Rivalutazione della disfunzione metabolica nella neurodegenerazione: focus sulla funzione mitocondriale e sulla segnalazione del calcio, parte 5

Stress ossidativo

Il metabolismo compromesso nelle NDD è legato alla produzione di RNS e ROS. Molteplici caratteristiche delle NDD, tra cui la disfunzione mitocondriale, le proteine ​​mal ripiegate e l’infiammazione, sono conseguenze note dell’elevata produzione di RNS/ROS [274].

Il metabolismo è un processo chimico nel corpo umano che controlla l’equilibrio di molte funzioni vitali. Quando il metabolismo è compromesso, può influire sulla salute e sulla funzione fisica di una persona. Tuttavia, quando si tratta di memoria, un metabolismo compromesso può danneggiarla solo nei casi più gravi.

Nella maggior parte dei casi, l’impatto del metabolismo alterato sulla memoria non è evidente. Possiamo vedere questa relazione solo quando c'è un cambiamento significativo nel metabolismo. Ad esempio, i disordini metabolici spesso portano a danni neuronali, che possono influenzare la memoria e le capacità cognitive di una persona.

Tuttavia, non vogliamo pensare a questo problema in modo negativo. Rispetto al metabolismo e alla memoria compromessi, dovremmo pensare di più a come migliorare il metabolismo e la memoria. Ecco alcuni suggerimenti efficaci:

Innanzitutto, presta attenzione alla scelta di cibi sani nella tua dieta, come mangiare più verdura, frutta e cereali. Questo può aiutare il corpo ad assorbire più nutrienti e promuovere il normale funzionamento del metabolismo.

In secondo luogo, dormi abbastanza. La mancanza di sonno può influenzare il metabolismo e anche ridurre la memoria e le capacità cognitive.

Terzo, fai esercizio fisico adeguato. Un esercizio moderato può aumentare il tasso metabolico, promuovere la salute cardiopolmonare e anche migliorare la funzione fisica e cerebrale.

Infine, la memoria è una capacità plastica. Attraverso l’apprendimento e la formazione continui, possiamo migliorare la nostra memoria e le nostre capacità cognitive. Sebbene il metabolismo compromesso possa danneggiarci, purché lo miglioriamo nel modo giusto, possiamo comunque vivere una vita sana, felice e appagante. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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La relazione tra disfunzione mitocondriale, segnalazione aberrante dei ROS e neurodegenerazione è stata esaminata altrove [275]. Si ritiene che un'elevata produzione di RNS nelle NDD si verifichi come risultato di un'elevata concentrazione di ICa2+, che aumenta la produzione di ossido nitrico (NO) da parte dell'ossido nitrico sintasi neuronale. (nNOS) e l'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS).

L'eccesso di NO a sua volta promuove la disfunzione mitocondriale, che può esacerbare la compromissione bioenergetica e accelerare la neurodegenerazione [276].

Ciò può avvenire attraverso la S-nitrosilazione reversibile dei residui di cisteina su proteine ​​importanti per l'omeostasi mitocondriale come Parkin e Drp1, nonché attraverso proteine ​​come la Proteina disolfuro isomerasi (PDI) che aiutano a garantire il corretto ripiegamento delle proteine ​​(rivisto in [276]).

L'ossido nitrico può anche reagire con il superossido per formare perossinitrito, che modifica irreversibilmente i residui di tirosina tramite nitrazione della tirosina [277]. L'ossido nitrico inibisce numerose proteine ​​coinvolte nel metabolismo, fornendo un collegamento meccanicistico tra livelli elevati di ICa2+ e metabolismo alterato nelle NDD.

L'NO attenua la glicolisi e l'ossidazione degli acidi grassi attraverso la S-nitrosilazione inibitoria di enzimi chiave in questi percorsi, come GAPDH [274, 276]. Tali effetti ostacolerebbero il metabolismo limitando l’immissione di carbonio nel ciclo del TCA.

