Piroptosi: una nuova frontiera nelle malattie renali Parte 1

La piroptosi è un modello di morte cellulare programmata che differisce significativamente dall'apoptosi e dall'autofagia in termini di morfologia e funzione cellulare. Il processo dipiroptosiè caratterizzato prevalentemente dalla formazione di perforazione della membrana mediata dalla famiglia delle proteine ​​della gastrina, collasso cellulare e rilascio di fattori infiammatori, tra cui IL-1 e IL-18. Negli ultimi anni, con l'ascesa diricerca sulla piroptosi, gli studiosi hanno dedicato tempo allo studio del meccanismo della piroptosi nelle malattie renali.Piroptosiè probabilmente coinvolto nelle malattie renali attraverso due vie: la via canonica-1-mediata dalla caspasi e la via non canonica mediata dalla caspasi-4/5/11-. Inoltre, alcuni studiosi hanno individuato obiettivi per la cura delle malattie renali dal punto di vista dellapiroptosie ha sviluppato farmaci corrispondenti, che possono diventare una raccomandazione per la prognosi, il trattamento mirato e la diagnosi clinica delle malattie renali. Questo documento si concentra sui progressi aggiornati nel campo dellapiroptosi, in particolare sul ruolo patogeno chiave dipiroptosinello sviluppo e nella progressione delle malattie renali. Presenta una comprensione più approfondita della patogenesi delle malattie renali e introduce nuovi bersagli terapeutici per la prevenzione e il trattamento clinico delle malattie renali.

1. Introduzione

Le malattie renali sono un problema di salute globale, che colpisce più di 750 milioni di persone in tutto il mondo; sono malattie ad alta incidenza e mortalità. Le malattie renali rappresentative includono la lesione renale acuta (AKI) e la malattia renale cronica (CKD). Si stima che l'AKI causi circa 1,7 milioni di decessi ogni anno in tutto il mondo e l'incidenza di CKD in tutto il mondo è di circa l'11-13%. La prevalenza dei fattori di rischio per le malattie renali continua ad aumentare. Tuttavia, data la grande variazione tra i paesi nell'economia sociale, nella cultura e nella politica, ci sono molte differenze nei metodi di esame e nei piani di valutazione, che portano a una scarsa efficacia curativa e ad un elevato onere sanitario.

La morte cellulare programmata svolge un ruolo molto importante nel mantenimento dell'omeostasi cellulare.Piroptosiè un tipo di morte cellulare programmata proinfiammatoria; è attivato da un membro della famiglia delle caspasi correlato all'infiammazione, che scinde il gasdermin per esporre il suo terminale NT, si trasloca nella membrana e perfora la membrana, modificando la pressione osmotica intracellulare e portando infine al collasso cellulare.Piroptosisi verifica principalmente nei fagociti di derivazione mieloide, come macrofagi, cellule dendritiche e granulociti neutrofili. Recenti studi lo hanno indicatopiroptosisi osserva anche nelle cellule T CD4 plus, nei cheratinociti, nelle cellule epiteliali e nei neuroni.Piroptosiè principalmente regolato dal percorso canonico mediato dalla caspasi-1-e dal percorso non canonico mediato dalla caspasi-4/5/11-.

Successivi studi approfonditi lo hanno rivelatopiroptosiè coinvolta nella comparsa e nello sviluppo di molte malattie, in particolare malattie renali. Questa recensione evidenzia i progressi compiuti nella ricerca sulla relazione trapiroptosiErenemalattiee discute i potenziali bersagli terapeutici relativi al meccanismo dipiroptosiInrenemalattie.

Secondo studi pertinenti, negli ultimi anni, la ricerca sull'uso delle cellule staminali e di un rimedio erboristico cinese per il trattamento direnemalattieha riscosso grande attenzione. Il meccanismo principale delle due terapie è promuovere la riparazione dei tessuti renali danneggiati e proteggere le restanti funzioni renali.

Il rimedio erboristico cinese,cistanche, è stato utilizzato nella medicina tradizionale cinese per il trattamento di varicronicorenemalattieDa tempi antichi. È stato riferito che la cistanche ha il potenziale per ridurre l'infiammazione, ridurrerenefibrosi e promuovono la sintesi dei componenti della matrice extracellulare. È stato rivelato che questi effetti sono dovuti ai suoi componenti bioattivi, tra cui molte sostanze fenoliche, triterpenoidi e cumarine.

