Rivalutazione della disfunzione metabolica nella neurodegenerazione: focus sulla funzione mitocondriale e sulla segnalazione del calcio, parte 7

Metabolismo lipidico perossisomiale

La disregolazione metabolica associata alla disfunzione del perossisoma può contribuire allo sviluppo di NDD.

Gli oxisomi, noti anche come ossidosomi o catalasi, sono speciali organelli subcellulari nelle cellule che possono utilizzare l'ossigeno per convertire gli ossidi in acqua e ossigeno. Gli esosomi svolgono un importante ruolo metabolico e difensivo in molti organismi e sono anche legati a molti processi fisiologici.

La ricerca negli ultimi anni ha dimostrato che anche la relazione tra esosomi e memoria ha ricevuto crescente attenzione. Alcuni studi hanno scoperto che la distribuzione e la funzione degli esosomi nel cervello sono strettamente correlate ai processi cognitivi. Nello specifico, gli esosomi possono rimuovere sostanze nocive come radicali liberi e perossidi nelle cellule, proteggendo così la stabilità e il normale funzionamento dei neuroni.

Inoltre, molti stimoli esterni e stati anormali interni possono influenzare il numero e l’attività degli esosomi, influenzando così la capacità di memoria. Ad esempio, l’esposizione a lungo termine all’inquinamento ambientale, alle radiazioni e alla mancanza di ossigeno può ridurre il livello di esosomi, aumentare i radicali liberi e il danno ossidativo e quindi danneggiare la salute e la trasduzione del segnale dei neuroni, portando infine a disturbi della memoria e declino cognitivo. .

Al contrario, un corretto esercizio fisico, una dieta, un sollievo psicologico e un adeguato ossigeno possono promuovere lo sviluppo e l’attività degli esosomi, migliorando così l’efficienza metabolica e di trasduzione del segnale dei neuroni e migliorando la capacità di memoria e la funzione cognitiva. Inoltre, gli studi hanno anche scoperto che alcuni composti e farmaci naturali, come la vasopressina e alcuni prodotti sanitari, possono anche promuovere lo sviluppo e l’attività delle ossidasi, migliorando così la memoria e la funzione cognitiva.

In sintesi, esiste una stretta relazione tra ossidasi e memoria. Nella vita quotidiana, dovremmo prestare attenzione a proteggere e promuovere il livello e l'attività delle ossidasi, adottare uno stile di vita sano e un ragionevole intervento farmacologico per migliorare la memoria e la funzione cognitiva. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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I perossisomi sono organelli metabolici altamente dinamici e importanti che possono comunicare direttamente con i mitocondri e contribuire al metabolismo dei lipidi cellulari, ad esempio, l'ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA), la sintesi di fosfolipidi, come i lipidi plasmalogeno/etere (lipidi della guaina mielinica) e acido docosaesaenoico (DHA) e la regolazione della segnalazione redox e infiammatoria.

Inoltre, il cervello è un organo ricco di lipidi e le guaine mieliniche sono ricche di plasmalogeni/lipidi eterei sintetizzati nei perossisomi. Pertanto, lievi alterazioni nel metabolismo dei lipidi perossisomiali possono rappresentare meccanismi significativi che contribuiscono ai cambiamenti nella funzione neuronale (rivisto in [401]).

Nell'AD, le alternanze nell'omeostasi dei lipidi/funzione dei perossisomi includono livelli significativamente ridotti di plasmalogeni e DHA e livelli aumentati di VLCFA. La gravità di queste alternanze è correlata alla progressione della malattia [402, 403] ed è stato dimostrato che modifica le proprietà della membrana cellulare e aumenta i livelli di colesterolo intracellulare.

Questi cambiamenti aumentano le attività di -secretasi e -secretasi, con conseguente aumento della generazione A, iperfosforilazione di tau, disfunzione sinaptica e neuroinfiammazione [404, 405].

Inoltre, l'inibizione dell'ossidazione perossisomiale ha aumentato il cervello dei ratti di generazione A (rivisto in [405]). Allo stesso modo, sono state segnalate gravi alterazioni della composizione lipidica (riduzioni di DHA e plasmalogeni) dei rafts lipidici della corteccia frontale di pazienti con malattia di Parkinson [406]. Le riduzioni dei lipidi eterei hanno ridotto il rilascio di neurotrasmettitori Ca2+-dipendente e la capacità respiratoria dei mitocondri sinaptici [407].

