Rivalutazione della disfunzione metabolica nella neurodegenerazione: focus sulla funzione mitocondriale e sulla segnalazione del calcio, parte 3

Vari altri cambiamenti nella funzione mitocondriale sono stati segnalati nella MH. Recentemente, un esame delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da pazienti con MH e delle cellule staminali neurali differenziate ha rivelato un'alterata morfologia dei mitocondri (struttura rotonda e frammentata), una respirazione mitocondriale inferiore, livelli ridotti di ATP e attività del complesso III, attivazione dell'apoptosi e aumento della glicolisi. 168].

La malattia di Huntington è una malattia genetica che colpisce il sistema nervoso del paziente. Sebbene la malattia di Huntington possa avere un grande impatto sulla salute fisica e mentale di un paziente, ciò non significa che questi non possa mantenere un certo livello di memoria.

Molte persone affette dalla malattia di Huntington sono ancora in grado di mantenere una memoria normale nelle fasi iniziali. Gli studi hanno dimostrato che la diagnosi e il trattamento precoci possono aiutare a preservare le capacità cognitive e la memoria dei pazienti. Inoltre, un regolare esercizio cerebrale, l'espansione dell'apprendimento e il mantenimento di un atteggiamento ottimista possono anche aiutare i pazienti con malattia di Huntington a mantenere una memoria stabile.

Tuttavia, man mano che la malattia di Huntington progredisce, le capacità cognitive e di memoria dei pazienti verranno colpite in modo più grave. Ma anche così, esistono ancora metodi e strategie per aiutare i pazienti a mantenere il più possibile uno standard di vita normale. Ad esempio, i familiari e gli operatori sanitari possono sviluppare piani di attività quotidiana per fornire ai pazienti l’assistenza necessaria affinché possano affrontare la vita con maggiore sicurezza.

Nel complesso, la relazione tra i pazienti affetti dalla malattia di Huntington e la memoria è complessa e varia. Anche se i pazienti affetti dalla malattia di Huntington possono avere problemi cognitivi e di memoria, non sono indifesi. Attraverso il trattamento attivo e strategie di stile di vita, i pazienti possono mantenere i loro livelli cognitivi e di memoria il più stabili possibile. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria e la Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché è un materiale medicinale tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'effetto di Cistanche deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in molti modi.

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L'analisi proteomica delle cellule staminali embrionali umane HD indifferenziate ha rilevato una diminuzione delle proteine ​​chiave coinvolte nell'ETC prima di differenze osservabili nella proteina Huntingtina [169]. Questi studi suggeriscono che la funzione mitocondriale è compromessa nelle prime fasi della patogenesi della MH.

Inoltre, la disfunzione mitocondriale è collegata all'eccitotossicità mediata dal glutammato nell'HD, che è collegata a difetti nell'omeostasi dell'mCa2+. Gli studi indicano anomalie precoci nell'mCa2+ che contribuiscono alla patologia dell'HD [170]. Ad esempio, i mitocondri dei pazienti con MH hanno una maggiore probabilità di apertura dell'mPTP, gonfiore mitocondriale, stress ossidativo e sovraccarico di mCa2+ [170, 171].

Come in altri NDD, anche nella HD è riportato un deterioramento del trasporto assonale [172] e può essere causato da una disfunzione mitocondriale e da un'alterata produzione di ATP. Questi risultati supportano un ruolo prominente dei difetti mitocondriali e metabolici nella patogenesi della MH.

Complessivamente, numerosi studi supportano il fatto che la disfunzione mitocondriale e i disturbi energetici si verificano prima dei sintomi patologici evidenti e sembrano essere il fattore centrale nel guidare la progressione di vari NDD.

Ipotizziamo che la disfunzione metabolica e mitocondriale sia il risultato della disfunzione dell'ICa2+ e del rimodellamento del meccanismo di scambio dell'mCa2+, che, sebbene inizialmente inteso come compensatorio, causa una serie di eventi che culminano nella neurodegenerazione (Fig. 2 ).

Meccanismi molecolari del metabolismo alterato delle NDD

Sopra abbiamo delineato le prove sperimentali che collegano il metabolismo energetico compromesso all’inizio o alla progressione delle NDD. Ciò ha portato all’ipotesi che i difetti nella produzione di energia mitocondriale avviino una cascata di eventi che causano la morte delle cellule neuronali osservata nelle NDD [173].

Tuttavia, ulteriori lavori hanno sollevato la possibilità che difetti primari in altri processi cellulari possano compromettere secondariamente la bioenergetica mitocondriale e contribuire alla patogenesi dell’NDD [10, 174].

Di seguito vengono discussi i potenziali meccanismi che possono alterare il metabolismo nelle NDD (Fig. 3) e il significato di tale metabolismo alterato per l'eziologia delle NDD.