Inoltre, è stata osservata la S-nitrosilazione degli enzimi del ciclo TCA citrato sintasi, aconitasi, isocitrato deidrogenasi, alfa-chetoglutarato deidrogenasi, succinil-CoA sintetasi, succinato deidrogenasi e malato deidrogenasi [278, 279] ed è spesso inibitoria[280, 281] .

In particolare, l'isocitrato deidrogenasi è una fase limitante dell'arato all'interno del ciclo TCA [282] e la S-nitrosilazione inibitoria di questo enzima potrebbe limitare il flusso del ciclo TCA e il metabolismo mitocondriale complessivo. A valle del ciclo TCA, la S-nitrosilazione può inibire i complessi ETC I [283–285], IV [286] e V (ATP sintasi)[287]. La nitrazione della tirosina inibisce anche tutti i complessi ETC[288, 289].

Pertanto, un'eccessiva produzione di RNS negli NDD può compromettere il metabolismo mitocondriale attraverso un'azione diretta su molteplici bersagli e percorsi. Resta molto da determinare riguardo al ruolo specifico dello stress RNS mitocondriale nella progressione degli NDD.

Alcuni studi recenti supportano un legame tra l’aumento della produzione di NO e l’alterata attività mitocondriale. Le cellule staminali pluripotenti indotte che esprimono la mutazione A53T nella -sinucleina, che causa la malattia di Parkinson familiare, mostrano una diminuzione della respirazione mitocondriale attribuita alla S-nitrosilazione aberrante del fattore di trascrizione MEF2C, che porta a un'alterata espressione di PGC1[290].

Un effetto simile della S-nitrosilazione di MEF2 anomala è associato alla neurodegenerazione nell’AD [291]. Qualsiasi compromissione iniziale dell'attività respiratoria mitocondriale può innescare un'eccessiva produzione di ROS e RNS, portando a un ulteriore stress ossidativo o nitrosativo [112, 292, 293] che si ripercuote compromettendo il metabolismo mitocondriale.

In linea con questa nozione, un aumento della produzione di ROS da parte dell'ETC è effettivamente osservato nella neurodegenerazione [274, 294]. Mentre l'aumento della produzione di ROS nelle NDD può essere una conseguenza diretta dell'aumento della concentrazione di mCa2+, si è tentati di ipotizzare che l'aumento della produzione di NO cellulare può anche contribuire a questo effetto avviando la disfunzione dell'ETC.

Infine, vale la pena notare che esistono anche dati a sostegno di un ruolo neuroprotettivo dell’ossido nitrico in alcuni NDD.

Come rivisto da Calabrese et al., nel contesto della normale fisiologia, l'NO può esercitare effetti neuroprotettivi attraverso diversi meccanismi tra cui la stimolazione delle vie di segnalazione della proteina legante gli elementi responsivi dell'Akt pro-ciclico (CREB), la S-nitrosilazione del recettore NMDA per limitare l’assorbimento cellulare di Ca2+ e l’eccitotossicità, la S-nitrosilazione inibitoria delle caspasi e la sovraregolazione dell’eme ossigenasi 1 per stimolare la produzione di antiossidanti cellulari [295].

Regolazione trascrizionale

Diverse osservazioni indicano che i cambiamenti nei programmi trascrizionali contribuiscono al metabolismo alterato nelle NDD. L'espressione dei geni chiave dell'energia e del metabolismo, come i componenti dell'ETC, è ridotta sia a livello di mRNA che di proteine ​​nei cervelli AD autoptici [262].

Inoltre, nei modelli murini di MH si osserva la repressione trascrizionale di PGC-1, un coattivatore della trascrizione con un ruolo centrale nella biogenesi mitocondriale [270]. Questi esempi illustrano un fenomeno generale, comune alle NDD, di diminuzione della trascrizione dei geni coinvolti nel metabolismo mitocondriale e ossidativo [296].

Resta ancora molto lavoro per determinare i meccanismi responsabili, ma alcune prove supportano l’idea che il ripristino della trascrizione sia benefico nelle NDD. Nello specifico, l'attivazione di fattori di trascrizione tra cui CREB, NF-κB e NRF2 è modelli murini protettivi di queste malattie (rivisti in [174, 297]).

