Rivalutazione della disfunzione metabolica nella neurodegenerazione: focus sulla funzione mitocondriale e sulla segnalazione del calcio, parte 6

AMPK

La proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) è un sensore principale di energia cellulare e ha un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'omeostasi metabolica.

Il rapporto tra cellule e memoria è da sempre al centro dell'attenzione e della ricerca degli scienziati. In passato si credeva che la memoria fosse opera solo di una specifica area del cervello, ma sempre più studi hanno dimostrato che anche le cellule svolgono un ruolo importante nella memoria.

Nel corpo umano, i neuroni sono le principali cellule responsabili della trasmissione delle informazioni e del controllo del comportamento. Attraverso l'interazione e la trasmissione delle informazioni dei neuroni, possiamo percepire il mondo, pensare e agire. Tuttavia, gli studi hanno scoperto che la memoria dei neuroni è limitata e la memoria a lungo termine richiede il supporto di altri tipi di cellule.

Nello specifico, le cellule immunitarie e le cellule gliali svolgono un ruolo importante nella formazione della memoria a lungo termine. Il compito principale delle cellule immunitarie è identificare ed eliminare gli agenti patogeni, ma possono anche rilevare anomalie nel tessuto cerebrale e promuovere la formazione della memoria rilasciando messaggeri chimici. Le cellule gliali svolgono anche un ruolo importante nella formazione e nel mantenimento della memoria riducendo l'interferenza tra i neuroni e rafforzando così la trasmissione del segnale tra i neuroni.

Inoltre, modificando la composizione della membrana cellulare e mantenendo il numero e la stabilità delle cellule, le cellule possono anche influenzare l'eccitabilità e l'inibizione a lungo termine dei neuroni, influenzando così la formazione e il miglioramento della memoria.

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In sintesi, la relazione tra cellule e memoria è molto stretta e dobbiamo mantenere le cellule sane per promuovere una buona memoria. Una dieta sana, un corretto esercizio fisico, una maggiore interazione sociale e apprendimento e la riduzione dello stress sono estremamente importanti per la salute delle cellule e la formazione della memoria a lungo termine. Dovremmo prestare attivamente attenzione alla nostra salute fisica e prestare maggiore attenzione al mantenimento delle cellule nella vita quotidiana per ottenere un migliore apprendimento e una migliore efficienza nella vita. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché Cistanche è una medicina tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in vari modi.

L'AMPK viene attivato in risposta a cambiamenti indicativi di stress energetico (ad es. aumento del rapporto AMP/ATP, ipossia, calo del pH cellulare, aumento della concentrazione di ICa2+, ecc.) e tramite fosforilazione da parte delle chinasi LKB1, CaMKK e TAK{{2 }} (rivisto in[346, 347]).

L’AMPK esercita molteplici effetti per stimolare la produzione di ATP, come stimolare l’assorbimento del glucosio, la glicolisi e l’ossidazione del glucosio e degli acidi grassi, limitando allo stesso tempo il consumo di ATP cellulare inibendo la produzione di acidi grassi e colesterolo [298, 347].

L'AMPK promuove anche aumenti a lungo termine della produzione di energia mitocondriale mediante fosforilazione di PGC-1 e del fattore di trascrizione fork-head box O (FOXO) per stimolare la biogenesi mitocondriale [299, 300, 309, 348–351].

L’AMPK è attivato dai ROS, che come spiegato in precedenza sono elevati in molti NDD [352, 353]. Poiché l’attivazione di AMPK può esacerbare la produzione di ROS, ciò può creare un ciclo di feedback positivo che porta ad ulteriore stress ossidativo e compromissione metabolica [354]. Pertanto, l’AMPK ha il potenziale di esercitare effetti sia positivi che dannosi sulle NDD.

Esistono dati a supporto sia degli aspetti positivi che negativi dell'attivazione di AMPK per la maggior parte degli NDD e gli esiti netti positivi rispetto a quelli dannosi dell'attivazione di AMPK probabilmente variano tra diversi disturbi. Un'elevata attività di AMPK è stata segnalata nel cervello dei modelli murini APPswe/PS1dE9 e APPswe,ind di AD [355, 356]. Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare come ciò avvenga.

In primo luogo, qualsiasi disfunzione mitocondriale esistente dovuta all’accumulo di A[201, 357, 358], o alla diminuzione della biogenesi mitocondriale e all’aumento della frammentazione [359], potrebbe causare stress energetico e attivazione dell’AMPK.

In secondo luogo, A provoca un eccessivo ICa2+ fux a causa dell'attivazione del recettore NMDA, che può attivare la chinasi AMPK, CaMKK [355,360]. In terzo luogo, l’elevata produzione di ROS [201] e l’elevata ICa2+ [361] a valle della disfunzione mitocondriale possono aumentare l’attività AMPK nell’AD. Infine, si osserva un aumento dell’attività della NADPH ossidasi nel cervello di AD e si ritiene che attivi l’AMPK [362].