D'altra parte, la tecnologia delle cellule staminali ha provocato una rivoluzione nella pratica medica. La ricerca ha dimostrato che le cellule staminali possono differenziarsi in vari tipi di cellule renali e svolgere attività terapeutiche, tra cui la protezione dei rimanenti tessuti renali funzionali, il rallentamento della fibrosi tissutale e la riparazione dei tessuti renali danneggiati.

Fare clic sul supplemento Cistanche Tubulosa per le malattie renali

Chiedere di più:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

In definitiva, la combinazione della medicina tradizionale cinese con la scienza moderna potrebbe essere la chiave per il trattamento di varirenemalattie. Questa strategia è stata gradualmente accettata dalla comunità medica e gli studi hanno già dimostrato che la terapia combinata dicistanchee il trattamento con cellule staminali può ridurre considerevolmente il tasso di mortalità direnemalattie. 

In conclusione, l'uso di cistanche e trattamento con cellule staminali nel trattamento direnemalattiemostra un grande potenziale e richiede ulteriori ricerche. La terapia combinata dei due trattamenti potrebbe fornire una migliore opzione terapeutica per coloro che ne sono affettirenemalattie.

2. Piroptosi

Brennan e Cookson hanno scoperto che la Salmonella typhi potrebbe indurre la morte dei macrofagi tramite un meccanismo-1-dipendente dalla caspasi, che era diverso dalle precedenti conoscenze sull'apoptosi. Questo tipo di morte cellulare è noto comepiroptosi. Piroptosidifferisce dall'apoptosi e dalla necrosi in termini di morfologia e meccanismo (Tabella 1). Durantepiroptosi, la membrana cellulare viene danneggiata e si forma una perforazione di 1,1-2,4 nm; a causa dei cambiamenti nella pressione osmotica intracellulare ed extracellulare, le cellule diventano tumide e screpolate, l'integrità della membrana viene persa e vengono rilasciati fattori infiammatori. Tuttavia, durante questo processo, la struttura e la funzione dei mitocondri rimangono intatte.

3. Via di segnalazione correlata alla piroptosi

Le prove accumulate hanno identificato due percorsi correlati apiroptosi(Figura 1): la via canonica mediata dalla caspasi-1-indotta da corpi infiammatori e la via non canonica mediata dalla caspasi-4/5/11-che viene attivata dal lipopolisaccaride (LPS).

3.1. Percorso della piroptosi canonica.Il canonicopiroptosipercorsoè mediato da corpi infiammatori, principalmente la famiglia NLR del recettore NLR di oligomerizzazione legante i nucleotidi e la famiglia di proteine ​​PYHIN. I corpi infiammatori possono essere attivati ​​da modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) o modelli molecolari associati al danno (DAMP). L'attivazione della caspasi-1 da parte di tali corpi infiammatori può portare apiroptosi.

La famiglia di proteine ​​NLR è composta principalmente da un dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi (NOD/-NACHT), un dominio C-terminale contenente ripetizioni ricche di leucina (LRR) e un dominio N-terminale di reclutamento della caspasi (CARD) o dominio della pirina (PYD ). Il dominio NOD/NACHT è condiviso dalla famiglia NLR e il suo segnale a valle è attivato dall'oligomerizzazione dipendente dall'ATP. Le funzioni principali degli LRR sono legate al senso del ligando e all'autoregolazione, mentre i domini CARD e PYD sono i principali mediatori dell'interazione tra proteine ​​simili nei segnali a valle.

