Il ruolo del microbiota intestinale nell'invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative correlate all'invecchiamento: approfondimenti dal modello della Drosophila, parte 2

Il meccanismo epigenetico contribuisce anche al ruolo del microbiota nell’invecchiamento [31]. Le modifiche epigenetiche contengono metilazione del DNA, modificazione dell’istone (acetilazione e metilazione) e RNA non codificanti.

Negli ultimi anni sempre più studi hanno dimostrato che esiste una stretta relazione tra meccanismi epigenetici e memoria.

I meccanismi epigenetici si riferiscono al meccanismo genetico mediante il quale lo stato di espressione dei geni viene trasmesso alle cellule figlie attraverso marcatori chimici, come la metilazione e la modificazione degli istoni, senza modificare la sequenza del DNA stessa. Lo studio dei meccanismi epigenetici ha gettato le basi per la comprensione di molte malattie umane e di varie manifestazioni comportamentali, una delle quali è la memoria.

La memoria è una delle capacità indispensabili nella nostra vita quotidiana, che otteniamo attraverso l'apprendimento e l'accumulo di esperienze. La memoria degli esseri umani e degli animali può essere influenzata da meccanismi epigenetici. Ad esempio, l’apprendimento, la memoria, l’associazione, la risposta emotiva e altri processi cognitivi coinvolgono molti tipi diversi di processi di modificazione chimica.

I meccanismi epigenetici possono modificare l’attività neurale tra le regioni del cervello regolando l’attività di trascrizione genetica, influenzando così la formazione e l’immagazzinamento della memoria. Gli studi hanno dimostrato che alcuni enzimi di metilazione e di modificazione degli istoni possono regolare l'espressione dei geni legati alla memoria e all'apprendimento. Pertanto, una ricerca approfondita sui meccanismi epigenetici ci aiuterà a comprendere meglio la formazione e la conservazione della memoria.

Inoltre, durante il processo di formazione e conservazione della memoria, la connessione sinaptica tra i neuroni viene notevolmente migliorata. I meccanismi epigenetici possono promuovere la generazione e la stabilizzazione delle sinapsi della memoria regolando la funzione sinaptica. Lo stato di metilazione locale dei neuroni può anche avere un profondo impatto sull’ambiente interno, sull’apprendimento e sull’evoluzione delle prime specie.

In sintesi, i meccanismi epigenetici svolgono un ruolo vitale nel regolare la formazione e la conservazione della memoria, il che aiuterà a fornire nuove opportunità per il trattamento delle malattie della memoria e a promuovere meglio la nostra memoria per raggiungere un maggiore potenziale. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la nostra memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la nostra memoria perché la Cistanche deserticola è una medicina tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in molti modi.

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L'istone demetilasi KDM5 è responsabile della demetilazione dell'istone H3K4me3 e regola l'espressione genica di geni trascrizionalmente attivi [32]. L’interruzione del KDM5 a livello di tutto il corpo o dell’intestino danneggia la barriera epiteliale intestinale e diminuisce il numero di specie nel microbiota intestinale.

Le mosche mutanti KDM5 dimostrano una durata di vita molto più breve [33]. La mutazione KDM5 nella Drosophila aumenta il livello di Proteobacteria e diminuisce il livello di Firmicutes.

A livello di ordini, Sphingomonadales, Enterobacteriales e Xanthomonadales sono dominanti mentre Lactobacillales, Bacteroidales e Bifidobacteriales sono meno abbondanti nelle mosche mutanti KDM5.

Il trattamento antibiotico aumenta mentre il trattamento probiotico con L. plantarum L168 salva questi fenotipi. Il sequenziamento dell'RNA rivela un ruolo critico di KDM5 nell'attivazione della via IMD e nella produzione di fattori a valle, tra cui diptericina A (DptA), attacina-B (AttB) e l'isoforma RE della proteina di riconoscimento del peptidoglicano LC (PGRP-LC-RE). 32].

Questi studi dimostrano che il microbiota può essere regolato e collaborare con i meccanismi epigenetici nel processo di invecchiamento.

2.4. Terapia antietà mirata al microbiota nella Drosophila

Parallelamente alla ricerca sui meccanismi molecolari del microbiota nell'invecchiamento, gli scienziati si dedicano all'identificazione di farmaci antietà mirati al microbiota utilizzando il modello della Drosophila (Tabella 1).

L’oligosaccaride di carragenina (CAO), derivato dalle alghe rosse marine, ha effettivamente migliorato la longevità, il comportamento della motilità e la fecondità aumentando la diversità del microbiota intestinale e l’abbondanza di Commensalibacter nella Drosophila maschio [34].

L'oligosaccaride di agar (AOS) è un prebiotico marino che promuove la longevità e la salute. Nel modello della Drosophila, l’AOS non solo attiva in modo significativo le vie IMD intestinali correlate al sistema immunitario, ma aumenta anche la durata della vita e la resistenza allo stress ossidativo [35].