Segnalazione del calcio

La segnalazione del calcio è necessaria per la funzione neuronale e regola una serie di processi, tra cui l'eccitabilità neuronale, il rilascio di neurotrasmettitori, il metabolismo mitocondriale e la morte cellulare.

Uno stretto controllo su iCa2+ fux è quindi essenziale per l'attività coordinata e l'omeostasi neuronale. Come discusso in precedenza, l'omeostasi alterata del Ca2+ è stata segnalata nelle NDD e può contribuire alla disfunzione neuronale e alla morte (rivisto in [175]).

Questa sezione discute l'impatto della gestione alterata del Ca2+ in vari compartimenti subcellulari e il suo impatto sul metabolismo.

Calcio intracellulare

La perturbazione dell'omeostasi globale dell'ICa2+ altera il contenuto di Ca2+ nei compartimenti, inclusi il reticolo endoplasmatico e i mitocondri. Entrambi gli organelli sono implicati nella fisiopatologia delle NDD, quindi i livelli alterati di ICa2+ possono contribuire alla progressione delle NDD. In effetti, il sovraccarico di Ca2+ è una caratteristica ampiamente accettata delle NDD ed è una probabile causa di disfunzione e morte delle popolazioni neuronali affette da queste malattie [176].

Un contenuto elevato di ICa2+ è una caratteristica comune dell'AD ed è particolarmente pronunciato nei neuroni contenenti NFT[177]. Un iCa2+ elevato nell'AD può esercitare effetti dannosi alterando la segnalazione dipendente dal Ca2+-.

Due esempi di proteine ​​Ca2+-dipendenti nei neuroni sono la fosfatasicalcineurina e la proteina chinasi II Ca2+/calmodulina-dipendente (CaMKII). La calcineurina alterata e la segnalazione CaMKII sono state collegate a disturbi della memoria, perdita sinaptica e neurodegenerazione, tutte caratteristiche della progressione dell'AD [178].

Tali risultati hanno ispirato l'"ipotesi del Ca2+ dell'AD", che propone che la disregolazione del Ca2+ cellulare sia un motore centrale della progressione della malattia [179,180].

Sebbene la disregolazione del Ca2+ probabilmente preceda la neurodegenerazione, diversi studi descrivono meccanismi mediante i quali A eleva direttamente il contenuto di ICa2+, suggerendo un circolo vizioso di feedback positivo che rinforza il sovraccarico di Ca2+.

Innanzitutto, A può promuovere la produzione di ROS e la successiva ossidazione dei lipidi di membrana che possono interrompere il trasporto di ioni cellulari [181]. In secondo luogo, i peptidi A possono formare pori permeabili al Ca2+- nella membrana plasmatica, consentendo un afflusso diretto di Ca2+ nel neurone [182].

Questa idea è supportata dall'osservazione che i neuriti con più A hanno livelli maggiori di ICa2+ [183]. Si propone anche di stimolare l'assorbimento del Ca2+ attraverso canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo L [184], ma questa nozione è ancora dibattuta [185].

Infine, A può iperattivare il recettore NMDA, portando a un sovraccarico cellulare di Ca2+ [186]. La gestione disregolata del Ca2+ è anche implicata nella fisiopatologia del PD [187].

I neuroni con mutazioni dell’α-sinucleina presentano un aumento della permeabilità ionica della membrana plasmatica, probabilmente a causa della formazione di pori da parte dell’α-sinucleina mutante [188]. L'inibizione farmacologica dei canali Cav1.3L di tipo Ca2+ è protettiva nei modelli animali di PD [189], suggerendo che l'aumento dell'attività dei canali ionici contribuisce all'eccesso di ingresso di ICa2+.

Anche l'ingresso di calcio gestito dai depositi è compromesso nella PD e porta alla deplezione del contenuto di Ca2+ nel ER [175].

Allo stesso modo, la disregolazione neuronale del Ca2+ è una caratteristica comune della MH [190]. mHtt può stimolare i recettori NMDA nei neuroni striatali spinosi medi, portando potenzialmente a un eccesso di ICa2+ [176].

Inoltre, mHtt si lega e potenzia la segnalazione del recettore IP3, migliorando il rilascio di Ca2+ dal RE [191]. Questi effetti combinati tendono tutti a esaurire l'ER di Ca2+ e in definitiva possono migliorare l'ingresso di Ca2+ gestito dal negozio [192], creando un ciclo continuo che promuove un aumento del carico di ICa2+.

Calcio ER

Le alterazioni nella gestione di iCa2 negli NDD possono causare cambiamenti secondari nel carico ER Ca2+. L'ER svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell'energia cellulare attraverso il rilascio regolato di Ca2+ vicino ai siti di contatto ER-mitocondriale.

In breve, questi siti discreti di apposizione ER-mitocondriale (esaminati più avanti sotto "MAM" o membrane associate ai mitocondri) creano un microdominio in cui la concentrazione di Ca2+ può salire a livelli fino a 20 volte maggiori rispetto al citosol in massa. 193, 194].