I corpi infiammatori frequentemente osservati nella famiglia NLR includono NLRP3, NLRP1, NLRP6 e NLRP6; induconopiroptosiattraverso il reclutamento della caspasi-1 tramite la proteina adattatrice di CARD-PYRIN [19]. Molta attenzione è stata prestata al corpo infiammatorio NLRP3; come sensore intracellulare, può essere attivato dalla maggior parte dei fattori di rischio endogeni e stimolanti ambientali [20]. Attualmente è noto che NLRP3 può essere attivato in due modi: uno è dipendente da molecole microbiche o citochine endogene; l'altro è indotto da APT, tossine che formano pori, RNA virale e particolato [21]. Un ulteriore studio ha rivelato che l'attivazione di NLRP3 potrebbe portare al rilascio di citochine proinfiammatorie-1-mediate dalla caspasi, come IL-1 e IL-18, e indurrepiroptosi[20]. È stato riferito che la tossina letale dell'antrace (LT) potrebbe attivare il macrofago mediato dalla caspasi-1-piroptosi, mentre la caspasi-1 è stata attivata dalla scissione mediata da LT dei 10 loci di NLPR1 e dall'attivazione di corpi infiammatori [22]. Di conseguenza, l'attivazione del corpo infiammatorio NLRP1 gioca un ruolo molto importante nel rilascio di fattori infiammatori indotti da IL, come IL-1 e IL-18, epiroptosi[23, 24]. Il corpo infiammatorio NLRP6 è solitamente attivato da metaboliti associati al microbiota come la taurina o Porphyromonas gingivalis. Può anche regolare la caspasi-1-mediatapiroptosidelle cellule epiteliali intestinali o dei fibroblasti gengivali umani [25, 26]. Nel 2017, Zhu et al. [27] hanno scoperto che NLRP9 potrebbe riconoscere una breve estensione di RNA a doppio filamento attraverso l'RNA elicasi Dhx9 e formare un complesso infiammatorio con le proteine ​​adattatrici ASC e caspasi-1, promuovendo così il rilascio di IL-1 e IL-18 e inducendopiroptosi.

ILpiroptosimenzionato sopra riguarda l'interazione tra la proteina adattatrice ASC e la caspasi-1. Pertanto, è stato esaminato se la proteina adattatrice ASC sia necessaria durante l'intero processo infiammatorio mediato dal corpopiroptosi. Un precedente studio sui macrofagi ha dimostrato che quando NAIP1/2 e NAIP5/6, due membri della famiglia delle proteine ​​di inibizione dell'apoptosi NLR (NAIP), sono stati attivati ​​dal sistema di secrezione di tipo III (T3SS) e dalla flflagellina, possono formare l'NLRC{ {6}}complesso NAIP1/2, o complesso NLRC4-complesso NAIP5/6, e reclutare la caspasi-1 attraverso l'interazione CARTA-CARTA per attivarepiroptosi[28–30]. ASC non partecipa a questo processo. Invece, NLRC4 recluta direttamente la caspasi-1 per l'attivazionepiroptosi. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che NLRC4 contiene il dominio CARD [31].

Oltre alla famiglia NLR, anche altri corpi infiammatori partecipano alla comparsa e allo sviluppo dipiroptosi. Ad esempio, il dsDNA citoplasmatico e il virus vaccinico dsDNA potrebbero legarsi al dominio HIN200 in assenza di melanoma 2 (AIM2), portando all'attivazione del PYD di AIM2 e alla formazione di un complesso proteico con AIM2, ASC e caspasi{ {5}} e infine inducentepiroptosi[32, 33]. Il meccanismo di regolazione delpiroptosidalla pirina, la proteina codificata da MEFV, è simile a quella di AIM2. La proteina pirina umana ha quattro domini funzionali, il dominio pirina (PYD), un dominio zinc finger (box), un dominio coiled-coil (CC) e un dominio B30.2/SPRY. La pirina del topo ha tre domini: PYD, bBox e CC. Come recettore per il riconoscimento di schemi, la pirina non riconosce direttamente i fattori di rischio di agenti patogeni o ospiti. Invece, l'inattivazione di RhoA GTPase indotta da agenti patogeni può attivare l'interazione tra pirina e caspasi-1 e PYD, che infine induce l'immunità mediata dalla caspasi-1-piroptosi[34].