L’AOS riduce significativamente la diversità del microbiota nella Drosophila invecchiata. Tra i microbi dominanti nell'intestino, l'abbondanza di Gluconobacter aumenta dal 28,99% al 69,18% mentre Lactobacillus e Acetobacter sono molto più basse.

Gli estratti acquosi di furbelow (alghe brune, Saccorhiza polyschides) potrebbero anche aumentare la ricchezza di specie del microbiota e prolungare la durata della vita, soprattutto nelle diete ad alto contenuto di grassi e siccità [36].

Gli idrolizzati di glucomannano (GMH) derivano dalla radice della pianta Amorphophallus konjac. Si è scoperto che il GMH prolunga la durata della vita e aumenta l’abbondanza piuttosto che la diversità del microbiota intestinale della Drosophila [37].

L'inulina è una fibra alimentare fermentabile contenuta in frutta, verdura ed erbe aromatiche. L’inulina prolunga la durata della vita solo nei moscerini maschi incidendo sul microbiota intestinale. Le Lactobacillaceae sono dominanti nelle mosche maschi della dieta standard, mentre le Streptococcaceae sono arricchite nei maschi alimentati con entroulina [38].

Oltre ai saccaridi, l’acido ursolico (UA), un triterpenoide naturale, è benefico per la capacità di arrampicata e la durata della vita dei maschi della Drosophila [39]. L’UA ha influenzato la composizione batterica e la distribuzione della popolazione del microbiota. Gli actinobatteri sono i phyla che mostrano differenze significative in termini di abbondanza dopo l'integrazione con UA.

Il miglioramento della durata della vita e della locomozione vengono aboliti quando la Drosophila viene allevata in condizioni axeniche, confermando che gli effetti antietà dell’UA si basano sul microbiota intestinale. Le stesse osservazioni si riscontrano anche per l’acido litocolico (LCA), l’acido biliare secondario generato dal microbiota intestinale a partire dagli acidi biliari primari. Gli antibiotici inibiscono i suoi effetti benefici sull’estensione della durata della vita [40].

"Ciò che non ti uccide ti rende più forte." Basse dosi di trattamento con ossidanti allo stadio larvale, tra cui tert-butil idroperossido (tBH) e paraquat, aumentano la durata della vita della Drosophila [41]. Lo studio del meccanismo rivela che diminuiscono l'A.

acetico, Komagataeibacterhaptics e Acetobacteraceae piuttosto che specie Lactobacillus nell'intestino. Anche il G418, un antibiotico che prende di mira A. aceti e arricchisce L. plantarum, promuove la longevità.

Gli effetti benefici potrebbero essere ulteriormente trasferiti alla generazione successiva. Ulteriori esperimenti mostrano cheA. l'acetico attiva la via IMD e la disfunzione intestinale durante l'invecchiamento, che viene abolita dal trattamento tBDH.

Oltre al trattamento chimico, anche fattori fisici come la luce visibile influenzano l’invecchiamento. Trattamento con 12 ore di luce e 12 ore di buio mediante LED colorati con intensità di 600 lx e 100 lx, luce verde (550 ± 68 nm) anziché luce blu (457 ± 30 nm) o luce rossa (675 ± 75 nm) estende la durata della vita della Drosophila [42].

La doxiciclina (DOX), una sostanza chimica che inibisce la carica e la diversità batterica, ha abolito gli effetti antietà della luce verde. In futuro, si potrebbe sviluppare una terapia non invasiva basata sulla stimolazione fisica per il foraggiamento e i disturbi legati all’invecchiamento.

Sebbene la ricerca sugli interventi antietà abbia fatto rapidi progressi, va notato che diversi studi dimostrano solo un’alterazione della diversità e/o dell’abbondanza del microbiota parallelamente all’estensione della durata della vita dopo il trattamento [34-38].

Dovrebbero essere eseguiti ulteriori esperimenti utilizzando colture axeniche, trattamenti antibiotici e reintroduzione di popolazioni microbiche per chiarire se gli effetti antietà di questi metodi terapeutici si basano sul targeting del microbiota.

3. Microbiota intestinale nel modello AD della Drosophila

3.1. Microbiota nell’AD umano

La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più diffusa di demenza nella popolazione anziana [43]. Le caratteristiche patologiche dell'AD comprendono la placca amiloide, l'iperfosforilazione della proteina tau e la perdita neuronale [44].

La tau è una proteina associata ai microtubuli e potrebbe essere iperfosforilata nei pazienti con AD, il che porta alla sua aggregazione in grovigli. L'amiloide (A) deriva dall'elaborazione sequenziale dell'APP da parte di BACE e secretasi.

La sovrapproduzione o l'eliminazione inadeguata di A porta alla formazione di placche senili. Mutazioni di APP e PS1/2 si riscontrano solitamente nella malattia di Alzheimer familiare (FAD) a esordio precoce. Tuttavia, poiché la maggior parte dei casi di AD sono sporadici e ad esordio tardivo, l’eziologia è ancora sfuggente.