Pertanto, la diminuzione dei lipidi eterei nelle membrane mitocondriali potrebbe interrompere i complessi OxPhos e quindi la generazione di ATP in modo sufficiente da compromettere la neurotrasmissione.

Tuttavia, nel complesso il ruolo del metabolismo dei perossisomalilipidi nelle NDD è scarsamente descritto. Sono necessari ulteriori studi per determinare se la disfunzione perossisomallipidica contribuisca direttamente all’eziologia della malattia o sia un fenomeno secondario. Rimandiamo il lettore ad un'altra revisione recente per una panoramica dettagliata del metabolismo dei lipidi perossisomiali nelle NDD e della sua cooperazione metabolica con i mitocondri [405, 408].

Modulazione della funzione mitocondriale come possibile bersaglio terapeutico per la neurodegenerazione Come discusso in precedenza, la disregolazione dell'omeostasi del mCa2+ potrebbe essere un evento a monte che causa la disfunzione mitocondriale nelle NDD.

Per questo motivo, varie combinazioni di modulatori mirati a prendere di mira o correggere i difetti nello scambio di mCa2+ o a ripristinare la funzione mitocondriale/il metabolismo energetico possono servire come terapie per prevenire lo sviluppo di NDD. Le possibili strategie terapeutiche, riassunte nella Tabella 1, includono la riduzione dell'assorbimento di mCa2+, l'aumento del reflusso di mCa2+ e il mantenimento dell'architettura/funzioni mitocondriali (come l'assemblaggio dei complessi della catena respiratoria e dell'ATP sintasi), la bioenergetica, trasporto assonale dei mitocondri e proteostasi mitocondriale.

Tuttavia, non è ancora chiaro se l'aumento del reflusso di mCa2+ o la riduzione dell'assorbimento di mCa2+ mitocondriale saranno superiori per la neuroprotezione. Entrambi sono sufficienti per limitare il sovraccarico di mCa2+ e correggere la disregolazione di mCa2+.

Tuttavia, alcuni punti richiedono un'attenta considerazione, ad esempio se i modulatori dell'omeostasi mitocondriale del mCa2+ avranno un impatto negativo sulle funzioni fisiologiche dipendenti dal Ca2+-, come il flusso del ciclo TCA e la dinamica mitocondriale.

Va inoltre notato che diversi NDD potrebbero avere una regolazione specifica della malattia dell'attività del canale mtCU, che richiede una sperimentazione più dettagliata. Oltre a ciò, dovrebbe essere considerata anche l’eterogeneità cellulare nella funzione mitocondriale; per esempio, è stato riportato che i mitocondri assonali e sinaptici sono coinvolti nel buffering del Ca2+ e nella trasmissione presinaptica, mentre il soma è il sito primario per il controllo della qualità mitocondriale.

Pertanto, una corretta comprensione e regolazione dell'MCU o una combinazione di modulatori che mirano ad aumentare la capacità tampone mCa2+ mantenendo comunque l'energia potrebbero essere necessarie per mantenere un'efficiente trasmissione sinaptica e trattare efficacemente gli NDD.

Sfide, conclusioni e direzioni future della ricerca

È ancora necessaria una comprensione più dettagliata e sfumata dei meccanismi cellulari e molecolari che alterano il metabolismo mitocondriale neuronale nelle NDD. Rimangono molte domande impegnative che devono essere risposte, come ad esempio (1) Come possono i difetti mitocondriali essere centrali in così tante diverse NDD con diverse eziologie e patologie? (2) In che modo la disfunzione mitocondriale contribuisce all'aggregazione proteica?

(3) I difetti metabolici causano la neurodegenerazione o la disfunzione neuronale provoca difetti metabolici? (4) Quali sono gli eventi cellulari e molecolari che danno inizio alla disfunzione mitocondriale nella neurodegenerazione?