Il reclutamento diretto o indiretto di caspase-1 da parte di organismi infiammatori da regolarepiroptosiè stato ben studiato. Tuttavia, il meccanismo attraverso il quale la caspasi attivata- 1 mediapiroptosirimane sconosciuto. Nel 2015 Shao et al. trovato, in un esperimento in vitro, che quando la caspasi-1 veniva attivata nei macrofagi del midollo di topo, poteva scindere in modo specifico i frammenti di gastrina-N e gastrina-C dal gasdermin (GSDMD) [35]. È stato inoltre confermato che il frammento GSDMD-N potrebbe indurre un'estesa morte cellulare, che è molto più vicinapiroptosi. I test in vitro hanno suggerito che la formazione di GSDMD-NT e l'attivazione della caspasi-1 probabilmente si sono verificate simultaneamente e che l'ASC non era necessario per l'attivazione di GSDMD. Ciò implica che la caspasi scissa -1 non solo può scindere GSDMD ma anche attivare direttamente GSDMD [36]. Quando GSDMD viene scisso in una massa di GSDMD-NT, tali frammenti migrano verso la membrana mentre si aggregano e perforano la membrana, portando al rilascio di fattori infiammatori, come IL-1 e IL-18. All'aumentare del numero di lacune, la membrana si rompe e il contenuto cellulare come IL-1 e la proteina HMGB1 (High Mobility Group Box 1) viene scaricato, causando i caratteristici cambiamenti dipiroptosi[37, 38].

3.2. Via di segnalazione della piroptosi non canonica.Oltre al canonicopiroptosivia di segnalazione, il non canonicopiroptosianche la via di segnalazione è stata ben studiata. Nel 2011,piroptosinei macrofagi infetti da E. coli, Citrobacter corynii o Vibrio cholera non dipende dai corpi infiammatori, ma dalla caspasi-11 [39]. Il lipopolisaccaride (LPS) è il componente principale della membrana esterna dei batteri gram-negativi e l'LPS extracellulare può essere riconosciuto dal recettore Toll-like 4 (TLR-4) per stimolare la trascrizione delle citochine. È stato scoperto che l'LPS nei macrofagi potrebbe attivare la caspasi-11 e, durante l'attivazione, la tossina B del colera è il vettore citoplasmatico dell'LPS e che l'LPS potrebbe attivare la caspasi-11 indipendentemente dal TLR4, suggerendo che la caspasi{{ 9}} risponde direttamente all'LPS citoplasmatico [40-42]. È stato anche scoperto che la caspasi-11 e omologa alla caspasi umana-4 e alla caspasi-5 potrebbero legarsi direttamente all'LPS per autoattivarsi, inducendo cosìpiroptosi, sebbene il ruolo di LPS nell'attivazione della caspasi-11 e dell'omologia della caspasi umana richieda ulteriori indagini [43]. È stato inoltre riscontrato che GSDMD era necessario perpiroptosinei macrofagi di topo mediati da caspasi-4/5- [44]. Allo stesso modo, Aglietti et al. [45] hanno riferito che i frammenti proteici p30 derivati ​​dalla scissione di GSDMD dopo l'attivazione della caspasi -11 potrebbero legarsi alla membrana, portando alla caratteristica morfologia dipiroptosie perforazione della membrana. Uno studio aggiornato ha scoperto che i loci Asp289/285 della caspasi- 4/11 erano cruciali per l'induzione dipiroptosi, che ha nuovamente ampliato la nostra conoscenza dipiroptosi[46].

Pertanto, si dovrebbe considerare se la caspasi-11- sia stata mediatapiroptosiera correlato a caspase-1. La pannexina-1 è una proteina del canale di membrana espressa ampiamente in tutti i tipi di tessuti e cellule e può essere scissa e lisata dalla caspasi-11, danneggiando il canale per il rilascio di piccole molecole di membrana, portando all'efflfflflusso di ATP intracellulare , attivando i canali ionici ligando-dipendenti (P2X7) del recettore purinergico P2X e mediando ilpiroptosidei macrofagi [47]. È stato anche scoperto che l'APT esogeno potrebbe attivare P2X7 per formare un canale per K plus efflfflflux, che è cruciale per l'attivazione del corpo infiammatorio NLRP3. Pertanto, è probabile che la via dell'infiammazione non canonica mediata dalla caspasi-11- possa promuovere K plus efflfflfflux tramite pannexina-1, attivando così il corpo infiammatorio NLRP3 e la caspasi-1 e portando infine apiroptosi, maturazione e rilascio di fattori infiammatori [48, 49].

