sintomi della menopausa e osteoporosi, nonché di malattie cardiovascolari. Riducono anche il rischio di malattie del cervello. Gli effetti dei fitoestrogeni e dei loro derivati ​​sul cancro sono principalmente dovuti all'inibizione della sintesi e del metabolismo degli estrogeni, portando ad effetti antiangiogenici, antimetastatici ed epigenetici. Il cervello controlla la secrezione di estrogeni (asse ipotalamo-ipofisi-gonadi), Tuttavia, non è stato stabilito inequivocabilmente se la terapia estrogenica abbia un effettoneuroprotettivoeffetto sulla funzione cerebrale. Ilneuroprotettivogli effetti dei fitoestrogeni sembrano essere correlati sia alle loro proprietà antiossidanti che all'interazione con il recettore degli estrogeni. I possibili effetti dei fitoestrogeni sulla tiroide destano qualche preoccupazione; tuttavia, in genere, non sono stati segnalati effetti collaterali gravi e questi composti possono essere raccomandati come componenti o integratori alimentari che promuovono la salute.

Parole chiave: fitoestrogeni; effetto neuroprotettivo; isoflavoni

1. Introduzione

I fitoestrogeni sono composti polifenolici e non steroidei che si trovano naturalmente in più di 300 piante. Questi composti hanno un'attività biologica simile al principale ormone sessuale femminile, 17- -estradiolo (estra-1,3,5(10)-triene-3,{10}}diolo , 17 -E2, 17-epiestradiolo). A causa della somiglianza strutturale, i fitoestrogeni possono legarsi ai recettori degli estrogeni (ER) ed esercitare effetti anti-estrogenici o pro-estrogenici. I fitoestrogeni si distinguono per i loro effetti a favore della salute, tra cui la riduzione dell'intensità di alcuni sintomi della menopausa, come vampate di calore, e il rischio di osteoporosi, malattie cardiovascolari, obesità, sindrome metabolica e diabete di tipo 2, nonché di cancro al seno, alla prostata e all'intestino [1–8]. La maggior parte dei fitoestrogeni sono antiossidanti [9,10] e le loro proprietà antiossidanti possono contribuire ai loro effetti a favore della salute; tuttavia, il meccanismo principale della loro azione è dovuto al legame ER [11,12]. I fitoestrogeni sono usati in tutto il mondo come alternativa alla terapia estrogenica sostitutiva (ERT) e possono essere somministrati come integratori alimentari.

Quattro gruppi di composti fenolici sono classificati come fitoestrogeni: stilbeni, cumestani, lignani e isoflavoni [10]. Il principale stilbene naturale è il resveratrolo (l'isomero trans mostra attività estrogenica), che si trova principalmente nell'uva e nelle arachidi. Il resveratrolo è sintetizzato nella buccia dell'uva; quindi, i vini rossi, fermentati con le bucce, sono particolarmente ricchi di resveratrolo [13]. Tra i cumestani, solo alcuni composti (p. es., il cumestrolo) hanno attività estrogenica. Il coumestrol è presente principalmente nei legumi, ma anche in altre verdure, come spinaci o cavolini di Bruxelles [14]. I lignani sono un ampio gruppo di polifenoli che si trovano nelle piante, soprattutto nei semi di lino, ma anche nel grano, nel tè e nella frutta. Sono metabolizzati in enterolignani (lignani di mammiferi). Un composto rappresentativo è il matairesinolo non estrogenico, che viene trasformato dalla microflora intestinale in enterolattone estrogenico e facilmente assorbibile [15].

Gli isoflavoni (figura 1) sono prodotti quasi esclusivamente da piante della famiglia delle Fabaceae. La loro principale fonte è la soia, ma sono presenti anche in altri legumi, ad esempio nel trifoglio rosso. Gli isoflavoni più noti sono: daidzeina, genisteina, gliciteina e biocanina A (BCA) (Figura 2).

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Figura 2. Struttura dei principali isoflavoni estrogenici: (A) daidzeina, (B) genisteina, (C) gliciteina, (D) biocanina A.