Questa elevata concentrazione localizzata di Ca2+ è necessaria per l'attivazione del meccanismo di assorbimento di mCa2+ (gating di tCU) e per un efficiente trasferimento di Ca2+ da ER ai mitocondri [195].

Il trasporto inter-organello del Ca2+ è particolarmente importante nella regolazione dell'omeostasi dell'ICA2+ nei neuroni ed è implicato non solo nell'omeostasi energetica ma anche nel traffico di vescicole e nel rilascio di neurotrasmettitori [196,197].

Pertanto, qualsiasi interruzione strutturale nei siti di contatto ER-mitocondriale nelle NDD e la conseguente perturbazione nel trasferimento ER-mitocondriale di Ca2+ hanno il potenziale di esacerbare lo stress di Ca2+ e accelerare la progressione della malattia.

Inoltre, il contenuto alterato di ER Ca2+ e il rilascio di ER Ca2+ influenzeranno il contenuto di mCa2+. Come discusso nella sezione successiva, un contenuto insufficiente o eccessivo di mCa2+ può compromettere il metabolismo e la segnalazione mitocondriale, sottolineando così l'importanza della gestione alterata del Ca2+ nel ER per la bioenergetica cellulare nelle NDD.

Calcio mitocondriale

Dato il ruolo centrale dell'mCa2+ nella regolazione del metabolismo e della sopravvivenza cellulare, non sorprende che nei modelli cellulari NDD sia riportata una manipolazione alterata dell'mCa2+.

Gli NDD sono universalmente associati al sovraccarico di mCa2+, che può compromettere il metabolismo cellulare inducendo stress ossidativo, che a sua volta può compromettere OxPhos; e inducendo mPTP, che compromette la produzione di ATP facendo collassare Δψm [198, 199].

Nell'AD, il sovraccarico di mCa2+ può derivare da un eccessivo trasferimento di Ca2+ dall'ER al mitocondrio indotto dagli oligomeri A [200]. Ci sono anche rapporti secondo cui A si accumula nei mitocondri e interagisce con la ciclofilina D, il regolatore dell'mPTP della matrice, aumentando così la transizione di permeabilità [201, 202] e compromettendo l'energetica mitocondriale in modo Ca2+-indipendente.

Risultati più recenti del nostro laboratorio indicano che l'efflusso di mCa2+ è compromesso nell'AD, a causa della downregulation di NCLX, che promuove ulteriormente il sovraccarico di mCa2+ [77].

Segni di sovraccarico di mCa2+ sono stati osservati in modelli cellulari di PD indotta dall'espressione della -sinucleina mutante.

Questi includono la perdita di Δψm, della struttura delle creste e del contenuto di ATP, caratteristiche che sono esacerbate dalla simultanea espressione di PINK1 mutante e salvate dal blocco farmacologico dell'assorbimento di mCa2+ [203].

La -sinucleina può accumularsi all'interno dei mitocondri e aumentare il contenuto di mCa2+, portando ad un aumento della produzione di ROS [204]. Tuttavia, rapporti contrastanti [205] suggeriscono che gli effetti della -sinucleina sull'omeostasi di mCa2+ potrebbero essere più sfumati.

In alcuni casi, l'α-sinucleina può essere utile promuovendo i contatti ER-mitocondriali per migliorare il trasferimento di Ca2+ da ER a mitocondriale e supportare la bioenergetica mitocondriale [206].

Nella MH è stata suggerita una gestione alterata del mCa2+, ma i rapporti esistenti hanno prodotto conclusioni disparate su questo punto. Si rimanda il lettore ad una recente revisione di Cali et al. [198] per una discussione più dettagliata.

Membrane associate ai mitocondri

Le membrane associate ai mitocondri (MAM) sono regioni in cui l'ER è vicino alla membrana mitocondriale esterna per consentire la diafonia tra questi organelli.

I MAM sono particolarmente importanti per lo scambio di Ca2+ e fosfolipidi, entrambi i quali influiscono sulla funzione ER/mitocondriale e quindi hanno effetti profondi sul metabolismo cellulare e sull'omeostasi generale (rivisto in [207]).

I MAM sono necessari per la sintesi di lipidi come la fosfatidilcolina[208], con il mitocondrio che funge da sito di generazione della fosfatidiletanolamina (PE), un intermedio nella produzione di fosfatidilcolina.

La PE è cruciale per la morfologia e la funzione mitocondriale complessiva[209]. I MAM sono anche arricchiti di proteine ​​coinvolte nella fissione e fusione mitocondriale [210, 211], e quindi possono influenzare la dinamica, la morfologia e la biogenesi mitocondriale.

Allo stesso modo, i MAM sono siti importanti per la regolazione della mitofagia e l'eliminazione dei mitocondri difettosi [212].

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