Sebbene l'attivazione dell'AMPK possa inizialmente essere una risposta adattativa per alleviare lo stress energetico nell'AD, la maggior parte dei dati indica che l'attivazione anomala dell'AMPK alla fine diventa dannosa.

Ad esempio, l'AMPK può aumentare l'espressione di A e A può attivare ulteriormente l'AMPK, che può sopprimere il potenziamento a lungo termine e compromettere la memoria[298]. Allo stesso modo, l’attivazione dell’AMPK aumenta la fosforilazione della tau [363] e riduce il legame della tau ai microtubuli [360, 363], accelerando potenzialmente la tauopatia.

Questi effetti aiutano a spiegare perché l’inibizione farmacologica dell’AMPK con il composto C o l’ablazione genetica delle subunità AMPK 2 è benefica nel modello murino APPswe/PS1dE9 di AD [364].

Ulteriori dati a sostegno del ruolo dannoso dell'AMPK nell'AD provengono da studi che mostrano che il trattamento di topi AD con la metformina, l'attivatore di AMPK, determina una sovraregolazione trascrizionale della -secretasi, portando ad un aumento della formazione di A e ad un peggioramento della memoria [365, 366].

Questi studi suggeriscono che l'attività dell'AMPK favorisce il deterioramento metabolico e la progressione dell'AD contribuendo o propagando l'ambiente patogeno. Vale la pena notare che alcuni effetti benefici dell’attivazione dell’AMPK sono stati osservati anche nei modelli di AD.

Nella Drosophila, A sopprime la segnalazione AMPK [367], suggerendo che un’attività AMPK insufficiente piuttosto che eccessiva può contribuire alla progressione dell’AD. Coerentemente con questa nozione, l’attivazione di AMPK da parte di AICAR nei neuroni corticali di ratto diminuisce il contenuto di A e l’eliminazione della subunità AMPK 2 aumenta la produzione di A [368].

L’attivazione dell’AMPK in risposta alla segnalazione della leptina riduce la fosforilazione di tau [369, 370] e i composti che attivano l’AMPK, come il resveratrolo e la metformina, stimolano il metabolismo A, riducono la disfunzione mitocondriale e migliorano la patologia dell’AD [371-373].

I dati contrastanti riguardanti i ruoli benefici e dannosi dell'AMPK nell'AD possono riflettere disparità tra i vari modelli e tipi di cellule studiati riguardo alle espressioni differenziali delle isoforme della subunità AMPK e alla loro regolazione, attività relativa e bersagli cellulari specifici, o possono essere dovuti a differenze temporali nella malattia. progressione.

L’AMPK probabilmente ha anche effetti divergenti sull’energia e sulla neurodegenerazione nella malattia di Parkinson a seconda del modello o dello stadio della malattia [374].

L’AMPK è attivato nei topi trattati con MPP+, un modello in vivo comune per la PD, nonché nelle cellule SH-SY5Y (linea cellulare di neuroblastoma umano) trattate con MPP+ in vitro [375]. I dati disponibili suggeriscono che l’attivazione dell’AMPK è benefica e promuove la sopravvivenza cellulare [375, 376].

Ad esempio, l’inibizione farmacologica dell’AMPK aumenta la morte delle cellule neuronali in risposta al trattamento MPP+, mentre la sovraespressione di AMPK promuove la sopravvivenza cellulare [375].

In linea con questi risultati, l’AMPK collabora con Parkin per mantenere il controllo della qualità mitocondriale e promuovere la sopravvivenza neuronale [374]. Tuttavia, la possibilità di effetti dannosi dell’attivazione dell’AMPK sull’energia cellulare e sulla sopravvivenza nella malattia di Parkinson non può essere completamente esclusa. Ad esempio, l’attivazione dell’AMPK in risposta alla deplezione di ATP cellulare è implicata nella degenerazione dei neuroni dopaminergici [377].

Pertanto, è necessario ulteriore lavoro per chiarire il ruolo preciso dell’attivazione dell’AMPK nella PD e chiarire se promuove o compromette la funzione metabolica e la vitalità cellulare complessiva. Il cervello dei pazienti MH e i modelli murini MH mostrano un’eccessiva attivazione dell’AMPK [354, 378, 379].

Sia la disfunzione mitocondriale che lo stress ossidativo sono riportati nell’HD [380], e questi difetti possono entrambi contribuire all’attivazione dell’AMPK o viceversa essere conseguenze di un’eccessiva attività dell’AMPK. La proteina mHtt probabilmente avvia lo stress metabolico che porta all'attivazione di AMPK a valle.

mHtt può aggregarsi sulle membrane mitocondriali e distruggere mCa2+ fux, causando stress ossidativo Ca2+-dipendente [381, 382]. Gli aggregati mHtt diminuiscono anche l'attività del Complesso II e del Complesso III [170, 383, 384] e compromettono il traffico mitocondriale [385]. Tutti questi effetti possono interrompere l’equilibrio energetico cellulare e innescare l’attivazione dell’AMPK.