Gli isoflavoni sono i fitoestrogeni più studiati; pertanto, in questo breve articolo, ci riferiremo principalmente agli isoflavoni quando useremo il termine "fitoestrogeni".

L'assunzione di fitoestrogeni è la più alta nell'est e nel sud-est asiatico (circa 20-5{7}} mg/die) [16]. In Europa, dove il consumo di prodotti a base di soia è molto più basso, i valori tipici di assunzione di fitoestrogeni sono 0,63–1,{6}} mg/die negli uomini e 0,49–0,66 mg/die nelle donne [17] ]. Esistono diversi rapporti sugli effetti femminilizzanti dei fitoestrogeni (isoflavoni) negli uomini, come la diminuzione dei livelli di testosterone e l'aumento dei livelli di estrogeni. Tuttavia, uno studio più recente non ha potuto confermare alcun effetto significativo dell'assunzione di soia o isoflavone sui livelli degli ormoni riproduttivi negli uomini [18].

La somiglianza strutturale dei fitoestrogeni con l'{0}}estradiolo (E2) consente loro di indurre un effetto antiestrogenico legandosi all'ER. Nei mammiferi sono stati rilevati due sottotipi di recettori; il recettore degli estrogeni- (ER) (NR3A1) e il recettore degli estrogeni- (ER) (NR3A2) [19,20]. Nell'uomo, entrambi i sottotipi di recettori sono espressi in modo ubiquo e controllano importanti funzioni fisiologiche in vari sistemi, inclusi i sistemi cardiovascolare, scheletrico, riproduttivo e nervoso centrale. L'ER è presente principalmente nelle ghiandole mammarie, nell'utero e nelle cellule tecali delle ovaie nelle femmine; nei testicoli, nell'epididimo e nello stroma prostatico nei maschi; e nel fegato, nelle ossa e nel tessuto adiposo. L'ER si trova principalmente nell'epitelio prostatico, nella vescica, nel tessuto adiposo, nelle cellule della granulosa delle ovaie, nel colon e nel sistema immunitario. Entrambi i sottotipi sono espressi in modo prominente nel sistema nervoso centrale e cardiovascolare [21,22]. ER sembra svolgere un ruolo minore nella mediazione dell'azione degli estrogeni nell'utero, sull'ipotalamo/ipofisi e nello scheletro, ma sembra essere importante nell'ovaio, nel sistema cardiovascolare e nel cervello [21,23].

È stato riportato che entrambi i sottotipi di recettori influenzano significativamente l'espressione genica nelle cellule tumorali [24,25]. ER è stato trovato per stimolare o inibire la progressione del cancro. È stato postulato un effetto stimolante di ER sulla proliferazione cellulare mediata da ER [26]. Tuttavia, è stato anche riportato che ER ed ER esercitano effetti opposti sull'apoptosi, la migrazione e la proliferazione e influenzano in modo differenziale la progressione del cancro [25].

La modalità d'azione di un fitoestrogeno come agonista/antagonista può dipendere dal contenuto di estrogeni endogeni [27]. Negli ultimi anni l'attività estrogenica di diversi fitoestrogeni, in termini di legame con i recettori, è stata quantificata in vitro [28-32].

Questa recensione riassume le conoscenze attuali, principalmente per quanto riguarda ilneuroprotettivoeffetti dei fitoestrogeni.

2. Effetti neuroprotettivi di fitoestrogeni selezionati

In studi neurologici condotti con l'uso di fitoestrogeni, principalmente isoflavoni di soia, è stato dimostrato che gli estrogeni possono influenzare positivamente il corretto funzionamento del cervello. Il cervello controlla la secrezione di estrogeni (l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi) e ha un effetto sui processi estrogeno-dipendenti nel corpo. L'attivazione dei due ER nucleari con agonisti selettivi influenza i livelli di monoamine e dei loro metaboliti nelle aree cerebrali e svolgono ruoli principali nelle funzioni cognitive oltre che affettive. 17 -l'estradiolo e l'agonista ER hanno aumentato la noradrenalina nella corteccia, mentre i ligandi ER l'hanno aumentata nell'ippocampo ventrale. Cambiamenti nei livelli del metabolita noradrenergico, 3-metossi- 4-idrossifenilglicole, e del metabolita dopaminergico, acido 3,4-diidrossifenilacetico, sono stati osservati nelle aree cerebrali di animali trattati con ligando ER (ratti ovariectomizzati ). 17 -l'estradiolo ha aumentato i livelli di 5-acido idrossiindolacetico nel cervello. Inoltre, 17 -estradiolo e agonisti ER hanno aumentato i livelli del metabolita dopaminergico, acido omovanillico, dopo il trattamento con fenfluammina [33].

