Effetti redox dell'idrogeno molecolare e sua efficacia terapeutica nel trattamento delle malattie neurodegenerative Parte 1

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Lo stress ossidativo (OS) e lo stress neuroinfiammatorio colpiscono molti disturbi neurologici. Nonostante il significato clinico del danno ossidativo nei disturbi neurologici, non sono ancora disponibili metodi di trattamento efficaci e sicuri per le neuromalattie. Grazie a ciò, l’idrogeno molecolare (H2) è stato recentemente segnalato come agente antiossidante e antinfiammatorio per il trattamento di diverse malattie legate allo stress ossidativo.

Lo stress ossidativo è un argomento che ha attirato molta attenzione negli ultimi anni ed è stato ampiamente studiato nei campi della biologia e della medicina. Lo stress ossidativo si riferisce al processo di cambiamenti anomali nell'ambiente interno ed esterno delle cellule dovuto alla presenza di grandi quantità di radicali liberi o perossidi. Con i cambiamenti negli stili di vita umani e il crescente inquinamento ambientale, l’impatto dello stress ossidativo è in aumento.

Fortunatamente, però, la ricerca dimostra che lo stress ossidativo non è del tutto negativo. Lo stress ossidativo moderato promuove la normale funzione cellulare e corporea ed è associato a un miglioramento della memoria. Molti studi hanno dimostrato che gli individui esposti per lungo tempo a un elevato stress ossidativo, come gli anziani e i pazienti con determinate malattie, sono effettivamente a rischio di declino della memoria. Tuttavia, per le persone sane, uno stress ossidativo moderato è utile per migliorare la memoria e le capacità di apprendimento.

Lo stress ossidativo può influenzare la funzione dei neuroni nel cervello in vari modi. Innanzitutto, lo stress ossidativo promuove le connessioni tra i neuroni, favorendo la trasmissione delle informazioni e le capacità cognitive. In secondo luogo, uno stress ossidativo moderato può aumentare il numero di cellule staminali neurali nel cervello, promuovendo così la persistenza della memoria e dell’apprendimento. Inoltre, lo stress ossidativo può anche aumentare i livelli di alcuni neurotrasmettitori nel cervello, come la dopamina e la norepinefrina, che sono strettamente correlati all’apprendimento e alla memoria.

In sintesi, uno stress ossidativo moderato è benefico per la memoria e le capacità di apprendimento. Sebbene lo stress ossidativo possa causare alcuni effetti negativi, dovremmo prestare attenzione e cogliere gli effetti positivi dello stress ossidativo moderato. Nella vita, possiamo controllare efficacemente il livello di stress ossidativo attraverso uno stile di vita, una dieta e un esercizio più sani, proteggendo e migliorando così meglio la nostra memoria e le capacità di apprendimento. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così il cervello. salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, l’apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Negli studi clinici sugli animali e sull'uomo, le vie di somministrazione dell'H2 sono principalmente classificate in tre tipi: inalazione di gas H2, dissoluzione dell'H2 in acqua e iniezione di soluzione salina disciolta H2-H2-. Questa recensione esplora alcuni progressi significativi nella ricerca sull'uso di H2 nelle malattie neurodegenerative (ND), tra cui il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, i disturbi neonatali del cervello e altre malattie neurodegenerative (ischemia retinica e lesioni cerebrali traumatiche).

Anche se la maggior parte dei problemi neurologici non sono attualmente curabili, questi studi hanno dimostrato il potenziale terapeutico per la prevenzione, il trattamento e la mitigazione della somministrazione di H2. Verranno inoltre affrontati diversi possibili effettori H2--, comprese le molecole di segnalazione cellulare e gli ormoni, che prevengono l'OS e l'infiammazione. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi clinici e altri studi correlati per valutare la molecola bersaglio diretta di H2.

Parole chiave: idrogeno molecolare; infiammazione; neuroprotezione; disturbo neurologico; stress ossidativo; antiossidante.

1. Introduzione

Le malattie neurodegenerative (ND) sono gruppi di vari disturbi dell'invecchiamento che generalmente portano ad una morte graduale e ad un aumento delle cellule neuronali, portando nelle persone colpite alla compromissione della funzione motoria e della memoria [1].

L’esatto meccanismo alla base della patogenesi delle ND rimane in gran parte indefinito; tuttavia, prove emergenti suggeriscono che lo stress ossidativo (OS) svolge una funzione importante nella patogenesi di numerosi disturbi legati al cervello, tra cui il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD), l'ischemia cerebrale e altre lesioni cerebrali [2–4].