(5) Come fanno i neuroni a percepire la crisi bioenergetica durante lo stress o in patologia? (6) In che modo i profili metabolici cellula-specifici influiscono sulla diafonia cellulare nel contesto della progressione della malattia? 8) Quali vie di segnalazione a monte e a valle sono coinvolte al momento della crisi bioenergetica nei diversi NDD? 9) Quali sono i migliori modelli per decifrare questi eventi per la traduzione negli esseri umani? Qui abbiamo riassunto come numerosi eventi cellulari compromessi durante la neurodegenerazione richiedono tutti alti livelli di ATP (ad esempio, segnalazione postsinaptica, trasporto assonale, meccanismi di clearance delle proteine ​​e neurotrasmissione).

Abbiamo anche esaminato le prove che supportano l'idea che l'mCa2+ e i disturbi metabolici siano difetti cellulari primari nella patogenesi dell'NDD. È interessante notare che tutte le NDD condividono meccanismi comuni di patologia e i difetti mitocondriali possono essere un meccanismo centrale nella progressione delle NDD.

Tuttavia, rimane enigmatico il modo in cui la disfunzione mitocondriale contribuisca direttamente all'aggregazione proteica e alla disfunzione specifica della regione cerebrale e del tipo di cellula nelle NDD e se la disfunzione mitocondriale sia causale o conseguenza della patologia sottostante.

Qui, proponiamo un circuito di feedback positivo tra difetti mitocondriali e patologia patologica che spiega numerosi meccanismi di NDD. È plausibile che la disfunzione mitocondriale precoce influenzi direttamente l'aggregazione proteica attraverso il meccanismo di proteostasi ATP-dipendente (sintesi, ripiegamento e degradazione proteica) insieme allo stress ossidativo e all'infiammazione e promuova la perdita specifica del tipo cellulare dovuta alla segnalazione di morte mitocondriale o a causa di disfunzione metabolica ed energetica.

Rapporti recenti suggeriscono che le proteine ​​soggette ad aggregazione si spostano verso i mitocondri e il controllo di qualità delle proteine ​​mitocondriali può alleviare l'aggregazione proteica.

La disfunzione mitocondriale che porta al fallimento della proteostasi mitocondriale potrebbe essere un altro fattore cruciale per l'aggregazione proteica patologia-specifica. Per un meccanismo dettagliato attraverso il quale la disfunzione mitocondriale porta all'aggregazione proteica, rimandiamo il lettore ad altre revisioni recenti [409, 410].

Manca una regolazione specifica del tipo di cellula/regione del cervello della funzione mitocondriale e della segnalazione mCa2+ e il modo in cui ciò contribuisce a diverse patologie patologiche è del tutto inesplorato.

Una comprensione completa e una regolazione precisa della funzione mtCU in diversi NDD potrebbero eventualmente aiutare a definire i meccanismi nelle NDD specifiche per tipo di tessuto e di cellula.

Un’altra grande sfida nella ricerca sulle NDD è la selezione di modelli sperimentali che ricapitolano le caratteristiche patologiche delle malattie umane. Per decenni, i modelli animali sono stati essenziali perché sufficienti a ricapitolare le mutazioni genetiche umane e a imitare caratteristiche cliniche critiche.

Questi sistemi modello hanno fornito l’accesso per definire le interazioni sistemiche in vivo e studiare gli esiti di sviluppo, metabolici e comportamentali, cosa che non è possibile nei sistemi cellulari o nei pazienti.

Probabilmente, le scoperte nei modelli animali hanno portato a una migliore comprensione dei meccanismi molecolari della patogenesi delle malattie, ma non sono riuscite a tradursi nell’uomo.

Tuttavia, l’incapacità di tradurre in esseri umani le conoscenze acquisite dai modelli murini non è sempre dovuta ai difetti del modello animale di per sé. Ad esempio, molti di questi studi mancavano di una sperimentazione causale dettagliata e non escludevano altri fattori variabili.

Altre alternative praticabili che possono aiutare a ricapitolare la fisiopatologia umana, come lo studio del cervello umano post-mortem e delle iPSC umane, e gli organoidi possono aiutare come trampolini di lancio verso la terapia.

