Rara coesistenza di iperplasia surrenale congenita dovuta a 21-carenza di idrossilasi e sindrome di Turner: un caso clinico e una breve revisione della letteratura

Astratto

The coexistence of congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency and Turner syndrome (TS) is rare. We report on a 6-year-old Portuguese girl with mosaic TS [45, XO(39)/47, XXX(21)] presenting with premature pubarche at the age of 5 years. Laboratory findings showed elevated 17-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, and total testosterone, and her sex-determining region Y (SRY) was negative. CYP21A2 gene analysis revealed two mutations (c.[844G>T]; [CYP21A2del]), coerente con la forma non classica di CAH. La delezione completa dell'allele CYP21A2 si è verificata de novo. A 6 anni e 4 mesi, ha presentato una velocità di crescita accelerata ed è stato iniziato l'idrocortisone alla dose di 5 mg/m2/giorno.

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Questo caso evidenzia la necessità di eseguire esami globali alla ricerca di segni di virilizzazione nei follow-up dei pazienti con TS. Supporta anche la combinazione genetica riportata di TS e CAH. Pertanto, la CAH dovrebbe essere tenuta presente nei pazienti TS con SRY negativi e segni di virilizzazione, anche in assenza di bassa statura

introduzione

La sindrome di Turner (TS) è una malattia genetica comune tra le giovani donne ed è caratterizzata da infertilità, deficienza ovarica prematura, bassa statura e altre anomalie (1). Alcuni pazienti hanno la classica monosomia X (45, X) e altri hanno vari mosaicismi 45, X, inclusa la monosomia X a mosaico con una linea cellulare portatrice di Y. La virilizzazione che si verifica nei pazienti con TS dovrebbe indurre a ricercare la linea cellulare portatrice del cromosoma Y, poiché questi individui sono a rischio di sviluppare tumori gonadici maligni e possono presentarsi con genitali ambigui, come con iperplasia surrenale congenita (CAH) (2,3) .

La CAH secondaria al deficit di 21-idrossilasi (21-OH) è una delle cause più comuni di virilizzazione nelle donne. Ci sono tre forme: la classica perdita di sale, virilizzante semplice, e la non classica o ad esordio tardivo, quest'ultima è il tipo più diffuso (4). CAH e TS non sono malattie molto rare, ma la loro combinazione è rara e può creare confusione (4,5). Segnaliamo un caso di TS con deficit di 21-OH coesistente. La seconda condizione è stata riconosciuta solo durante il follow-up con la valutazione dei segni della pubertà del paziente. Il consenso informato scritto è stato ottenuto dalla madre.

Caso clinico

Il paziente, noto per essere un mosaico per TS [45, XO(39)/47, XXX(21)], è stato diagnosticato durante l'amniocentesi e confermato dal cariotipo postnatale. È stata indirizzata al Dipartimento di Endocrinologia Pediatrica a 20 mesi di età. È nata a termine dalla seconda gestazione di una madre di 35-anni. Il suo peso alla nascita era di 2.565 g, la sua lunghezza era di 45 cm e la sua circonferenza della testa era di 32,5 cm.

I genitori non erano consanguinei. All'esame fisico, si presentava con un buon aspetto generale, bassa attaccatura dei capelli posteriore, micrognazia e stadio Tanner 1. Durante il follow-up, presentava otite media ricorrente. L'ecocardiografia, eseguita come parte delle indagini di routine nei pazienti con TS, non ha rivelato alcuna patologia. A 5 anni e 8 mesi, si è presentata con pubarca prematuro con tre peli pubici scuri e spessi sulle grandi labbra (peli pubici in stadio 2 di Tanner e seni in stadio 1 di Tanner). La sua altezza era di 109,2 cm [-0,62 deviazione standard (SD)] e il suo peso era di 19,4 kg (0,09 SD).

I primi risultati di laboratorio hanno mostrato {{0}}idrossiprogesterone (17- OHP) 18 (0.03-0.9) ng/mL, deidroepiandrosterone solfato 2.76 (<0.05-0.57) ug/mL, androstenedione 1.4 (0.08-0.5) ng/mL, total testosterone 0.3 (<0.03-0.1) ng/ml, LH <0.1 (0.02-0.3) mUI/mL and FSH 2.6 (1.0-4.2) mUI/mL (Table 1). Repeated laboratory work-up confirmed these results (Table 1). Renal and pelvic ultrasonography demonstrated normal kidneys without renal anomalies and a uterus with dimensions of 2.3x0.7x1.1 cm.