Le nostre cellule hanno bisogno di mantenere livelli moderati di specie reattive dell’ossigeno (ROS) per svolgere le normali funzioni biologiche. Tuttavia, una grave produzione di ROS è responsabile della causa del danno ossidativo che può portare all’apoptosi [5]. Questa eccessiva produzione di ROS sembra essere una possibile causa di modifiche strutturali e funzionali delle biomolecole cellulari, tra cui proteine, acido desossiribonucleico (DNA) e lipidi, e quindi alla fine limita la funzione neuronale e la sopravvivenza ed è comunemente osservata nel cervello di pazienti con condizioni neurodegenerative. 3,4].

Il sistema nervoso centrale (SNC) utilizza grandi quantità di ossigeno per eseguire processi fisiologici, con conseguente generazione di abbondanti livelli di radicali liberi [5]. I sistemi antiossidanti endogeni, come quelli comprendenti la superossido dismutasi (SOD), la catalasi (CAT), la glutationeperossidasi (GPx) e il glutatione, svolgono un ruolo importante nel salvataggio delle cellule cerebrali dall'OS e preservano il corretto equilibrio redox nel tessuto cerebrale, mediante stimolando i meccanismi di difesa antiossidante per controbilanciare i ROS.

Questi antiossidanti enzimatici sono antiossidanti che rompono la catena e possono eliminare le specie radicaliche [6]. La SOD contenente manganese diminuisce l'anione radicale superossido prodotto durante la catena di trasporto degli elettroni nella matrice mitocondriale, mentre CAT e/o GPx svolgono un ruolo chiave nella decomposizione del perossido di idrogeno in acqua e ossigeno [6,7].

Vari studi hanno riportato livelli ridotti di attività enzimatica antiossidante, come CAT e SOD, nelle malattie neurologiche inclusa la malattia di Parkinson [8,9]. È interessante notare che uno studio ha dimostrato che la compromissione dell’attività della SOD porta a una possibile patogenesi correlata all’OS nel PD e nell’AD [10]. Inoltre, la ricerca ha dimostrato che la reticenza dell’attività del CAT determina un’elevata citotossicità e un aumento dei ROS, rappresentando un ruolo essenziale del CAT nel mantenimento dell’equilibrio ossidativo [11].

Prove emergenti evidenziano e confermano il ruolo dell’OS nella patogenesi delle ND [2–4]. Di conseguenza, negli ultimi anni, i ricercatori si sono interessati a rivalutare il ruolo degli antiossidanti nella prevenzione e nell’alleviamento di queste malattie. È un fatto ampiamente riconosciuto che gli antiossidanti naturali e gli enzimi antiossidanti hanno un ruolo chiave nella riduzione dei ROS cellulari [12].

Recentemente, l'idrogeno molecolare (H2) ha attirato grande attenzione in campo medico come gas non funzionale che è sicuro ed efficace e attenua l'OS agendo come scavenger di radicali per il radicale idrossilico (•OH) e il perossinitrito (ONOO-) [13].

Vari studi hanno evidenziato gli effetti benefici dell'H2 nel ridurre la fisiopatologia di varie malattie riducendo l'OS [13,14]. Esistono numerose vie convenienti ed efficaci per la somministrazione di H2, come l'inalazione, l'assunzione orale di acqua ricca di idrogeno (HRW), l'iniezione di soluzione salina ricca di idrogeno (HS) e l'incorporazione diretta (bagno, colliri e altri) [14,15 ].

L'H2 è stato segnalato come gas terapeutico in un modello di ratto di danno cerebrale da ischemia-riperfusione (IR) e ha dimostrato di avere un effetto preventivo sul danno IR nei nervi ottici in un modello di sostanza bianca cerebrale [16]. Inoltre, l’effetto protettivo dell’H2 nell’acqua potabile attraverso gli effetti antiossidanti dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra pars compacta (SNpc) è stato studiato in un modello animale [17].

Inoltre, cosa interessante, un altro studio ha dimostrato che bere acqua disciolta con H2-e l'esposizione intermittente a H2 prevengono la neurotossicità della PD [18]. Uno studio clinico condotto da Nagatani e colleghi ha dimostrato che la somministrazione endovenosa di HRW è risultata sicura per i pazienti affetti da infarto cerebrale acuto, compresi quelli trattati con attivatore tissutale del plasminogeno [19].