Il cervello umano post-mortem è particolarmente utile per quantificare i marcatori cellulari e molecolari della malattia e della patologia dei processi neurali. Tuttavia, l'accesso a questi campioni è limitato e la qualità del tessuto è influenzata dalle condizioni post-mortem del donatore, dall'intervallo post-mortem, dal tempo di raccolta e dalle condizioni di manutenzione, che possono introdurre variabili confondenti.

Le iPSC umane sono uno strumento versatile per modellare i neuroni umani e sono adatte per studi umani in vitro, come lo screening farmacologico ad alto rendimento. Tuttavia, non possono consentire una fisiologia cellulare in vivo che tenga conto della diafonia tra organi e cellule e del complesso ambiente dell'organismo completo.

Riteniamo che un assortimento di modelli, inclusi modelli animali robusti e sistemi cellulari tridimensionali, aiuterà a definire meglio la patogenesi delle NDD e consentirà test più approfonditi di farmaci e terapie per la traduzione clinica.

In effetti, è fondamentale generare modelli animali robusti che fenocopiano le forme familiari o non familiari di questi disturbi.

Un aumento del corretto disegno sperimentale causale utilizzando robusti modelli animali ingegnerizzati che ricapitolano la complessità di un intero sistema nervoso, compreso un complemento completo di circuiti neuronali, complessità gliale e componenti vascolari e immunologici, fornirà preziose informazioni su come il metabolismo mitocondriale influisce sulla patogenesi della malattia.

In conclusione, una migliore comprensione della regolazione metabolica, l'identificazione dei bersagli mitocondriali (vedi Tabella 1) e la determinazione dell'esatto ordine temporale degli eventi cellulari patologici sono di fondamentale importanza per lo sviluppo di nuovi bersagli terapeutici per combattere le NDD.

Abbreviazioni

NDD: malattie neurodegenerative; AD: morbo di Alzheimer; PD: malattia di Parkinson; HD: malattia di Huntington; PET: tomografia ad emissione di positroni; A: Beta-amiloide; NFT: grovigli neurofbrillari; OxPhos: Fosforilazione ossidativa; ETC: catena di trasporto degli elettroni; PDH: piruvato deidrogenasi; -KGDH:alfa-chetoglutarato deidrogenasi; ICDH: isocitrato deidrogenasi; SDH: succinato deidrogenasi; MDH: malato deidrogenasi; Δψm: potenziale di membrana mitocondriale; COX: citocromo-c-ossidasi; iCa2+: calcio intracellulare; mtCU: canale uniporter del calcio mitocondriale; mCa2+: Calcio mitocondriale; NCLX: scambiatore mitocondriale Na+/Ca2+; MCU: uniportatore del calcio mitocondriale; mPTP: poro di transizione della permeabilità mitocondriale; PMCA: Membrana plasmatica Ca2+ ATPasi; NCX: scambiatore Na+/Ca2+; TRP: Il potenziale del recettore transitorio; VDCC: canali del calcio voltaggio-dipendenti; AMPAR: recettore dell'acido -ammino3-idrossi-5-metil-4-isossazolopropionico; mGluR: recettori metabotropici del glutammato; NMDAR: recettore N-metil-D-aspartato; NCX: scambiatore Na+/Ca2+; SOCE: immissione di calcio gestita dal negozio; IP3R: recettore dell'inositolo 1,4,5-trifosfato; RYR: recettore della rianodina; SERCA: Ca2+-ATPasi del sarco/creticolo endoplasmatico; TCA: Ciclo dell'acido tricarbossilico; MAM: membrane associate ai mitocondri; ROS: specie reattive dell'ossigeno; RNS: specie reattive dell'azoto; AMPK: proteina chinasi attivata da AMP; PGC-1: recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)-coattivatore 1; mtDNA: DNA mitocondriale.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato supportato da NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 e P01HL134608 a JWE, NIH K99AG065445 a PJ e NIH F32HL151146 a JFG

Contributi degli autori

PJ e JFG hanno scritto il manoscritto e PJ ha progettato e generato le figure. JWE ha ideato la revisione e scritto e modificato il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che possano essere interpretati come potenziale conflitto di interessi.

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