Both ovaries were 1.2x0.6 cm. Analysis of the sex-determining region Y (SRY) gene was negative. Analysis of the CYP21A2 gene revealed the presence of the mild variant c.844G>T [pag. (Val282Leuc)] nell'emizigote associato all'attività enzimatica di 21-OH del 50% e alla presenza di allele non funzionale, delezione completa del CYP21A2 (CYP21A2del), associata all'attività enzimatica nulla di {{8} }OH.

These results were consistent with a partial deficiency of 21-OH compatible with the nonclassical form of CAH. Her mother did not present with any of the genetic alterations and her father was a carrier of the mild variant c.844G>T. Her 13-year-old sister had recurrent otitis media and premature pubarche starting at the age of six. Her genetic testing also identified mild variant c.844G>T, associato all'attività enzimatica del 50% di 21-OH, in eterozigosi, nel gene CYP21A2, sebbene ciò non fosse sufficiente per una diagnosi di CAH.

L'ultima valutazione di laboratorio della sorella ha mostrato sodio 137 (136-146) mmol/L, potassio 4,6 (3.5-5.1) mmol/L, 17-OHP 4,19 ({{1{{15 }}}}.18- 2.3) ng/ml, androstenedione 3.4 (0.77-2.25) ng/ml, testosterone totale {{20}} .3 (0.13-0.32) ng/mL, LH 5.0 (<12.0) mUI/mL and FSH 4.1 (<9.6) mUI/mL.

A 6 anni e 4 mesi, il peso della paziente era di 24,3 kg (0.98 DS) e la sua altezza era di 119,8 cm (0.54 DS), con velocità di crescita accelerata (1{{ 23}}.6 cm in 10 mesi). È stato iniziato il trattamento con idrocortisone alla dose di 5 mg/m2/giorno. Durante la sua ultima visita a 6 anni e 7 mesi, il suo peso era di 25,3 kg (1,03 SD) e la sua altezza era di 121,3 cm (0,51 SD). È stato eseguito un work-up di laboratorio (Tabella 1), sotto idrocortisone alla dose di 5 mg/m2/giorno, anche se con compliance irregolare. La necessità di trattamento è stata rafforzata per evitare complicazioni.

Discussione

Abbiamo descritto un nuovo caso di CAH dovuto a 21-carenza di OH in una ragazza portoghese di 6-anni con una forma a mosaico del cariotipo di Turner. Il primo segno di virilizzazione nella nostra paziente è stato il pubarca prematuro all'età di 5 anni. Era nota per avere un mosaicismo TS, ma aveva solo pochi stimmi di TS e non si presentava con bassa statura.

Laboratory investigation revealed elevated levels of 17-OHP and androgens, with normal sodium, potassium, FSH, LH, IGF1, cortisol, adrenocorticotropic hormone, active renin, and aldosterone levels. As is strongly recommended, an SRY gene analysis was performed and this was negative. Continuing the investigation, the rare occurrence of coexisting CAH was investigated (2). Her elevated basal 17-OHP level and the CYP21A2 gene analysis (CYP21A2 genotype: c.[844G>T]; [CYP21A2del]) ha stabilito una diagnosi di forma non classica di deficit di 21-OH.

Poiché la madre non presentava alcuna alterazione genetica, è possibile dedurre che la completa delezione dell'allele CYP21A2 sia avvenuta de novo. Il tasso di occorrenza delle mutazioni de novo negli alleli CYP21A2 nei pazienti affetti da deficit di 21-OH è stato valutato pari al 1-2 percento . Il test genetico di sua sorella non ha confermato la CAH non classica, anche se non ha permesso di escluderla completamente.

Questa rara combinazione di TS e CAH è stata descritta per la prima volta da del Arbol et al. (6) nel 1983. Finora sono stati riportati in letteratura dieci casi sia di TS che di CAH dovuti a carenza di 21-OH (1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11). A differenza della maggior parte dei casi precedentemente riportati che sono stati diagnosticati come TS durante l'indagine sui genitali ambigui o presentati con diagnosi concomitante (2,3,6,7,8,9,10), nel nostro caso la diagnosi di TS è stata fatta inizialmente .