Non è stato stabilito inequivocabilmente se la terapia con estrogeni abbia un effetto protettivo sulla funzione cerebrale [34]. Nonostante i risultati positivi riscontrati in alcuni studi, circa la metà dei report suggerisce effetti pari a zero [35]. Zhao et al. segnalati alcunineuroprotettivoeffetti dei fitoestrogeni; tuttavia, questi effetti potrebbero essere dovuti all'azione antiossidante dei fitoestrogeni piuttosto che al legame con ER. Effetti simili sono stati osservati per altri antiossidanti, ma si è ritenuto dubbio che i fitoestrogeni riducano il rischio di malattia di Alzheimer (AD) o migliorino la funzione della memoria nelle donne in postmenopausa [36].

Gli studi finora condotti hanno dimostrato che il consumo di isoflavoni di soia ha un esito positivo sui neuroni in vivo in modelli di roditori [37-40], mentre il consumo ad alte dosi può avere un effetto negativo sul cervello.

La genisteina ha proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e antiapoptotiche; può anche esercitare aneuroprotettivoeffetto in d.C. È stato dimostrato che la somministrazione di dosi elevate di genisteina (20 mg/die) ai ratti ha aumentato il livello di lattato deidrogenasi (LDH; l'enzima al termine della catena metabolica della glicolisi anaerobica) nel tessuto cerebrale di ratto, mentre una dose 2 mg/die di genisteina hanno ridotto il livello di LDH. La frammentazione del DNA è stata rilevata anche nel cervello di ratti a cui è stata somministrata una qualsiasi quantità di genisteina. Questi risultati indicano che maggiori quantità di genisteina contribuiscono all'induzione della citotossicità. È stato dimostrato che la genisteina riduceva anche l'espressione del precursore della caspasi-3 e aumentava il livello della caspasi scissa-3 negli omogenati di tessuti cerebrali di ratto e nelle colture primarie nei neuroni corticali. Tali risultati possono indicare che la somministrazione prolungata di genisteina a dosi maggiori può contribuire alla citotossicità e all'apoptosi nei tessuti cerebrali [41].

Studi in vitro condotti da Gamba et al., ed eseguiti su linee cellulari neuronali umane (SK-N-BE e NT-2), hanno dimostrato che la genisteina previene l'effetto pro-ossidante dell'{3}}idrossicolesterolo e il potenziamento di necrosi e apoptosi indotta da A. L'azione di questo composto dipende dal fatto che vi sia un aumento locale del livello di specie reattive dell'ossigeno (ROS), principalmente perossido di idrogeno, che contribuisce allo squilibrio redox dei neuroni [42].

Zhao et al. ha mostrato che la genisteina lo eraneuroprotettivoin un modello murino transgenico SOD1-G93A di sclerosi laterale amiotrofica (ASL), suggerendo che la genisteina potrebbe essere un trattamento promettente per la SLA umana. Questi studi hanno dimostrato che la somministrazione di genisteina sopprimeva la produzione di citochine pro-infiammatorie e alleviava la gliosi nel midollo spinale dei topi SOD1-G93A. La somministrazione di genisteina ha indotto il processo autofagico e ha contribuito all'aumento della vitalità dei motoneuroni spinali. La genisteina allevia i sintomi della malattia e prolunga la durata della vita dei topi SOD1-G93A [43].