È stato riferito che l’85% dei pazienti affetti da demenza presenta alterazioni del microbiota intestinale [45]. La diversità del microbiota intestinale è ridotta significativamente nei pazienti con AD [46].

L'abbondanza di Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes e Bifidobacterium è diminuita mentre la carica di Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella, O. splanchnicus, Bacteroidetes aumenta significativamente [46–49].

Tra questi, è stato dimostrato che Escherichia Shigella, Odoribacter splanchnicus e Klebsiella pneumonia sono associati a stati infiammatori mentre Butyrivibrio ed Eubacterium esercitano effetti antinfiammatori. L'aumento della prevalenza di Bacteroides è associato a lieve deterioramento cognitivo (MCI) in pazienti senza demenza [50].

Sono stati stabiliti diversi modelli di Drosophila per chiarire i meccanismi sottostanti l'AD, tra cui elav-Gal4; Modello UAS-BACE/UAS-APP, elav-Gal4; Modello UASA 42 e modello GMR-A 42, che facilita la ricerca sul contributo del microbiota alla patogenesi dell'AD.

3.2. elav-Gal4;Modello UAS-BACE/UAS-APP

La linea elav-Gal4 esprime a livello pan-neuronale la proteina driver Gal4 sotto il promotore del gene elav. Quando si incrociano con la linea UAS-BACE/UAS-APP, il risultante F1 vola con il genotipo Leave-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP producono A nel cervello e dimostrano fenotipi di neurodegenerazione.

Kefir è una bevanda probiotica naturale costituita da Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0,2%), Acetobacter fabarum (0,17%), Lactococcus lactis (0). {8}}04%) e Rickettsiales (0,001%) [51].

L'AD trattato con Kefir, come la Drosophila, ha dimostrato un miglioramento della durata della vita e della capacità di arrampicarsi rispetto al gruppo trattato con acqua o latte. La ripartizione liquido-liquido separa i metaboliti del Kefir in quattro frazioni con polarità crescente: esano (Hex), diclorometano (DCM), acetato di etile (EtOAc) e n-butanolo (But-OH).

Tutte le frazioni migliorano la capacità di arrampicarsi e le vacuolarlesioni di tipo AD, mentre le frazioni EtOAc (0,5 mg/mL) e ButOH (0,5 mg/mL) prolungano la durata della vita della Drosophila di tipo AD.

L'analisi GC-MS identifica 117 composti condivisi da tutte le frazioni, inclusi gli acidi grassi a catena corta (SCFA) che sono sottoregolati nella Drosophila e nei topi AD. La formulazione simbiotica potrebbe essere ottenuta da una combinazione di una formulazione probiotica (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) e Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) e con lo 0,5% di TFLA (estratto vegetale polifenolo dal tonico gastrointestinale Triphala) in polvere [52].

Il trattamento simbiotico migliora la neurodegenerazione misurata in base alla sopravvivenza, alla motilità, all'accumulo di A e all'attività dell'acetilcolinesterasi (ACh) sulle teste delle mosche. Lo studio del meccanismo rivela che il trattamento simbiotico diminuisce l'espressione del peptide insulino-simile della Drosophila (dip)2, dilp3 e INR e sovraregola il fattore di trascrizione a valle dFOXO nella segnalazione dell'insulina delle mosche AD.

La sovraregolazione del fattore immunitario innato doppia ossidasi, IMD e dei fattori a valle dell'IMD (mediatore immunitario simile alle citochine Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) è abolita nelle mosche AD mediante alimentazione simbiotica.

Il trattamento simbiotico riduce anche il livello degli ossidanti totali e della perossidazione lipidica (LPO) e ripristina l'attività dei complessi ETC. Gli effetti benefici dell'alimentazione simbiotica si basano sui PPAR, come dimostrato dal bisfenolo A diglicidil etere (BADGE), un trattamento antagonista dei PPAR.

3.3. Modello GMR-A42

Quando le vergini UAS-A 42 vengono incrociate con maschi reporter-Gal4 (GMR-Gal4) multimeri di vetro, la prole dimostrerà un fenotipo dell'occhio ruvido come neurodegenerazione. È ampiamente utilizzato nei test di screening per i meccanismi associati all'AD.

La malformazione oculare delle mosche GMR-A 42 potrebbe essere invertita prevalentemente da Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillus paracasei 0291 e Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), accompagnato da una ridotta abbondanza di Wolbachia e una maggiore abbondanza di Stenotrophomonas e Acetobacter nel microbiota intestinale [53,54].

L'analisi PICRUSt, uno strumento per costruire metagenomi funzionali previsti, mostra che Wolbachia è correlata positivamente con la neurodegenerazione, come il morbo di Parkinson, la malattia di Huntington e l'Alzheimer, mentre Stenotrophomonas e Acetobacter hanno effetti opposti.

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