Diversi studi hanno dimostrato che la caspasi-8 svolge un ruolo importante nella risposta infiammatoria indotta dai patogeni dei macrofagi. Nel 2018, è stato scoperto che la caspasi attivata -8 potrebbe portare a danni alla membrana cellulare e K plus out-fellow, che attiva ulteriormente l'inflammasoma NLRP3 e innesca l'oligomerizzazione dell'ASC. Di conseguenza, IL-1 viene rilasciato e, durante questo processo, GSDMD svolge un ruolo centrale [50]. Nello stesso anno, un altro gruppo ha anche scoperto che la caspasi-8 potrebbe portare alla lisi di GSDMD e GSDME nei macrofagi murini, innescando il rilascio di IL-1 epiroptosi. Inoltre, in un modello murino di colite, la risposta infiammatoria è risultata strettamente correlata alla caspasi-8-mediatapiroptosi[51]. Pertanto, si propone che caspase-8 sia un interruttore perpiroptosi[52]. Tuttavia, non è chiaro se caspase-8 splitta direttamente GSDMD o se sono necessari intermedi. Fino al 2020, si credeva che la caspasi-8 funzionasse attraverso la scissione diretta di GSDMD e che l'attività della caspasi-8 su diversi complessi fosse correlata alla sua capacità di scindere direttamente GSDMD [53, 54]. Attualmente, gli studi riguardanti la correlazione tra caspase-8 epiroptosistanno ancora emergendo e molti concetti scientifici correlati richiedono ulteriori indagini.

Figura 1:Caspasi canonica-1-dipendente e caspasi non canonica-4/5/11-percorsi di piroptosi mediati [20, 33, 36, 37, 39, 43, 44, 48, 49]. La via di segnalazione della piroptosi canonica: il corpo infiammatorio NLRP3 è attivato dal pattern molecolare associato al patogeno (PAMP) o dal pattern molecolare associato al danno (DAMP) e il corpo infiammatorio AIM2 è attivato dal dsDNA. Inducono l'attivazione della caspasi a valle-1. Da un lato, ciò favorisce il rilascio dei fattori infiammatori IL-1 e IL-18; d'altra parte, questo fende specificamente GSDMD. Il frammento terminale GSDMD-N si aggrega alla membrana cellulare per causare la perforazione della membrana e indurre la piroptosi. Via di segnalazione della piroptosi non canonica: il lipopolisaccaride (LPS) attiva direttamente la caspasi-11 (caspasi di omologia umana-4/5) e quindi scinde GSDMD per formare il terminale GSDMD-N, inducendo la piroptosi. La pannexina-1 viene scissa e lisata dalla caspasi attivata-11 (omologa alla caspasi umana-4/5), che danneggia il canale per il rilascio di piccole molecole di membrana, porta alla fuoriuscita di ATP intracellulare, attiva i canali ligando-dipendenti (P2X7) del recettore purinergico P2X, accelera K più efflfflfflusso, media la via di segnalazione NLRP3/caspase-1 e promuove indirettamente il rilascio dei fattori infiammatori IL-1 e IL{{ 36}}.

Inoltre, la caspasi attivata-3 potrebbe anche lisare il GSDME per indurre la piroptosi [55]. Nel 2019, il Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD) ha modificato la definizione di piroptosi e l'ha definita come un modello di morte cellulare dipendente dalla proteina della famiglia gasdermin coinvolta nella perforazione della membrana. Tuttavia, la piroptosi non dipende sempre dall'induzione di caspasi infiammatorie. Inoltre, il tipo di morte cellulare non è determinato dal tipo di caspasi, ma dai substrati tagliati dalla caspasi [5].

4. Associazione tra piroptosi e malattie renali

Le comuni malattie renali che possono portare alla malattia renale allo stadio terminale (ESRD) includono danno renale acuto, malattia renale diabetica, fibrosi renale e infiammazione renale. È stato confermato che tutti i tipi di malattie renali sono indotti da un certo livello di reazioni infiammatorie.Piroptosi, regolato da una varietà di corpi infiammatori, svolge un ruolo molto importante nella progressione della malattia renale. Inoltre, ci sono vari meccanismi modulatori delle malattie renali.

