Radioterapia del cancro alla prostata e irradiazione testicolare accidentale: impatto sulla funzione gonadica

L'impatto a lungo termine della soppressione degli androgeni è stato ampiamente dimostrato nei pazienti con cancro alla prostata (PCa), con un'ampia gamma di effetti collaterali indotti dagli ormoni, tra cui un aumento del rischio di eventi cardiaci, osteoporosi, sindrome metabolica e compromissione della funzione sessuale [1 ,2]. Mentre è noto da tempo che l'irradiazione testicolare accidentale nei pazienti con PCa influisce sulla funzione delle cellule di Leydig e sulla produzione di testosterone [3,4], l'entità e l'impatto clinico della diminuzione del testosterone dopo la radioterapia esclusiva rimane ampiamente sottovalutato.

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Con la presente, miriamo a far luce sulle prove esistenti sull'irradiazione testicolare accidentale e sull'ipogonadismo indotto da radiazioni durante la radioterapia PCa e discutere i futuri sviluppi tecnici per ridurre al minimo l'irradiazione del testicolo. L'esistenza di una relazione dose-risposta tra l'irradiazione testicolare accidentale e la diminuzione dei livelli di testosterone a seguito di radioterapia a fasci esterni curativi (EBRT) per PCa è ben lungi dall'essere ben stabilita (Tabella 1).

Nei pazienti trattati a 68 Gy con frazionamento standard utilizzando una tecnica di radioterapia conformazionale 3-dimensionale (3D-CRT) e ricevendo una dose media di 2 Gy al testicolo, Zagars et al. ha stimato un tasso di riduzione del 9% dei livelli di testosterone 3 mesi dopo l'irradiazione, ma non è riuscito a dimostrare una chiara correlazione tra le dosi testicolari e un potenziale effetto ipogonadico [5].

D'altra parte, una relazione lineare tra la dose erogata ai testicoli e il rischio di sviluppare ipogonadismo indotto da radiazioni è stata osservata da Ishiyama et al. [6]: erogando una dose di 76 Gy con una tecnica di radioterapia a intensità modulata (IMRT), la dose media erogata ai testicoli è aumentata proporzionalmente a 5,3 Gy. Una dose di 7 Gy erogata al testicolo ha determinato una 2-riduzione dei livelli di testosterone.

Dopo EBRT esclusiva [7], il 75% dei pazienti ha sperimentato una significativa diminuzione del livello di testosterone, con una diminuzione mediana dal basale al nadir del 30% e un tempo mediano alla prima diminuzione di 6,4 mesi. Fino al 45% dei pazienti ha manifestato ipogonadismo biochimico in seguito a EBRT curativa, con una minore possibilità di recupero del testosterone osservata soprattutto nei pazienti con indice di massa corporea elevato, età avanzata e basso nadir del testosterone.

Mentre nella maggior parte dei pazienti si osserva un recupero completo dei livelli di testosterone da 12 a 18 mesi dopo il completamento dell'EBRT [8,9], fino al 40% dei pazienti non è in grado di recuperare i livelli basali di testosterone [9]. Sebbene l'impatto dell'irradiazione testicolare accidentale sulla funzione gonadica sia determinato, l'ulteriore ripercussione sulla funzione sessuale rimane fino ad oggi speculativa.

Come dimostrato da Yuan et al., nonostante i livelli di testosterone 19 mesi dopo che SBRT sia tornato al basale e i punteggi ormonali EPIC siano rimasti stabili, i pazienti hanno mostrato un calo di 10,9 punti nei punteggi sessuali EPIC da 19- a 24- periodo di tempo di un mese, suggerendo un'eziologia più complessa della disfunzione sessuale nei pazienti trattati con radioterapia curativa [10].

Sebbene questo declino nei punteggi del dominio sessuale EPIC fosse coerente solo con una differenza clinicamente rilevabile di piccole dimensioni, l'attenzione per ridurre al minimo l'irradiazione testicolare accidentale, insieme all'ottimizzazione della dose per organi a rischio come il bulbo del pene, le arterie pudende o i fasci neurovascolari. 11-14] dovrebbe essere proposto nel tentativo di preservare la funzione erettile. La relazione tra la dose testicolare incidentale e il tempo di recupero del testosterone a livelli normali è stata studiata da Pickles et al. [15].

Dosi più elevate erogate ai testicoli sono solitamente associate a un nadir del testosterone più profondo e più prolungato e a un tempo di recupero del testosterone più lungo. Se un recupero prolungato del testosterone indotto dall'irradiazione testicolare sia associato a un migliore controllo biochimico della malattia a lungo termine rimane una domanda senza risposta e puramente speculativa [16].

Da notare che il tempo al recupero del testosterone dopo la radioterapia ad alte dosi combinata con la privazione degli androgeni non ha dimostrato di avere un impatto sul fallimento clinico nello studio randomizzato di fase III DART01/05 [17]. Per quanto riguarda le tecniche di radioterapia, alcuni punti meritano particolare considerazione. In primo luogo, mentre l'uso diffuso della radioterapia stereotassica corporea (SBRT) ha il potenziale per ridurre la dose integrale al testicolo rispetto ai regimi frazionati standard, è necessaria cautela per evitare che i raggi attraversino direttamente i testicoli e limitare la dose diffusa quando non vengono utilizzati dispositivi a braccio robotico complanari [18].