Xu et al. hanno scoperto che la genisteina stimola la produzione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) in modo ER-dipendente negli astrociti di ratto in coltura (il tipo più dominante e funzionale di cellula neurogliale) [44]. Pan et al. riportato che la genisteina aumentava la vitalità delle cellule neurali H19-7/IGF-IR attraverso la sovraregolazione della sintesi di BDNF [45]. La genisteina ha inoltre protetto le cellule del neuroblastoma SK-N-SH dalla tossicità dell'{10}}idrossidopamina; in questo caso, il meccanismo sottostante ha coinvolto l'attivazione del recettore del fattore di crescita insulino-simile-I [46].

Cai et al. ha dimostrato l'effetto protettivo della genisteina sulla lesione cellulare PC12 indotta da A 25–35 - e sulla via di segnalazione CaM-CaMKIV. Studi in vitro su cellule PC12 hanno anche mostrato che A 25-35 ha ridotto il tasso di sopravvivenza cellulare rispetto al gruppo di controllo. La genisteina potrebbe migliorare significativamente il tasso di sopravvivenza delle cellule PC12, ridurre il danno cellulare e l'apoptosi e ridurre significativamente l'espressione di mRNA e i livelli proteici di CaM, CaMKK, CaMKIV e proteina tau in questo modello cellulare di AD. Pertanto, è stato suggerito che la genisteina avesse un effetto neuroprotettivo in questo modello di AD e che il meccanismo di questo effetto potesse essere correlato alla down-regulation della via di segnalazione CaM-CaMKIV e all'espressione della proteina tau [47].

I fitoestrogeni (genisteina e BCA) hanno protetto cellule neuronali in coltura in un modello cellulare di ischemia cerebrale (privazione e rifornimento di ossigeno e glucosio), attraverso la modulazione dell'autofagia. È stato proposto un duplice ruolo dei fitoestrogeni nella regolazione dell'autofagia: stimolazione dell'inizio dell'autofagia quando l'autofagia ha un ruolo pro-sopravvivenza e inibizione dell'inizio dell'autofagia quando l'autofagia svolge un ruolo pro-morte [48].

In ratti ovariectomizzati trattati con pentilentetrazolo (che induce deficit comportamentali e neurochimici) per via intraperitoneale, la somministrazione orale di genisteina ha comportato un miglioramento dello stato di stress ossidativo e dell'espressione di ER. Questo effetto può essere attribuito alle proprietà estrogeniche, antiossidanti e/o anti-apoptotiche della genisteina [49].

Jiang et al. ha riferito che la genisteina riduceva l'apoptosi nell'ippocampo, riduceva l'espressione di fattori proapoptotici (Bad, Bax e cleaved caspase-3) e aumentava l'espressione di Bcl-2 e Bcl-xL. Inoltre, la genisteina ha sovraregolato efficacemente i livelli di cAMP e la fosforilazione della proteina legante gli elementi di risposta ciclica dell'AMP (CREB) e TrkB, portando all'attivazione della segnalazione di cAMP/CREB-BDNF-TrkB. La somministrazione di genisteina ha migliorato il comportamento generale e migliorato l'apprendimento e la memoria nei ratti. Queste osservazioni hanno rivelato che la genisteina esercita effetti neuroprotettivi sopprimendo l'apoptosi neuronale indotta da isoflurano, nonché attivando la segnalazione cAMP/CREB-BDNF-TrkB-PI3/Akt [50]. Altri studi hanno mostrato effetti protettivi della genisteina contro il danno cellulare SH-SY5Y indotto dal peptide -amiloide 25–35 (A 25–35). La genisteina ha aumentato la sopravvivenza delle cellule SH-SY5Y, ha ridotto il livello di apoptosi e ha invertito i cambiamenti nei trasmettitori di amminoacidi. I risultati hanno suggerito che la genisteina protegge le cellule dalla citotossicità indotta da A, probabilmente regolando l'espressione delle proteine ​​correlate all'apoptosi e l'afflusso di Ca2 più attraverso i recettori ionotropici del glutammato [51]. Secondo evidenze più recenti, l'effetto protettivo della genisteina è associato all'inibizione dell'inattivazione di Akt indotta da A e dell'iperfosforilazione della Tau [52].

Wei et al. ha descritto l'effetto della daidzeina in un modello di AD di ratto indotto da streptozotocina intracerebroventricolare (ICV-STZ). Il trattamento con Daidzein ha portato a un miglioramento della memoria e dei disturbi dell'apprendimento indotti da ICV-STZ. Inoltre, ha ripristinato le alterazioni di malondialdeide, catalasi, superossido dismutasi e ridotto i livelli di glutatione [53].

