Rivalutazione della disfunzione metabolica nella neurodegenerazione: focus sulla funzione mitocondriale e sulla segnalazione del calcio, parte 4

I MAM si trovano spesso nelle sinapsi, dove possono modulare l'attività sinaptica [213]. Un trasferimento efficiente del Ca2+ dal ER ai mitocondri è necessario per la produzione di ATP e può essere particolarmente importante per soddisfare le elevate richieste energetiche della trasmissione sinaptica [214] e/o servire come un importante meccanismo per tamponare il Ca2+ sinaptico.

La memoria umana è molto importante e può aiutarci ad apprendere nuove conoscenze, padroneggiare abilità e ricordare buone esperienze del passato. L'attività sinaptica svolge anche un ruolo molto importante nello sviluppo e nel mantenimento della memoria.

Le sinapsi sono le connessioni tra i neuroni e sono le parti fondamentali per la trasmissione delle informazioni tra i neuroni. L'attività sinaptica può non solo promuovere la connessione tra neuroni, ma anche migliorare la velocità di trasmissione e la potenza del segnale tra i neuroni. Tale processo è chiamato plasticità sinaptica.

La plasticità sinaptica può essere divisa in persistenza presinaptica a lungo e a breve termine, che contiene processi fisiologici molto importanti di apprendimento e memoria. La persistenza presinaptica a breve termine si basa su connessioni a breve termine tra i neuroni, mentre la persistenza presinaptica a lungo termine richiede un tempo più lungo per agire.

Pertanto, le persone possono promuovere l’attività sinaptica in vari modi per migliorare la propria memoria. Ad esempio, l’esercizio fisico regolare e l’esercizio fisico possono favorire la comparsa della plasticità sinaptica e migliorare la connessione tra i neuroni. Allo stesso tempo, la musica e la lettura possono stimolare l’attività neuronale e offrire maggiori opportunità di apprendimento e memoria.

In breve, nella vita quotidiana dovremmo concentrarci sulla promozione dell’attività sinaptica e sul miglioramento della nostra memoria in vari modi. Un atteggiamento positivo e uno stile di vita sano possono anche favorire l’attività sinaptica, fornendo una migliore protezione e supporto al nostro corpo e al nostro cervello. Lavoriamo insieme per migliorare il nostro stile di vita e la memoria. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. La Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antietà, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e l’infiammazione nel cervello, proteggendo così la salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Le membrane ER e mitocondriali sono tenute in apposizione sui MAM tramite una rete di proteine ​​​​tether[215, 216], alcune delle quali sono state implicate nelle NDD. I legami ER-mitocondriali includono la struttura di incontro ER-mitocondri (ERMES), che è stata identificata in lievito [217].

Le controparti nei mammiferi del complesso ERMES sono ancora in fase di validazione, ma potrebbero includere il recettore IP3, la proteina fosforica dell'acido clustersorting -2 (PACS-2), la proteina 31 associata al recettore delle cellule B (Bap31), PDZD8 nell'ER, il proteina di fissione mitocondriale Fis1 e proteina della membrana mitocondriale esterna VDAC [218].

PDZD8 è necessario per il collegamento dei mitocondri ER e la perdita di PDZD8 è sufficiente per avere un impatto sulla dinamica del Ca2+ mitocondriale ER nei neuroni dei mammiferi [219]. Anche la mitofusina 2 è stata proposta come legante MAM [220], ma questa idea rimane controversa [221, 222].

Ulteriori legami proposti includono le proteine ​​ORP5 e ORP8 correlate al legame dell'ossisterolo, che possono interagire con la proteina mitocondriale interagente con la tirosina fosfatasi 51 (PTPIP51) [223].

Si propone che la proteina legante la sinaptojanina2 della proteina OMM (SYNJ2BP) e la proteina legante il ribosoma della proteina ER 1 (RRBP1) mediano le interazioni specifiche tra il RE ruvido e i mitocondri [224].

Infine, un complesso di legame che può avere particolare importanza nelle NDD è costituito dalla proteina B associata alle proteine ​​di membrana associate alle vescicole ER (VAPB) e dal PTPIP51 mitocondriale[225, 226].

I contatti alterati ER-mitocondriali negli NDD possono contribuire alla patologia della malattia [227, 228]. La perdita dei legami MAM può interrompere il trasferimento del Ca2+ ER-mitocondriale e quindi compromettere il metabolismo mitocondriale, portando all'esaurimento dell'energia cellulare e all'attivazione dell'autofagia [229,230].

L'interruzione del MAM nelle NDD potrebbe anche portare a un compromesso energetico compromettendo la sintesi di fosfolipidi importanti per le membrane mitocondriali, come la cardiolipina [208, 231, 232].

Questa specie è arricchita nella membrana interna mitocondriale ed è fondamentale per la corretta funzione dell'ETC e dell'ATP sintasi [233-236]. Infine, le associazioni mitocondriali regolano diversi processi che sono comunemente interrotti nelle NDD come la gestione del Ca2+, l'infiammazione, il trasporto assonale e la funzione mitocondriale [237].