Solo tre casi noti per avere TS sono stati successivamente diagnosticati come CAH (1,5,11). Come nel nostro paziente, la maggior parte dei casi precedenti presentava diversi gradi di virilismo (2). Solo un caso di una donna di 28-anni che aveva una ridotta ricettività endometriale durante la fecondazione in vitro non ha mostrato virilismo (1). Allo stesso modo, tutti i casi descritti fino ad oggi, tranne uno, avevano un cariotipo di Turner a mosaico (2,8). La diagnosi di CAH coesistente, in particolare il tipo non classico, è difficile nei pazienti con TS, in quanto segni tipici come bassa statura, amenorrea e irsutismo possono essere presenti in entrambe le malattie (2,11).

Inoltre, in età precoce come nel nostro caso, è ancora più difficile rilevare una CAH coesistente, perché alcuni di questi segni di entrambe le malattie, compresa la bassa statura, non si sono ancora manifestati. Pertanto, è importante includere esami genitali per i segni di virilizzazione nelle visite di routine nei pazienti con TS (4) e misurare i livelli di 17-OHP, specialmente in presenza di virilizzazione da moderata a grave (2).

Le altezze finali dei pazienti con concomitante TS e CAH tendono a peggiorare a causa di entrambe le malattie (3). L'iperandrogenismo incontrastato causato da CAH può portare alla maturazione scheletrica iniziale. Tuttavia, può mascherare il disturbo della crescita, poiché la chiusura prematura delle placche di crescita porta ad altezze finali ridotte (2). Inoltre, anche una terapia ormonale sostitutiva insufficiente o un trattamento eccessivo della CAH causano una bassa statura finale (7). Allo stesso tempo, la ST può causare bassa statura. Tuttavia, la prevalenza della bassa statura nei rari individui con mosaicismo 45, X/47, XXX è solo del 64,3%, cioè molto meno frequente che nella monosomia 45, X pura (oltre il 95%) (12).

Pertanto, pensiamo che il cariotipo del paziente possa portare a una crescita migliore. È stato ipotizzato che ciò possa essere correlato alla presenza di linee cellulari 47, XXX perché la sindrome della tripla X si presenta spesso con una statura più alta (12). Tuttavia, l'altezza finale dell'adulto non è garantita senza il trattamento con l'ormone della crescita (GH) (13).

Mentre è possibile ottenere buoni risultati nei pazienti con CAH con follow-up e trattamento regolari, nella TS, il trattamento con GH iniziato a dosi sovrafisiologiche e in tenera età (prima dei 4 anni) può portare a un notevole aumento di altezza, nonostante l'assenza del deficit di GH nella TS (7,11). In un caso precedente di un paziente di un anno con TS e CAH, oltre al trattamento con dosi appropriate di glucocorticoidi e mineralcorticoidi, è stato iniziato il trattamento con GH quando è stato successivamente osservato un rallentamento della crescita (7). La nostra paziente non aveva bassa statura, probabilmente a causa dell'accelerazione della maturazione scheletrica e di una protezione parziale fornita dal suo cariotipo, come discusso in precedenza.

However, due to the coexistence of the two pathologies and irregular therapeutic compliance, her growth potential may be compromised. In our country, Portugal, GH treatment is approved for TS when there is a diagnosis confirmed by chromosomal analysis, chronological age >2 anni, età ossea<12 years before puberty, height <-2 SD, and z-score of the height velocity <10th percentile for 1 year. After improving our patient's compliance and adequately controlling her CAH, we can question whether our patient will benefit from the earliest possible GH treatment, because her height may never be <-2 SD, but growth may end too soon

Conclusione

In conclusione, abbiamo presentato un paziente con la forma non classica di CAH dovuta a deficit di 21-OH e TS a mosaico, che presentava pubarca prematuro. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo rapporto di questa rara combinazione in un paziente portoghese. Una revisione della letteratura ha mostrato che questo è il quarto caso in cui la diagnosi di CAH è successiva alla diagnosi di TS. Se si rilevano segni di virilismo in pazienti con TS, si deve sospettare una rara CAH coesistente in assenza di SRY.

Fare riferimentoences

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10. Rabbani B, Mahdieh N, Sayarifar F, Ashtiani MT, New M, Parsa A, Akbari MT, Rabbani A. Una ragazza con 45, X/46, XX Sindrome di Turner e una forma di iperplasia surrenalica congenita dovuta alle modifiche normative. Clin Lab 2012;58:1063-1066.

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Isabel Inácio1, Joana Serra-Caetano2, Rita Cardoso2, Isabel Dinis2, Alice Mirante2

1Centro Hospitalar do Baixo Vouga, Dipartimento di Endocrinologia, Aveiro, Portogallo

2Hospital Pediátrico de Coimbra, Dipartimento di Endocrinologia Pediatrica, Diabete e Crescita, Coimbra, Portogallo