Subedi et al. ha mostrato che un metabolita della daidzeina, ovvero l'equolo, protegge i neuroni dal danno neuroinfiammatorio, mediato dalla microglia attivata da LPS. Questo metabolita della daidzeina, che è formato dalla microflora intestinale umana, protegge dai danni neuroinfiammatori sottoregolando l'apoptosi neuronale. Questi risultati suggeriscono che l'equolo è un potenzialeneuroprotettivonutraceutico, regolando lo stato di neurite [54].

I fitoestrogeni esercitano effetti diretti sui recettori degli androgeni nel cervello e insieme alle azioni ER possono modulare le funzioni del circuito neurale. I topi maschi trattati con una dieta a basso contenuto di fitoestrogeni hanno dimostrato una riduzione dell'attivazione dei secondi messaggeri correlata alla plasticità nella sinapsi dell'ippocampo. Questa dieta ha indotto una profonda diminuzione del potenziamento a lungo termine (LTP) nell'ippocampo ventrale, alterato comportamento di marcatura territoriale, una riduzione dell'aggressività intermale e un disturbo generale del comportamento sociale. Inoltre, la perfusione acuta dell'equolo è stata in grado di salvare questo deficit di LTP, dimostrando una possibile modulazione da parte dei fitoestrogeni della plasticità dell'ippocampo, nonché della funzione di memoria [55].

Le malattie del sistema nervoso centrale sono abbastanza comuni. Il morbo di Alzheimer è una malattia che porta alla perdita di memoria e persino al declino cognitivo. La malattia provoca un accumulo di una sostanza proteica chiamata A nel cervello. L'amiloide impedisce la funzione dei neuroni interessati, ostacolando così la comunicazione, tra le altre cose. Il resveratrolo riduce l'azione delle proteine ​​A stimolandone la scomposizione attraverso un meccanismo proteasoma. È stato dimostrato che una dieta ricca di resveratrolo nei topi con sintomi di AD rallenta la progressione dell'AD [56,57].

I cambiamenti nella malattia di Parkinson (PD) sono causati dalla morte delle cellule della materia grigia nel cervello e dall'atrofia della corteccia cerebrale. La riduzione o l'inibizione della produzione di dopamina, con conseguente squilibrio dei neuroni colinergico-dopaminergici nel cervello, contribuisce a questo effetto. Karlsson et al. [58] hanno mostrato che il resveratrolo protegge le cellule embrionali mesenchimali dei topi dal perossido di idrogeno terz-butil-idrogeno rimuovendo i radicali liberi formati. Hunter et al. ha riferito che l'infiammazione supporta lo sviluppo del PD. È stato dimostrato che il resveratrolo ha un effetto protettivo sulle cellule perché inibisce la COX-2 ciclossigenasi, un enzima che catalizza la sintesi dei composti coinvolti nel processo infiammatorio. Questo composto riduce anche l'attività del fattore di necrosi tumorale [59].

A sua volta, negli studi di Sarfraz et al., BCA ha mostrato anche antinfiammatori, antitumorali,neuroprotettivo, proprietà antiossidanti e antimicrobiche, che aiutano a combattere lo sviluppo del cancro attraverso l'induzione dell'apoptosi, l'inibizione delle metastasi e l'arresto del ciclo cellulare. La biocanina A combatte l'infiammazione bloccando l'espressione e l'attività delle citochine proinfiammatorie attraverso la modulazione di NF-κB e delle protein chinasi attivate dai mitogeni (MAPK). Inoltre, il BCA è neuroprotettivo, contribuendo all'inibizione dell'apoptosi dei neuroni [60].