Queste osservazioni supportano l'ipotesi che l'alterata comunicazione ER-mitocondriale sia un meccanismo comune alla base delle NDD. Le proteine ​​APP e -secretasi correlate all'AD sono tutte arricchite nei MAM [238]. Le osservazioni del metabolismo lipidico alterato e della gestione del Ca2+ sia nel FAD che nel SAD suggeriscono che queste proteine ​​possono essere associate alla disfunzione del MAM [228, 239].

La gestione alterata dell'iCa2+ nell'AD potrebbe derivare da un potenziamento del trasferimento ER-mitocondrialeCa2+. Il fatto che la concentrazione di ER Ca2+ sia aumentata nell'AD supporta questo punto di vista.

Infine, l’alterata omeostasi lipidica derivante dalla disfunzione del legame ER/mitocondriale può anche compromettere l’energetica mitocondriale nell’AD. I MAM del tessuto e delle cellule cerebrali di AD mostrano una maggiore idrolisi della sfingomielina da parte della sfingomielinasi, che porta ad un aumento del contenuto di ceramide [240].

L'aumento del contenuto di ceramide nell'AD sembra sufficiente a compromettere la respirazione mitocondriale [241, 242], poiché la riduzione farmacologica dei livelli di ceramide nei modelli di AD può salvare la respirazione mitocondriale [240].

I meccanismi specifici attraverso i quali un elevato contenuto di ceramide nelle membrane mitocondriali può compromettere la funzione respiratoria e la bioenergetica cellulare sono stati descritti in dettaglio altrove [173].

Inoltre, nel PD sono riportati contatti e segnali ER-mitocondriali alterati, portando alcuni a proporre che i MAM interrotti contribuiscano in modo significativo alla patogenesi del PD [228, 237].

Le proteine ​​implicate nella malattia di Parkinson familiare, come l'α-sinucleina, PINK1 e Parkin, alterano tutte la segnalazione mitocondriale ER [243-245]. Tuttavia, le conseguenze specifiche di queste alterazioni sulla patologia della malattia di Parkinson sono ancora oggetto di indagini attive[207].

La proteina -sinucleina si localizza nei MAM [245] e si pensa che influenzi la segnalazione del Ca2+ [205, 206] e il metabolismo dei lipidi [246], portando infine a un ER difettoso e alla funzione mitocondriale [206].

Mentre la -sinucleina di tipo selvatico promuove i contatti ER-mitocondriali[206], l'associazione della -sinucleina mutante familiare del PD con i MAM è interrotta. Questo cambiamento può rappresentare un meccanismo per la compromissione della struttura e della funzione del MAM nel PD [246].

Tuttavia, dati contrastanti suggeriscono che la sovraespressione di -sinucleina wild-type o mutante può interrompere i contatti ER-mitocondriali legandosi a VAPB sulla membrana ER e interferendo con le interazioni VAPBPTPIP51 [245].

La rottura di questo complesso di collegamento può compromettere l'energia mitocondriale perché compromette lo scambio di Ca2+ tra i due organelli[245]. Meccanismi simili possono spiegare come le mutazioni DJ-1 contribuiscono alla PD a esordio precoce [247].

DJ-1 è normalmente localizzato nei MAM dove promuove l'associazione ER-mitocondriale e facilita l'assorbimento di mCa2+ [248]. MutantDJ-1, come osservato nel PD, può interrompere la struttura MAM, i contatti ERmitocondriali, l'assorbimento di mCa2+ e la bioenergetica mitocondriale [249].

Inoltre, le mutazioni in Parkin e PINK1 possono avviare la patogenesi del PD attraverso effetti sui MAM. PINK e Parkin vengono reclutati nei siti di contatto tra ER e mitocondri difettosi per coordinare la loro clearance autofagica [244, 250].

Pertanto, PINK o Parkin difettosi possono interrompere i meccanismi di controllo della qualità mitocondriale che si basano sulle interazioni MAM. Nel tempo, ciò potrebbe compromettere il metabolismo cellulare e contribuire alla patologia del Parkinson a causa dell’accumulo di mitocondri disfunzionali.

Difetti strutturali mitocondriali

La struttura mitocondriale è determinata da un preciso equilibrio tra fusione e fissione mitocondriale e dinamica della membrana mediata da diverse proteine, tra cui mitofusina 1 (MFN1), mitofusina 2 (MFN2), atrofia ottica 1 (OPA1), proteina 1 correlata alla dinamina (DRP1). , fattore di fissione mitocondriale (MFF) e proteina di fissione 1 [251].

Durante il digiuno o la fame, i mitocondri tendono a fondersi [252] a causa dell’inibizione di Drp1 da parte di PKA e AMPK [253, 254]. Questi cambiamenti nella struttura mitocondriale alterano l’assemblaggio del complesso respiratorio e influenzano l’accoppiamento tra respirazione e sintesi di ATP [252], aumentando così l’efficienza della produzione di ATP quando il carburante è scarso.