4.1. Danno renale acuto. Danno renale acuto (AKI)è indotto da molteplici fattori che sono caratterizzati da un rapido declino della funzionalità renale e dall'accumulo di scorie metaboliche e tossine; alla fine, possono verificarsi complicazioni e il fallimento di altri organi. I principali tratti patogenetici dell'AKI sono la lesione delle cellule epiteliali tubulari renali, l'infiammazione interstiziale e la disfunzione dei vasi sanguigni. La riperfusione ischemica, le nefrotossine endogene ed esogene, compreso il mezzo di contrasto, sono fattori comuni di AKI [56]. Numerosi studi hanno indicato che questi fattori citati che inducono AKI sono associati conpiroptosi.

Nel 2010, Shigeoka et al. [57] hanno riferito che NLRP3 era altamente espresso nelle cellule epiteliali tubulari renali di topi e umani, ma era significativamente potenziato nell'IRI renale, suggerendo il ruolo cruciale di NLRP3 nell'IRI nel rene. Yang et al. [58] è stato il primo gruppo a segnalarlopiroptosiè stato un evento chiave durante l'IRI del rene; l'eccessiva attivazione della via di segnalazione CHOP-caspase - 11 innescata dallo stress del reticolo endoplasmatico svolge un ruolo cruciale nella piroptosi delle cellule epiteliali tubulari renali dopo l'IRI renale. Ciò probabilmente supporterà ulteriori studi sulla relazione trapiroptosie acutoreneinfortunio. L'AKI era precedentemente noto come insufficienza renale acuta e lo studio ha scoperto che l'LPS purificato può attivare la via della caspasi-1/IL-1 durante l'insufficienza renale acuta, portando alla piroptosi [59].

Nel 2019, è stato dimostrato che l'espressione della caspasi-11 è notevolmente aumentata nei modelli di cellule tubolari di AKI indotta da cis-platino. L'attivazione della caspasi-11 scinde GSDMD in GSDMD-NT, che è stato poi traslocato nella membrana plasmatica, innescando la piroptosi e promuovendo il rilascio di IL-18 [60]. I mezzi di contrasto iodati possono anche portare a malattie renali. È probabile che gli agenti di contrasto danneggino la membrana delle cellule epiteliali, entrando nelle cellule per attivare la caspasi -4/5/11, scindere GSDMD e avviarepiroptosi[61]. Uno studio aggiornato ha rilevato che la piroptosi mediata dalla via di segnalazione della caspasi-11/GSDMD non solo ha influenzato il rilascio di citochine, ma ha anche determinato la gravità dell'AKI in seguito a shock settico [62]. Questi risultati suggeriscono una stretta correlazione tra la patogenesi dell'AKI e la via atipica mediata dalla caspasi-4/5/11-nellapiroptosi. Inoltre, uno studio recente ha rilevato che anche la piroptosi mediata da caspasi-3/GSDME è correlata alla comparsa e allo sviluppo di AKI. L'intervento genetico e gli studi farmacologici con topi con deficit di GSDME e cellule epiteliali tubulari renali umane hanno mostrato che la caspasi-3 potrebbe alleviarepiroptosie ritardare l'AKI bloccando la lisi GSDME [63]. Pertanto, miratopiroptosipuò essere un nuovo approccio al trattamento dell'AKI.

4.2. Malattia renale diabetica. Malattia renale diabetica (DKD)è una complicanza microvascolare del diabete. Questo è un tipo di malattia causata dal metabolismo disfunzionale dello zucchero. La DKD è caratterizzata da cicatrizzazione glomerulare, proteine ​​urinarie e ridotta funzionalità renale. La principale proprietà istologica della DKD è lo spessore della membrana basale glomerulare, la dilatazione del mesangio glomerulare, la perdita delle cellule di Sertoli, la fibrosi dei glomeruli e la fibrosi progressiva. Attualmente, la DKD viene trattata principalmente con l'ipoglicemia e un migliore controllo della glicemia. Tuttavia, ciò non comporta una riduzione di DKD. Pertanto, è importante indagare la patogenesi della DKD [63].

Nel 2011, è stato scoperto che la via di segnalazione NLRP3-ASC-caspasi-1 promuove il diabete regolando il rilascio di IL-1 e altri fattori infiammatori [64]. È stato anche scoperto che l'iperglicemia continua potrebbe attivare il corpo infiammatorio NLRP3, promuovere il rilascio di IL-1 e IL-18 e infine portare all'insorgenza e alla progressione della DKD [65]. Il knockout del gene NLRP3 nei topi ha ritardato la DKD e alleviato il danno renale attraverso l'inibizione delle reazioni infiammatorie [66]. L'mRNA del siero NLRP3 è anche un biomarcatore utilizzato per identificare i pazienti con DN [67]. Ciò è indicativo dell'importante ruolo di NLRP3 nella regolazione dell'insorgenza e della progressione della DKD.