El-Sherbeeny et al. ha mostrato che il BCA proteggeva i neuroni dopaminergici dal danno indotto dal rotenone, migliorando il carico ossidativo e la neuroinfiammazione. Il trattamento con BCA ha migliorato la funzione motoria dei topi trattati con rotenone nei test pole. Il meccanismo che utilizza il BCA provoca, tra le altre cose, livelli ridotti di citochine proinfiammatorie e aumento della fosforilazione della fosfoinositide 3-chinasi/proteina chinasi Akt/bersaglio meccanicistico della rapamicina (PI3K/Akt/mTOR) proteine ​​della via di segnalazione . Il fitoestrogeno attiva la segnalazione PI3K/Akt/mTOR, portando alla protezione dei neuroni dopaminergici [61].

Guo et al. hanno scoperto che il BCA proteggeva i ratti dal danno ischemico cerebrale grazie alla sua azione antiossidante e all'inibizione dell'infiammazione. L'attivazione della via Nrf2 e l'inibizione della via NF-κB possono contribuire alneuroprotettivoeffetti del BCA. Il pretrattamento con BCA ha ridotto significativamente le dimensioni dell'infarto cerebrale e l'estensione dell'edema. La biocanina A ha anche potenziato le attività dei principali enzimi antiossidanti, la superossido dismutasi e la glutatione perossidasi [62]. Khanna et al. ha mostrato che la biocanina A era un potente induttore dell'espressione genica del glutammato ossalacetato transaminasi (GOT) nelle cellule neurali. I fitoestrogeni hanno aumentato significativamente l'espressione dell'mRNA e delle proteine ​​GOT e hanno protetto dalla morte cellulare indotta dal glutammato. BCA ha mitigato la lesione indotta da ictus inducendo l'espressione GOT. Il fitoestrogeno aveva aneuroprotettivoeffetto e ha impedito la formazione di uno stato di ictus [63].

Schreihofer e Redmond hanno dimostrato che il pretrattamento con livelli dietetici di fitoestrogeni della soia (genisteina, daidzeina e il metabolita della daidzeina equolo) può simulare ilneuroprotettivoeffetti osservati con gli estrogeni e sembra utilizzare le stesse vie ER-chinasi per inibire la morte cellulare apoptotica [64].

Vari lignani trovati nelle pareti cellulari delle piante e cibi e semi ricchi di fibre hanno avuto un effetto positivo sulla cognizione e sui marcatori dell'AD indotto nei topi [65-69]. È stato dimostrato che una maggiore assunzione di lignan nella dieta può essere associata a una migliore funzione cognitiva [70,71], mentre non è stato osservato alcun miglioramento delle prestazioni cognitive durante il consumo di coumestrolo [72]. Tuttavia, l'assunzione con la dieta di isoflavoni non ha mostrato alcuna associazione con la cognizione [70].

Studi recenti hanno dimostrato una nuova modalità di azione dei fitoestrogeni, attraverso la regolazione dell'autofagia. L'autofagia è un meccanismo cellulare fondamentale che consente la rimozione di proteine ​​e organelli non funzionali. I fitoestrogeni possono promuovere o inibire l'inizio dell'autofagia, a seconda che la stimolazione dell'autofagia determini la sopravvivenza o la morte cellulare. Questi dati suggeriscono il potenziale terapeutico dei fitoestrogeni nell'ischemia cerebrale basata sulla modulazione dell'autofagia [48].

In conclusione, i dati sugli effetti benefici dei fitoestrogeni sulla salute neurologica sembrano inconcludenti.

3. Altre applicazioni selezionate di fitoestrogeni

3.1. I fitoestrogeni nelle indicazioni postmenopausali

Ci sono stati molti studi che hanno osservato che i sintomi vasomotori della menopausa, come vampate di calore e sudorazione, sono sintomi comuni durante la menopausa e contribuiscono al disagio fisico [73]. Quando i livelli di estrogeni diminuiscono durante la menopausa, influenza lo sviluppo dell'obesità, il profilo lipidico plasmatico e le piastrine [74,75]. Miller e altri hanno valutato la relazione tra sovrappeso o obesità e il metabolismo del daidzeina isoflavone in equolo o O-desmetilangolensina (ODMA). Più della metà delle donne non ha prodotto ODMA, che è associato all'obesità nelle donne in peri e post-menopausa [76].