È interessante notare che l’esercizio e l’attività aerobica possono attivare alcuni di questi fattori di trascrizione neuroprotettivi [174]. Pertanto, una domanda interessante è se la locomozione compromessa e la ridotta attività fisica in alcuni NDD diminuiscano l’attivazione di programmi trascrizionali benefici e quindi guidino ulteriori difetti trascrizionali e metabolici.

Un esempio di come la trascrizione genetica metabolica potrebbe essere interrotta nelle NDD è la compromissione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)-co-attivatore 1 (PGC-1).

Come recensito altrove [298], PGC-1 viene attivato da AMPK durante i periodi di stress metabolico e, di concerto con il fattore di trascrizione NRF-1, aumenta l'espressione dei geni nucleari coinvolti nella biogenesi mitocondriale [299, 300] .

PGC-1 sovraregola anche i geni mitofagici [301, 302] e quindi può influenzare il controllo della qualità mitocondriale, il turnover e il contenuto mitocondriale netto. Gli NDD sono generalmente associati a una ridotta espressione di PGC-1, che probabilmente rappresenta un meccanismo comune per il deterioramento metabolico in queste malattie.

Una ridotta espressione di PGC-1 è stata osservata nei pazienti con Alzheimer e nel modello murino TG2576 di AD (espressione transgenica della mutazione svedese APP)[303].

Forme mutanti di presenilina associate all'AD familiare sono associate a una ridotta espressione di PGC-1[304], mentre il ripristino in vitro di PGC-1 nelle linee cellulari di AD migliora la funzione complessiva [303, 305].

Ciò suggerisce che la ridotta funzione delle PGC-1, e forse il conseguente danno mitocondriale, contribuiscono alla patogenesi dell'AD. Prove simili di una ridotta attività delle PGC-1 sono riportate nella malattia di Parkinson.

I pazienti con malattia di Parkinson mostrano una ridotta espressione dei geni bersaglio PGC-1, come i componenti dell'ETC [306]. Nei modelli cellulari e animali, la perdita di PGC-1 aumenta la suscettibilità alla PD [307,308], mentre la sovraespressione di PGC-1 protegge dalla morte neuronale [306, 309]. Lavori recenti indicano che la proteina PARIS (gene ZFN746), normalmente ubiquitinata da Parkin, può reprimere l'espressione di PGC-1 [310].

Pertanto, la perdita di Parkina nel PD può provocare l'accumulo di PARIS e la sottoregolazione di PGC-1. A sostegno di questa ipotesi, l’iniezione stereotassica di PARIS ricombinante nella substantia nigra dei topi provoca la morte neuronale, ma questa viene prevenuta mediante l’iniezione simultanea di PGC esogeno ricombinante -1 [310]. Insieme, questi dati supportano l'idea che la sottoregolazione di PGC-1 è secondaria alle mutazioni causative del gene NDD, ma riduce il contenuto dei mitocondri e interrompe il controllo di qualità, favorendo così la disfunzione neuronale e la progressione della malattia.

La malattia di Huntington è più strettamente legata a difetti nella segnalazione PGC-1 rispetto ad altre NDD. La cancellazione di PGC-1 nei topi provoca neurodegenerazione e riepiloga i sintomi della MH [311, 312], e l'induzione di PGC-1 può salvare i sintomi della MH nei topi[313].

Prevedibilmente, i pazienti con MH e i modelli murini mostrano una ridotta espressione di PGC-1 e una ridotta espressione di geni mitocondriali [314]. Queste caratteristiche possono essere spiegate dal legame della proteina Huntingtina mutata al promotore PGC-1, che reprime la trascrizione PGC-1 [270].

La delezione di PGC-1 nei modelli murini MH esacerba la neurodegenerazione, mentre la sovraespressione striatale di PGC-1 è sufficiente a proteggere dall'atrofia neuronale [270]. Nel complesso, il PGC-1 svolge probabilmente un ruolo centrale nella progressione delle NDD e rappresenta quindi un obiettivo terapeutico attraente.