Il corpo infiammatorio NLRP3 è uno degli obiettivi più comuni per la regolazione dipiroptosi. Pertanto, abbiamo considerato se la pirotosi partecipasse all'insorgenza e allo sviluppo della DKD. I risultati dello studio in vitro hanno mostrato che l'espressione dipiroptosiproteine ​​​​correlate, come la caspasi scissa -1, GSDMD e il terminale N di GSDMD (GSDMD-NT), sono state migliorate durante la progressione della DKD e che è stato anche osservato un marcato rilascio di fattori infiammatori [68 , 69].

Negli ultimi anni, la stretta correlazione tra lunghi RNA non codificanti (lncRNA),piropotosise DN ha ricevuto molta attenzione. È stato dimostrato che l'RNA MALAT1 può inibire l'espressione di miR-23c e promuovere l'iperglicemia indottapiroptosidelle cellule epiteliali tubulari renali inibendo miR-30c attraverso l'attivazione di NLRP3 [70]. Uno studio recente ha dimostrato che NEAT1/miR-34c/NLRP3-è modulatopiroptosie la successiva infiammazione potrebbe favorire la progressione della DKD [71]. In sintesi, l'espressione di lncRNA è positivamente correlata conpiroptosied è un potenziale biomarcatore per DKD. Al momento, la maggior parte degli studi sulla DKD si concentra sul tipico-1-caspasi mediatopiroptosipercorso, che può fornire una migliore comprensione e un metodo più efficace per la prevenzione e il trattamento della DKD.

4.3. Fibrosi renale.Ferite, infezioni, infiammazioni, disturbi circolatori del sangue, risposta immunitaria e molti altri fattori patogeni possono aumentare i fibroblasti e il massiccio accumulo di collagene nell'interstizio renale, portando alla fibrosi interstiziale renale e infine all'ESRD.

L'aumento dell'espressione di NLRP3 e della caspasi-1, nonché il rilascio potenziato dei corpi infiammatori IL-1 e IL-18, sono stati osservati in entrambi i campioni di biopsia renale di topi UUO e umani con UUO (occlusione ureterale unilaterale), mentre il grado di fibrosi renale è stato notevolmente ridotto nei topi NLRP3-/- [72, 73]. In uno studio a lungo termine, Miao et al. [74] hanno scoperto nel 2018 che nei topi UUO la caspasi-11 potrebbe attivare le caspasi-1, migliorare il rilascio di fattori infiammatori e promuovere la progressione della fibrosi renale; la piroptosi è una UUO mediata dalla via atipica della caspasi-11. Il DNA necrotico può esacerbare la malattia renale e le lesioni indotte da UUO attivando il corpo infiammatorio AIM2 [75]. La relazione trapiroptosie la fibrosi renale è stata ben studiata. Nel 2012,piroptosiè stato scoperto che partecipa alla fibrosi interstiziale renale in un modello murino di UUO; questa partecipazione è probabilmente correlata all'infiammazione, ma il meccanismo rimane sconosciuto [76]. Nel 2016, Xu et al. [77] hanno scoperto che la perdita di MAP1S ha portato a un accumulo di proteine ​​​​correlate alla fibrosi renale del topo e alla fibrosi renale nei topi più anziani. Inoltre, l'inibizione di MAP1S nelle cellule tubulari renali vicine può portare allo sviluppo o alla progressione dipiroptosi, che è ulteriormente indicativo della stretta relazione trapiroptosie fibrosi renale. Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che l'UUO mediata da caspasi-3/GSDME è correlata al tubulo renalepiroptosinei topi. Ciò suggerisce un ruolo dell'ostruzione intrauretrale nella lesione tubulare renale, con conseguente fibrosi renale [78]. Tuttavia, solo pochi studi hanno affrontato la loro correlazione e in futuro è necessario uno studio più approfondito.

Chiedere di più:david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501