Inoltre, uno studio ha dimostrato che l’inalazione di gas H2 nascondeva l’occlusione cerebrale media indotta da danni cerebrali nei ratti, migliorava i punteggi cognitivi e riduceva le lesioni cerebrali nei pazienti con infarto cerebrale acuto [20].

È stato scoperto che l'H2 ha effetti curativi ed ergogenici in diversi studi clinici e preclinici sul deterioramento cognitivo lieve [21,22]. La maggior parte delle lesioni cerebrali nel nostro sistema nervoso rispondono alla neuroinfiammazione, che si distingue per cambiamenti fenotipici nella microglia e negli astrociti e per un'eccessiva produzione di radicali liberi, citochine e neurotrofine.

Le prove indicano che la regolazione dello stato redox microgliale gioca un ruolo essenziale nella modulazione della risposta neuroinfiammatoria [23]. Gli studi hanno dimostrato che il consumo regolare di acqua riduce l’intensità degli esiti comportamentali acuti e promuove il recupero dalla neuroinfiammazione [24]. L'H2 può ridurre l'attivazione di citochine proinfiammatorie, microglia e 8-idrossi-2-deossiguanosina (8-OHdG) per ridurre il danno ossidativo e la neuroinfiammazione nel cervello fetale in modelli animali [24,25] .

Inoltre, uno studio ha dimostrato che l'HW ha un effetto protettivo contro l'encefalopatia ipossico-ischemica neonatale diminuendo i livelli sierici di enolasi neurone specifica, di interleuchina -6 (IL-6) e di fattore di necrosi tumorale (TNF- ) [26]. Pertanto, questo articolo di revisione evidenzia il coinvolgimento dell’OS nelle ND e l’effetto dell’H2 nel trattamento di queste malattie.

2. Caratteristiche dell'idrogeno molecolare

L'H2 funziona come un antiossidante moderato ma efficace [13,27]. L'idrogeno è l'elemento più abbondante al mondo, rappresentando circa il 75% della massa mondiale. L'idrogeno è presente nell'acqua e nei composti organici e inorganici. Il gas H2 è un gas biatomico incolore, inodore e ad alto consumo di carburante. Nell'atmosfera terrestre è presente meno di 1 ppm di idrogeno gassoso [28].

L'H2 non reagisce con la maggior parte dei composti, compreso l'ossigeno, a temperatura ambiente. Il gas H2 è infiammabile solo a temperature superiori a 537 ◦C. L'H2 (4–75%,v/v) è esplosivo a causa della rapida reazione a catena di ossidazione. L'H2 può essere disciolto in acqua sotto pressione atmosferica fino a 0,8 mM (1,6 ppm, p/v) [28]. Negli ultimi anni, vari studi relativi all'H2 hanno attirato l'attenzione dei ricercatori a livello globale, grazie alle sue proprietà protettive e terapeutiche effetti [14,15]. Inoltre, l’idrogeno presenta un vantaggio più significativo rispetto ad altri gas utilizzati per scopi medici, in termini di tossicità; l'idrogeno rimane non tossico fino a concentrazioni elevate e viene utilizzato anche nelle applicazioni subacquee [29,30].

Gli studi hanno scoperto che gli effetti dell'inalazione di idrogeno non sono evidenti e non influenzano la pressione sanguigna o altri parametri, come il pH e la temperatura. Pertanto, in confronto, l'idrogeno ha meno effetti collaterali rispetto ad altri antiossidanti, poiché diminuisce solo •OH [13,31].

3. Vie di somministrazione dell'idrogeno

L'H2 può essere somministrato o introdotto nell'organismo attraverso varie vie. Questi percorsi possono essere suddivisi in tre tipi: inalazione di gas H2, consumo di acqua calda e iniezione di HS. L'inalazione di gas H2 è il metodo più semplice e più comunemente utilizzato sin dai primi rapporti sull'uso di H2 [13]. L'H2 inalato si diffonde negli alveoli polmonari e viene trasportato in tutto il corpo.

Questa procedura può, tuttavia, essere scomoda e persino pericolosa, poiché il gas H2 è esplosivo a concentrazioni superiori al 4% nell'aria [27]. Pertanto, la concentrazione di H2 nel gas misto viene solitamente mantenuta tra l'1% e il 4%. L'inalazione di gas H2 migliora le condizioni acute come il danno da ischemia-riperfusione (IRI) e diverse lesioni da innesto di organi. HRW è più sicuro e più confortevole dell'inalazione di gas H2.