Ribeiro et al. ha condotto uno studio randomizzato controllato in donne in postmenopausa, alle quali è stato somministrato un estratto orale di sola glicina o isoflavone con una terapia probiotica o ormonale (con l'uso di estradiolo e noretisterone acetato). Il punteggio di salute vaginale è aumentato nei gruppi con isoflavone e terapia ormonale. I probiotici hanno migliorato il metabolismo del trattamento con isoflavoni. Tuttavia, l'aumento del contenuto di isoflavoni non è riuscito a esercitare un effetto estrogenico sul tratto urogenitale [77].

Felice et al. ha confrontato le proprietà terapeutiche del BCA con la terapia sostitutiva con 17- estradiolo nell'artrite indotta da zimosan (ZIA) nei topi. Hanno notato che l'effetto antinfiammatorio del BCA è superiore a quello dell'ERT. L'edema della zampa indotto da Zymosan nei topi è stato inibito dal pretrattamento con BCA, che ha attenuato l'accumulo di neutrofili. Inoltre, questo isoflavone ha avuto un effetto antinfiammatorio, simile a 17- estradiolo, soprattutto in ZIA. Questi risultati indicano che il BCA potrebbe essere potenzialmente utile nel trattamento dell'artrite postmenopausale [78].

Mohamed et al. ha dimostrato l'effetto di anastrozolo (ANA), BCA in monoterapia e BCA più ANA sul grado di sviluppo della perdita ossea nei ratti ovariectomizzati. È stato dimostrato che la biocanina A allevia gli effetti indotti dagli ANA, che possono peggiorare l'osteoporosi nelle femmine di ratto ovariectomizzate bilateralmente. Questi risultati suggeriscono che il BCA potrebbe essere un promettente integratore per la salute delle ossa [79].

3.2. Fitoestrogeni e salute cardiovascolare

Diversi studi hanno dimostrato che la carenza di estrogeni contribuisce spesso allo sviluppo di malattie cardiovascolari nelle donne ed è stato dimostrato che i fitoestrogeni possono contribuire a ridurre questo rischio. I fitoestrogeni possono sia proteggere che contrastare la formazione della placca aterosclerotica, cruciale per la patogenesi arteriosa in molte malattie cardiovascolari. L'effetto salutare degli isoflavoni sul sistema cardiovascolare è stato dimostrato a livello sperimentale e clinico [80]. Studi clinici di Schouw et al. e Kokubo et al. hanno mostrato una relazione positiva tra il consumo di isoflavone e l'eliminazione delle malattie cardiovascolari rispetto all'uomo testato prima della somministrazione di isoflavone [81,82]. Gli studi hanno dimostrato che il consumo di isoflavoni riduce il rischio di infarto cerebrale e miocardico nelle donne, specialmente nelle donne in postmenopausa [82].

3.3. I fitoestrogeni nella prevenzione del cancro

Molti ricercatori hanno tentato di studiare gli effetti dei fitoestrogeni sulle cellule del cancro al seno nelle donne. I composti utilizzati negli esperimenti erano ingredienti di semi di soia; gli studi sono stati condotti sia negli uomini con carcinoma della prostata che nelle donne con carcinoma mammario [83]. Negli studi clinici che sono stati condotti, è stato osservato che i fitoestrogeni, attraverso i loro effetti estrogenici e proliferativi, possono aumentare l'incidenza del cancro al seno negli individui più sensibili [84,85]. Negli studi condotti su donne che seguivano una dieta ricca di soia, è stata osservata una riduzione del rischio di cancro al seno [86–89]. Fritz et al. [90] ha esaminato i potenziali effetti del consumo di semi di soia, trifoglio rosso,

e isoflavoni sull'incidenza e la recidiva del cancro al seno. Sono stati analizzati circa 40 studi randomizzati controllati e 80 studi osservazionali. Questa analisi ha portato alla conclusione che il consumo di soia può ridurre il rischio di cancro al seno, recidiva e mortalità. È stato anche rilevato il coinvolgimento dell'equolo ed è stato ipotizzato che questo composto possa avere un effetto benefico nel ridurre l'incidenza del cancro al seno [91,92]. Tuttavia, diversi studi hanno presentato risultati controversi, mostrando l'assenza o la presenza degli effetti favorevoli dell'equolo. È noto che tra il 30 e il 40 per cento della popolazione ha la capacità di convertire il daidzein in equolo. Se si prendono in considerazione anche gli studi in vitro, si può concludere che l'equolo è biologicamente più attivo del suo composto progenitore daidzeina e che la variabilità degli effetti della daidzeina può essere correlata alla microflora intestinale variabile, con conseguenti differenze interindividuali nella conversione della daidzeina equare [93].