In una serie di 26 pazienti trattati a 36,25 Gy in 5 frazioni con un CyberKnife [19], la dose media erogata al testicolo era di 2,1 Gy, simile ad altre serie che utilizzavano tecniche 3D-CRT [20,21] o IMRT [6] , ma proporzionalmente più elevato rispetto ai programmi con dosi totali erogate più elevate. Tuttavia, in questa casistica, con una diminuzione assoluta mediana di 3,3 nmol/L a 1 anno (-23%), nessun paziente ha manifestato ipogonadismo correlato al trattamento dopo il trattamento. Nella più ampia serie di 636 pazienti trattati con SBRT, Yuan et al. non sono stati in grado di dimostrare un cambiamento significativo nei livelli di testosterone, anche se il sottogruppo di pazienti con funzione gonadica normale prima del trattamento è stato l'unico a sperimentare una diminuzione significativa dei livelli di testosterone in tutti i periodi (circa il 20 percento) [10].

In secondo luogo, l'uso di routine della guida per immagini utilizzando la tomografia computerizzata a fascio conico di kilovoltaggio (kVCBCT) rappresenta un'ulteriore fonte di irradiazione accidentale, con conseguente aumento fino al 300% della dose testicolare [22]. Mentre l'impatto dosimetrico del tracciamento tumorale online sulla dose cumulativa erogata ai testicoli non è stato finora studiato, i sistemi di tracciamento non ionizzanti possono rappresentare un'alternativa non irradiante per il controllo del movimento intra-frazionario [23].

Allo stesso modo, l'uso di sistemi adattivi che utilizzano la radioterapia guidata dalla risonanza magnetica (MRgRT) può rappresentare un ulteriore passo avanti nella riduzione delle tossicità indotte dalle radiazioni, come dimostrato dallo studio di fase III MIRAGE [24]. In sintesi, nell'ampio spettro di tossicità indotte da radiazioni, l'ipogonadismo indotto da irradiazione testicolare accidentale costituisce un effetto collaterale spesso trascurato e sottovalutato osservato negli uomini con PCa trattati con radioterapia curativa. Sebbene la relazione tra funzione sessuale e controllo della malattia rimanga da chiarire, gli approcci nell'ottimizzazione della pianificazione e nella guida dell'immagine che cercano di limitare le dosi dei testicoli sono quindi altamente incoraggiati quando si irradiano in modo curativo i pazienti con PCa.

Riferimenti

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Influenza della terapia di soppressione degli androgeni per il cancro alla prostata sulla frequenza e la tempistica degli infarti miocardici fatali. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Risultati di qualità della vita, morbilità e mortalità di uno studio prospettico di fase II sulla soppressione intermittente degli androgeni negli uomini con evidenza di recidiva dell'antigene prostatico specifico dopo radioterapia per carcinoma prostatico localmente avanzato. Clin Genitourina Cancro 2008;6(1):46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effetto di dosi graduate di radiazioni ionizzanti sul testicolo umano. Radiat Res 1974;59:665–78.

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[5] Zagars GK, Pollack A. Livelli sierici di testosterone dopo radioterapia esterna per carcinoma prostatico clinicamente localizzato. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo, et al. Livello sierico di testosterone dopo radioterapia ad intensità modulata in pazienti con carcinoma prostatico a basso rischio: la dose testicolare è correlata al livello di testosterone? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M, et al. La radioterapia a fasci esterni influisce sul testosterone sierico nei pazienti con carcinoma prostatico localizzato. J Sex Med 2017; 14: 876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T, et al. Bassa incidenza di nuovo ipogonadismo biochimico dopo radioterapia a intensità modulata per il cancro alla prostata. Pract Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W, et al. Recupero del testosterone dopo ablazione androgena adiuvante prolungata per carcinoma della prostata. Cancro 2002;94(2):362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI, et al. Livelli di testosterone e qualità della vita sessuale dopo radioterapia corporea stereotassica per il cancro alla prostata: un'analisi multiistituzionale di studi prospettici. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Effetti dose-volume delle radiazioni e bulbo penieno. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

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[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ, et al. Radioterapia con risparmio neurovascolare guidata dalla risonanza magnetica adattiva per la conservazione della funzione erettile nei pazienti con carcinoma della prostata. Phys Imaging Radiat Oncol 2021;20:5–10.

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[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X, et al. Bassa incidenza di nuovo ipogonadismo biochimico e clinico a seguito di monoterapia con radioterapia stereotassica ipofrazionata (SBRT) per carcinoma della prostata a rischio da basso a intermedio. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

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[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R, et al. Esperienza iniziale con il monitoraggio del movimento intra-frazione utilizzando la terapia ad arco modulato volumetrico guidata da Calypso per il trattamento definitivo del cancro alla prostata. J Med Radiat Sci 2017;64: 25–34.

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