Fissione e fusione mitocondriale difettose sono state implicate nelle NDD [251] e struttura e morfologia mitocondriale anomale sono riportate in AD, PD e HD [255]. In queste condizioni si osserva spesso un aumento della frammentazione mitocondriale.

A prima vista, questa scoperta potrebbe indicare che i neuroni nelle NDD sono ben forniti di combustibili metabolici e sono pienamente in grado di scomporli per soddisfare le richieste cellulari di ATP.

Tuttavia, l’aumento della frammentazione mitocondriale potrebbe invece riflettere o addirittura contribuire alla disfunzione metabolica nelle NDD. Le cellule si adattano alla fame prolungata o ai difetti cronici del metabolismo con aumento della mitofagia, che richiede la frammentazione mitocondriale [256].

Pertanto, un'eccessiva frammentazione mitocondriale può riflettere un aumento degli stimoli per la mitofagia nelle NDD (cioè, ridotto utilizzo di carburante e/o disfunzione mitocondriale).

Ciò è forse associato a disturbi del meccanismo temitofagico e al conseguente accumulo di organelli frammentati. Secondo il modello in cui la fusione mitocondriale aumenta la produzione di ATP, uno spostamento nella dinamica mitocondriale che favorisce la fusione potrebbe limitare la bioenergetica mitocondriale ed esacerbare lo stress metabolico nelle NDD.

Vengono proposti diversi meccanismi per spiegare l'accumulo di mitocondri frammentati nelle NDD. Nell'AD, alcuni studi indicano che il contenuto netto del mtDNA e l'espressione della proteina ETC sono aumentati [257, 258], suggerendo un aumento netto del contenuto mitocondriale cellulare. Ciò potrebbe verificarsi con un aumento della biogenesi mitocondriale e/o una diminuzione dell'eliminazione dei mitocondri difettosi e frammentati.

Ad esempio, i topi transgenici mutanti APP mostrano una sovraregolazione dei geni ETC ed è stato dimostrato che A aumenta il contenuto del mtDNA cellulare [258, 259]. D'altra parte, altri studi riportano una riduzione del contenuto di mtDNA nt e dell'espressione del gene ETC nel cervello di AD [260-262].

Questi disaccordi probabilmente riflettono le differenze nello stadio della malattia esaminata in questi rapporti. Abbiamo osservato una diminuzione lieve, ma non significativa, dipendente dall'età, del contenuto mitocondriale nei topi AD rispetto ai topi di controllo[77].

Infine, esperimenti su modelli animali di AD rivelano un aumento della S-nitrosilazione di Drp1, che causa iperattivazione di Drp1 ed eccessiva frammentazione mitocondriale [263].

Effetti simili di Drp1 iperattivato sono stati riscontrati in campioni cerebrali post-mortem di pazienti con AD [263]. L'accumulo di mitocondri frammentati nella PD potrebbe derivare da mutazioni primarie nei geni associati alla PD come PINK e Parkin [264] o dall'ambiente patogeno associato alla progressione della malattia. .

PINK e Parkin collaborano per identificare i mitocondri difettosi e indirizzarli alla degradazione tramite mitofagia [265]. Pertanto, la ridotta clearance e l'eventuale accumulo di mitocondri disfunzionali possono essere una conseguenza primaria delle mutazioni del PD.

PINK1 controlla anche la plasticità strutturale delle giunzioni cristali mitocondriali attraverso la fosforilazione della proteina MIC60/mitoflin della membrana mitocondriale interna [266].

La mutazione in PINK1 potrebbe avere un impatto sull'interazione PINK1-Mic60 e impedire il reclutamento di Parkin nei mitocondri danneggiati nel PD. Inoltre, un’eccessiva produzione di specie reattive dell’azoto (RNS) nella PD può contribuire all’accumulo di mitocondri frammentati modificando l’attività delle proteine ​​coinvolte nella fissione/fusione mitocondriale e nella mitofagia.

Ad esempio, la S-nitrosilazione di Parkin diminuisce la sua attività di ubiquitina ligasi E3 [267], portando alla stabilizzazione del suo bersaglio, Drp1, che promuove la fissione mitocondriale [268].

Allo stesso modo, la S-nitrosilazione di PINK1 può compromettere la mitofagia [269] e quindi consentire l'accumulo di mitocondri frammentati. I meccanismi alla base dell'alterata struttura mitocondriale nella MH hanno ricevuto meno attenzione.

Studi su modelli murini atransgenici che esprimono HTT umano mutante suggeriscono una repressione trascrizionale diretta di PGC1, che potrebbe compromettere la biogenesi mitocondriale [270].

Come nell'AD, nei modelli murini di MH si osserva un aumento della S-nitrosilazione e dell'attivazione di Drp1 [271] e causa un'eccessiva frammentazione mitocondriale simile a quella osservata nel cervello della MH [272].

Lavori recenti suggeriscono che l'HTT mutante compromette la mitofagia nei neuroni [273], il che favorirebbe anche l'accumulo di mitocondri disfunzionali nella MH.

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