È stata anche studiata l'influenza di lignani, enterodiolo ed enterolattone sull'insorgenza del cancro al seno, suggerendo il loro potenziale protettivo dovuto a meccanismi sia dipendenti che indipendenti dai recettori degli estrogeni [94-99].

Studi epidemiologici in Giappone e studi clinici hanno scoperto che il consumo di isoflavone può essere associato a un ridotto rischio di cancro ai polmoni [100]. Sembra che il consumo di cibi a base di soia riduca il rischio di cancro ai polmoni [101]. Successivi studi di follow-up hanno rivelato l'effetto di una maggiore concentrazione sierica di isoflavone nel ridurre il rischio di cancro allo stomaco [102]. Altri studi hanno dimostrato un effetto positivo nel ridurre il rischio di cancro alla prostata consumando cibi ricchi di soia, genisteina e daidzeina [103-105]. Studi epidemiologici hanno dimostrato che le diete a base di fitoestrogeni nelle donne in pre e post menopausa riducono il rischio di cancro alla tiroide [106,107]. Inoltre, le diete delle donne ricche di isoflavoni o di soia riducono il rischio di cancro dell'endometrio e dell'ovaio [108,109]. È stato riscontrato che i livelli plasmatici degli isoflavoni, in particolare della genisteina, sono inversamente correlati con diversi tipi di cancro, inclusi prostata, polmone, colon-retto e mammella [100,110,111].

3.4. Effetti tiroidei dei fitoestrogeni

Studi su isoflavoni di soia, daidzeina e genisteina hanno mostrato i loro effetti inibitori in vitro sulla perossidasi tiroidea (TPO), un enzima coinvolto nella sintesi di T3 e T4 [112]. Nei ratti la daidzeina e la genisteina hanno inibito l'attività del TPO in studi in vivo [113]. È stato suggerito che gli estrogeni abbiano un effetto indiretto sulla funzione tiroidea, il che solleva preoccupazioni sul fatto che i fitoestrogeni possano influenzare negativamente la funzione tiroidea. Tuttavia,

gli studi clinici sugli effetti degli isoflavoni di soia sulla funzione tiroidea, esaminati dall'Autorità europea per la sicurezza alimentare [114], non sono stati conclusivi. In alcuni casi, i fattori di rischio, inclusa la carenza di iodio, possono aumentare la suscettibilità delle persone agli effetti potenzialmente avversi dell'isoflavone di soia sulla funzione tiroidea [115,116].

4. Conclusioni

L'uso dei fitoestrogeni nella dieta ha dei benefici; tuttavia, presenta anche alcune limitazioni. L'assunzione di cibi ricchi di fitoestrogeni riduce il rischio di sintomi in menopausa, malattie cardiovascolari e molti tipi di cancro, compreso il cancro alla prostata e il cancro dell'utero. Rapporti sul loroneuroprotettivogli effetti riguardano la protezione delle cellule neurali contro le lesioni evocate da vari fattori e gli effetti benefici nei modelli animali di AD e PD. Gli studi clinici generalmente non hanno indicato effetti collaterali gravi. Tuttavia, in molti casi i risultati sono controversi e ilneuroprotettivoe altri effetti benefici dei fitoestrogeni richiedono ulteriori studi.

Contributi dell'autore: JG ha condotto la ricerca bibliografica e ha scritto la versione preliminare del manoscritto. GB organizzò e formattò i riferimenti e partecipò alla revisione del manoscritto. È B. era responsabile del concetto di revisione e preparazione del manoscritto. È stata anche responsabile della fornitura del finanziamento per lo studio. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questa ricerca è stata finanziata dall'Università di Rzeszow.

Conflitti di interesse: Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.