È stato riportato che l’HW ad libitum previene l’arteriosclerosi nei topi con apolipoproteina E knockout, un modello di aterosclerosi che si sviluppa spontaneamente [32]. Il consumo di H2 previene i disturbi indotti dallo stress nei compiti di apprendimento dipendenti dall'ippocampo durante la contenzione fisica cronica nei topi [33].

Recentemente, l’inalazione di H2 e il consumo di HW hanno mostrato diversi aggiustamenti del segnale e dell’espressione genica nei topi [34]. Sebbene il processo sia invasivo, l’efficacia neuroprotettiva nel cervello dopo l’iniezione intraperitoneale di HS tramite IRI è stata simile a quella dell’inalazione di gas H2 [35]. Nel tratto gastrointestinale umano, l’H2 è prodotto dai batteri intestinali e svolge un ruolo chiave nelle vie metaboliche.

Funziona come un antiossidante distintivo e previene i disturbi cardiovascolari [15]. Uno degli studi ha dimostrato che i batteri intestinali svolgono un ruolo nella progressione dei disturbi neurologici. A questo proposito, è stato riscontrato che i pazienti affetti da vari disturbi del sistema nervoso centrale presentano un aumento della permeabilità intestinale che crea un passaggio di metaboliti dannosi dall'intestino al sangue che influisce notevolmente sul sistema nervoso centrale [36].

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione orale di HW porta a effetti protettivi nei modelli di PD di ratti e topi [17]. Questi risultati dimostrano il potenziale utilizzo dell'HRW per la difesa contro le ND, nonché la possibilità di utilizzare l'HRW per trattare i disturbi cerebrali acuti, come mostrato nella Figura 1. Il percorso del fattore nucleare eritroide 2-correlato al fattore 2 (Nrf2) svolge un ruolo vitale Il suo ruolo nella protezione delle cellule da diversi fattori di stress e la sua disfunzione è correlato con una ridotta tolleranza all’OS [37]. Nrf2 è un importante meccanismo di difesa del cervello contro le tossine sia nelle cellule gliali che neuronali [38,39].

Il percorso Nrf2 prende di mira vari geni, ad esempio l'eme ossigenasi-1 (HO-1), la glutatione S-transferasi, SOD, CAT, NAD(P)Hdeidrogenasi(chinone)1 e altri, proteggendo così i neuroni del sistema nervoso centrale contro l'OS [40,41]. Nrf2 e vari enzimi antiossidanti possono anche aumentare l'espressione di mediatori antinfiammatori, enzimi di fase I e II che metabolizzano i farmaci e vie mitocondriali [42,43].

Recenti studi di ricerca hanno dimostrato che Nrf2 svolge un'azione difensiva contro le neurotossine come 6-idrossidopamina e 1-metil-4-fenil-1, 2, 3,6-tetraidropiridina ( MPTP), sia in modelli in vitro che in vivo di PD [44,45]. A questo proposito, la somministrazione orale di HRW ha mostrato un effetto neuroprotettivo contro le lesioni cerebrali traumatiche (TBI) attivando la via di segnalazione Nrf2.

Inoltre, risultati simili sono stati riportati in vari ND come PD, AD, IR e ictus emorragico, e gli effetti sono attribuiti alle proprietà antiossidanti dell'HRW [46-48].

4. H2 agisce come agente antiossidante

Hz è altamente reattivo, denatura le proteine ​​e promuove la disgregazione del DNA. Può ridurre selettivamente OH e ONOO-, provocando una reazione diffusa con proteine, lipidi e acidi nucleici [49]. Sulla base di modelli animali e osservazioni cliniche, un insieme di prove accumulato ha dimostrato che l’H può essere utilizzato in modo efficiente per proteggere dalle malattie associate al danno ossidativo [50].

Diminuisce la quantità di ROS citotossici (®OH), difendendo con successo le cellule [50]. Altri studi hanno dimostrato effetti protettivi simili contro lRl in organi come fegato, cuore e intestino [51]. Nei modelli di ictus acuto del ratto dall’1% al 4% di H, l’inalazione allevia le dimensioni dell’infarto [52]. H, l’inalazione previene il danno ossidativo critico nell’1%-3% dei casi [53].

L'assunzione di HRW attenua l'apprendimento e il deterioramento della memoria nei topi riducendo il danno ossidativo. Secondo quanto riferito, la respirazione di gas a basso livello (l, 3 v/100 v) riduce l'OS, l'eccezionale dislipidemia indotta dall'ipossia, l'ipertrofia dei cardiomiociti e la fibrosi perivascolare nel ventricolo sinistro nei topi C57BL/6] [54 Inoltre, l'ingestione di HRW innesca il Nrf2/ percorso di protezione antiossidante ed espressione genica antiossidante per accelerare la riduzione del danno alla mucosa orale nei ratti [55].