La letteratura esistente suggerisce che l’attivazione dell’AMPK è dannosa nella MH, culminando nella neuronalapoptosi [354, 379]. Questo effetto potrebbe essere correlato alla soppressione del gene di sopravvivenza Bcl-2 [379]. Resta da determinare se l’attività eccessiva dell’AMPK sia tossica anche a causa di perturbazioni metaboliche.

Neuroinfiammazione

Studi precedenti hanno indicato che la funzione cerebrale ottimale richiede segnali coordinati tra neuroni e cellule gliali, e che i disturbi nella comunicazione paracellulare possono contribuire allo sviluppo di NDD.

Inoltre, l’ipotesi infiammatoria suggerisce che l’attivazione della microglia sia una forza trainante per la neuroinfiammazione e la disfunzione mitocondriale nelle NDD. A sua volta, la disfunzione mitocondriale può promuovere l’infiammazione (rivisto in[386, 387]).

Le microglia sono macrofagi cerebrali specializzati con una funzione primaria nella difesa dell'ospite, compresa la rimozione di detriti cellulari, rifiuti metabolici, agenti patogeni e neurotossine [388].

Le microglia sono cellule dinamiche che possono cambiare forma e subire una trasformazione fenotipica (attivazione) in risposta a infezioni o lesioni. Nello stato omeostatico di riposo, le microglia presentano una struttura ramificata con processi ramificati per la sorveglianza dell'ambiente locale [389].

Dopo l'attivazione, la microglia diventa altamente mobile, assumendo una forma ameboide con processi ispessiti corti e detriti cellulari che fagocitano, secernono mediatori proinfiammatori, come le citochine, e generano ROS per potenziare l'infiammazione acuta [389].

Sebbene si ritenga che svolga un ruolo protettivo durante l'infiammazione acuta, l'attivazione persistente della microglia contribuisce alla neuroinfiammazione cronica e allo squilibrio redox associato alle NDD, con conseguente disfunzione mitocondriale[390, 391].

Ciò suscita un ciclo di feedback positivo in cui il superossido generato dai mitocondri potenzia l'attivazione microgliale, avviando un'ulteriore produzione di ROS. Come discusso in precedenza, i ROS possono promuovere modifiche post-traduzionali degli enzimi del ciclo TCA e indurre mutazioni del mtDNA, che a loro volta possono compromettere i livelli energetici e innescare disfunzioni mitocondriali [392].

Si ritiene che le fonti di carburante siano alterate nelle NDD, con conseguenti cambiamenti metabolici specifici delle cellule per mantenere la produzione di ATP [393]. I dati sperimentali minimi disponibili suggeriscono che una commutazione simile del percorso metabolico avviene durante l’attivazione della microglia.

Gli studi trascrittomici suggeriscono che la microglia esprime tutti i geni necessari per OxPhos e la glicolisi [394]. Dati limitati suggeriscono che le microglia subiscono una riprogrammazione durante l’attivazione per favorire la glicolisi rispetto a OxPhos [395–397].

L'attivazione del lipopolisaccaride (LPS) delle cellule microgliali di topo trasformate (cellule BV-2) ha diminuito OxPhos e ridotto la produzione di ATP con un concomitante aumento della produzione di lattato [397].

Queste osservazioni sono rafforzate dal finanziamento dell’aumento della produzione di lattato e dell’assorbimento di glucosio (alta espressione di GLUT1 e GLUT4) inattivato dalle microglia, favorendo la glicolisi aerobica e un aumento del flusso della via del pentoso fosfato [396].

Numerosi mediatori infiammatori derivanti dalla neuroinfiammazione cronica possono influenzare il metabolismo energetico mitocondriale e la dinamica mitocondriale, contribuendo così alle NDD (rivisto in [387]).

Tuttavia, i meccanismi molecolari diretti non sono ancora precisi nelle cellule neuronali e gliali attraverso i quali questi fattori infiammatori influiscono sul metabolismo mitocondriale.

Pochi studi condotti su cellule non neuronali suggeriscono che i mediatori dell'infiammazione, TNF e IL-1, riducono l'attività degli enzimi del ciclo TCA, inclusi PDH e -KGDH, con una contemporanea riduzione dell'attività dei Complessi I e II [398].

È stato riportato che l’attività di -KGDH è ridotta da un ossidante derivato dall’infiammazione, la mieloperossidasi, che è sovraregolato nella microglia del tessuto cerebrale di AD [399]. Ciò suggerisce che i fattori infiammatori possono influenzare il metabolismo mitocondriale delle cellule ingliali nell’AD.

Inoltre, è stato segnalato che il TNF riduce l'espressione di PGC-1 nelle cellule non neuronali[400]. Tuttavia, l’interazione diretta tra neuroinfiammazione e metabolismo mitocondriale nei diversi NDD rimane poco compresa e richiede quindi ulteriori indagini.

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