Segnalazione dell'insulina

Numerosi studi supportano un'associazione tra la segnalazione alterata dell'insulina e gli NDD. Il metabolismo alterato del glucosio è comune sia nell’AD che nel PD [174, 315] ed entrambe queste malattie sono collegate al diabete di tipo 2 [316-318].

In effetti, molti degli stessi fattori di rischio per lo sviluppo di obesità o diabete (mancanza di attività fisica, consumo eccessivo di calorie, ecc.) predispongono allo sviluppo di NDD, in particolare AD e PD [319].

Le varianti nei geni della via di segnalazione dell’insulina, come AKT [320] e GSK3 [321], aumentano il rischio di PD. Pertanto, la ridotta risposta all’insulina e l’alterato utilizzo del glucosio possono contribuire a un alterato metabolismo neuronale in alcuni pazienti con NDD. Ciò rappresenta un’ulteriore prova del fatto che un declino della salute metabolica può avviare lo sviluppo dell’NDD.

I trasportatori del glucosio GLUT1 (insulino-sensibile) e GLUT3 (insulino-sensibile) sono diminuiti nel cervello con AD [322, 323]. Questi cambiamenti possono limitare l’assorbimento del glucosio nel cervello e contribuire ai disturbi cognitivi nell’AD[324].

Un rapporto che riduce l’espressione di GLUT1 nei modelli murini AD e peggiora il carico di amiloide, la neurodegenerazione e la funzione cognitiva [325] supporta questa idea. Inoltre, la carenza di insulina favorisce la fosforilazione di tau e lo sviluppo di patologie neurofibrillari[326], rafforzando l’idea che l’interruzione della segnalazione dell’insulina promuove la progressione dell’AD.

D’accordo, il metabolismo alterato del glucosio è una caratteristica ben documentata del cervello PD [174], e livelli più bassi di ossidazione del piruvato sono osservati nei fibroblasti PD[111]. Questi effetti sono ricapitolati in modelli animali di PD [327-329] e possono riflettere un’alterata segnalazione dell’insulina.

L’attivazione di AKT, un classico bersaglio a valle della segnalazione dell’insulina, è ridotta nella substantia nigra del cervello affetto da PD e nei modelli cellulari in vitro di PD [330-333].

Anche le mutazioni genetiche nelle proteine ​​legate al PD, tra cui DJ-1 e PINK1, sono associate a una ridotta segnalazione di AKT [334] e forniscono ulteriori prove di un'alterata risposta all'insulina in questa malattia. Nella misura in cui la segnalazione alterata di insulina/AKT limita il metabolismo del carbonio (cioè del glucosio) all'interno dei neuroni, limiterebbe l'apporto di carburante al ciclo TCA e diminuirebbe la produzione di ATP mitocondriale [335].

L’energia mitocondriale limitata può essere solo una conseguenza del ridotto assorbimento o utilizzo del glucosio nella malattia di Parkinson. I neuroni dopaminergici non tollerano la carenza di glucosio [336] e la privazione di glucosio in vitro è sufficiente a causare l’aggregazione dell’α-sinucleina e la morte dei neuroni dopaminergici [337].

Questi dati supportano l'idea che l'alterata utilizzazione del glucosio sia un fattore precoce della patologia della malattia di Parkinson e possa portare non solo a un metabolismo mitocondriale compromesso ma anche all'amiloidosi e alla morte neuronale.

L’alterato metabolismo del glucosio è una caratteristica precoce della MH, anche se l’espressione dei trasportatori del glucosio è normale nelle fasi iniziali della malattia [153, 338, 339].

Questo difetto è spiegato dalla ridotta localizzazione dei trasportatori del glucosio sulla membrana plasmatica neuronale[340]. È interessante notare che i difetti del metabolismo vengono osservati prima dell’atrofia striatale e che il ridotto metabolismo del glucosio è fortemente correlato alla progressione dell’HD [341-343].

Il finanziamento che aumenta l’espressione di GLUT3 o degli enzimi coinvolti nel metabolismo del glucosio può proteggere dalla progressione della MH [344, 345] rafforza questa visione.

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