Allo stesso modo, i risultati di un altro studio hanno dimostrato che l’HRW ha avuto un effetto benefico sulle ferite cutanee acute nei ratti causate dalle radiazioni [56]. Diversi percorsi sostitutivi sono attualmente in fase di studio come componenti principali delle caratteristiche di moderazione energetica dell'Hz, tra cui (1) la sovraregolazione del recettore della grelina legata alla grelina (GHS-R1); (2) motivazione legata alla grelina del trasportatore del glucosio 1; (3) stimolazione non legata alla grelina del trasportatore del glucosio 4; e (4) migliore espressione non legata alla grelina del fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21), un regolatore delle spese energetiche [57,58].

HRW ha mostrato proprietà neuroprotettive in un modello murino di PD indotto da MTTP [45,59,60]. Lin e colleghi hanno riferito che HRW riduce l'OS nei pazienti con epatite cronica B e sindrome metabolica [61]. Gli studi hanno dimostrato che l'H2 potrebbe aver beneficiato dell'attivazione della via di segnalazione Nrf2, migliorando così l'attività antiossidante e riducendo l'OS, l'apoptosi e l'infiammazione [46,62 ].

L'H2 aumenta le attività antiossidanti degli enzimi nelle radiazioni e nel TBI attraverso la sovraregolazione di Nrf2 [63]. Il meccanismo antinfiammatorio di base dell'H2 può anche essere utilizzato dai macrofagi attraverso la via di segnalazione Nrf2 [64]. Nrf2 è un fattore di trascrizione che combina elementi di risposta antiossidante per controllare l'espressione degli antiossidanti, proteggendo il corpo da lesioni e infiammazioni dal danno ossidativo [65].

5. Effetti antinfiammatori dell'H2 in diversi modelli di malattie neurodegenerative

Numerosi studi hanno riportato l’azione antinfiammatoria dell’H2 [63,64,66]. La rapida diffusione della terapia, l'elevata penetrabilità e l'assenza di effetti collaterali evidenti sono alcuni dei suoi vantaggi. L'H2 elimina i radicali ROS ed è estremamente efficace nel ridurre l'infiammazione di numerosi tessuti e organi, tra cui cuore, cervello e polmoni, ed è riconosciuto come un difensore contro il danno ossidativo [67,68].

L'HRW è stato ampiamente studiato per la sua capacità di inibire le reazioni infiammatorie e alleviare l'apoptosi neuronale [18,69]. È probabile che la microglia causi neuroinfiammazione nel cervello. La microglia attivata e i ROS producono citochine proinfiammatorie. Uno degli studi ha dimostrato che l’H2 ha un effetto promettente sulla prevenzione e sull’infiammazione correlata al danno cerebrale perinatale in modelli in vitro e in vivo [70].

Inoltre, lo stesso studio ha riportato che l’HW previene la produzione di ROS indotta dal lipopolisaccaride (LPS) da parte della microglia e riduce la neurotossicità microgliale indotta da LPS [70]. Diversi studi hanno dimostrato che l’HS può mitigare le infezioni intestinali come il danno IR intestinale, la colite ulcerosa e l’infiammazione del colon [71,72].

Inoltre, HRW ha mostrato un effetto preventivo contro la formazione di ioni superossido nei topi knockout SMP30/GNL impoveriti di vitamina C durante condizioni di ipossia-riossigenazione [73]. Inoltre, uno degli studi ha riportato che l’aggiunta di H2 alle soluzioni per emodialisi ha avuto un’azione antinfiammatoria e antipertensiva contro i pazienti in emodialisi, suggerendo che sia un’opzione terapeutica per i pazienti con uremia [74]. In un altro studio, il ruolo di riduzione dei muscoli degli atleti è stato potenziato utilizzando H2 in caso di pratica fisica intensiva [21].

Domoki e colleghi hanno riferito che la ventilazione dell'aria al 2,1% aumentata dall'idrogeno ha sostanzialmente mantenuto la reattività cerebrovascolare all'ipercapnia e ha ridotto il danno neuronale causato dall'asfissia-riventilazione in un modello di maiale neonato con asfissia perinatale [75]. Inoltre, HRW ha prevenuto lo stress endoplasmatico e ha sovraregolato l'HO{ {5}} espressione [64].HRW migliora anche il deterioramento cognitivo nei topi con senescenza accelerata [53].

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