Il ruolo terapeutico della dieta chetogenica nei disturbi neurologici Parte 3

Sebbene l’ipotesi del coinvolgimento del microbiota nella patogenesi di molte malattie sia consolidata da tempo, gli studi sugli effetti della dieta chetogenica sulla composizione del microbiota intestinale sono comparsi solo in tempi relativamente recenti.

Negli ultimi anni, un crescente numero di ricerche ha dimostrato una stretta relazione tra la nostra memoria e il nostro microbiota intestinale. Nell’intestino umano vivono numerosi microrganismi che sono strettamente legati alla nostra salute. Ricerche recenti mostrano che la diversità del nostro microbiota intestinale influenza direttamente le nostre capacità cognitive.

Innanzitutto, la flora intestinale produce una varietà di sostanze chimiche, alcune delle quali sono sostanze chiamate neurotrasmettitori. Queste sostanze possono influenzare direttamente la nostra funzione cerebrale, riducendo l’ansia, migliorando l’umore, alleviando lo stress, migliorando il sonno, ecc. In secondo luogo, il microbiota intestinale influenza le prestazioni del sistema immunitario del corpo. Se il sistema immunitario è in uno stato di forte stress, sarà difficile concentrarsi o mantenere un buon stato di pensiero. Un gran numero di neuroni è distribuito anche nell'intestino, quindi esiste una connessione neurale diretta tra l'intestino e il cervello e l'impatto dei microrganismi sull'ambiente intestinale può portare a cambiamenti in questi neuroni.

Quindi, dobbiamo avere un buon microbioma intestinale per promuovere la salute del cervello. Un adeguato apporto di vitamine, minerali e sostanze nutritive, nonché di fibre alimentari come cibi fermentati, yogurt, aceto, ecc., può aiutarci a presentare nutrienti all'intestino e a far crescere una flora intestinale sana.

Non solo per la memoria, il microbioma intestinale è anche strettamente correlato a diversi aspetti della salute fisica, compreso il funzionamento del sistema immunitario. Pertanto, è molto importante mantenere sani il corpo e l’intestino. Attraverso lo sviluppo di una dieta e di abitudini di vita ragionevoli, possiamo ottenere un microbiota intestinale ricco e sano, fondamentale per il mantenimento di una buona salute fisica e mentale. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Le ricerche disponibili mostrano che la dieta chetogenica influenza il microbiota in modo specifico indipendentemente dalla malattia [131]. Una revisione sistematica condotta da Paoli et al. [131]dimostra che una dieta chetogenica aumenta i Bacteroides e la Prevotella e diminuisce i ceppi Firmicutes e Actinobacteria nei pazienti affetti da epilessia.

Questi aggiustamenti nella composizione del microbiota intestinale hanno comportato una riduzione della frequenza delle crisi di oltre il 50% e della gravità in oltre il 50% dei pazienti. Studi clinici hanno dimostrato che una dieta chetogenica a bassissimo contenuto calorico in pazienti obesi con resistenza all’insulina ha comportato un aumento dei Bacteroides e una diminuzione dei Firmicutes [132,133].

Entrambi gli studi hanno riportato una significativa perdita di peso tra i pazienti e miglioramenti nei parametri testati, vale a dire riduzioni del glucosio a digiuno, dell'insulina, dell'HOMA-IR, della pressione sanguigna e delle lipoproteine ​​a bassa densità.

Inoltre, Basciani et al. [132] hanno dimostrato che i cambiamenti nella composizione del microbiota dipendevano dalla fonte proteica; le proteine ​​del siero di latte hanno mostrato il più forte aumento di Bacteroides e la diminuzione di Firmicutes, rispetto alle proteine ​​di origine vegetale e animale. Tuttavia, l’effetto della KD sul Bifidobacterium, che appartiene al phylum degli Actinobacteria, rimane inconcludente.

Dopo 1 settimana di implementazione della KD nei neonati, Xie et al. [126] hanno riportato un aumento del Bifidobacterium, mentre lo studio di Ang et al. [133] su uomini adulti in sovrappeso alimentati con KD per 4 settimane hanno mostrato una riduzione del Bifidobacterium, che ha comportato una diminuzione delle cellule Th17 proinfiammatorie.

Ciò può essere il risultato di molte variabili, tra cui l'età dei pazienti studiati e i prodotti consumati durante la dieta. I probiotici sono definiti come ceppi batterici benefici, mentre i prebiotici si riferiscono a sostanze non digeribili che stimolano la crescita di questi batteri. 134].

Un simbiotico combina i due termini menzionati in precedenza. I batteri probiotici includono batteri come Lactobacillus, Bifidobacterium o Akkermansia muciniphila. Come accennato in precedenza, l’effetto della KD sul numero di Bifidobacterium non è completamente determinato, mentre è stato riportato un aumento sia dei Lactobacillus che dell’Akkermansia muciniphila nei topi alimentati con KD [135,136].

Queste osservazioni hanno portato ad una riduzione della frequenza delle crisi [136], nonché ad una riduzione del rischio di AD migliorando la funzione dei vasi sanguigni nel cervello [135]. Si presume che gli effetti neuroprotettivi dei ceppi batterici siano correlati agli effetti antinfiammatori dei batteri probiotici, nonché alla riduzione della permeabilità intestinale e alla associata traslocazione ostacolata dei batteri [135-137].

La supplementazione con prebiotici, probiotici o simbiotici durante la KD non è stata esplorata a fondo. Eor et al. [138] hanno studiato gli effetti della KD, dei probiotici e della simbiotica in modelli murini di epilessia. La somministrazione di un probiotico (Lactobacillus fermentum), nonché di un simbiotico (L. fermentum con galattooligosaccaride) ai topi che consumavano KD, ha ridotto significativamente il numero di convulsioni.

La stessa dieta chetogenica ha ritardato l’insorgenza delle crisi molto più a lungo rispetto agli altri gruppi alimentati con KD, così come ai topi nutriti con una dieta normale. Inoltre, i risultati dell'esperimento indicano un effetto benefico dell'integrazione simbiotica sul profilo lipidico durante la KD.

I topi trattati con il simbiotico e nutriti con KD hanno mostrato livelli ridotti di trigliceridi e di colesterolo. Inoltre, hanno mostrato i livelli più alti di GABA. Al contrario, Mu et al. [139] non hanno osservato alcun effetto dei probiotici (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis subsp. lactis) sull'effetto anticonvulsivante della dieta.

La somministrazione di probiotici ai topi ha ridotto i disturbi lipidici causati dalla dieta ricca di grassi attraverso effetti sulla segnalazione dell'AMPK e sulla stimolazione dell'ossidazione dei lipidi. Sebbene il numero di studi condotti sia ancora limitato, i loro risultati sono promettenti.

Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare la validità dell’uso della combinazione di pre, pro e simbiotici con la KD. Le conoscenze attuali suggeriscono, tuttavia, che un ulteriore arricchimento del microbiota potrebbe non influenzare il decorso della malattia neurologica stessa, ma potrebbe avere un effetto benefico sugli effetti collaterali della dieta chetogenica.

4. Eziopatogenesi delle malattie neurologiche e ruolo terapeutico della dieta chetogenica

Attualmente esiste un consenso tra i ricercatori nel determinare le principali cause delle malattie neurologiche. Si ritiene che gli stati patologici gravi così come i sintomi di malattie transitorie siano il risultato di un'espressione eccessiva di forme reattive dell'ossigeno e di fattori proinfiammatori.

Lo stress ossidativo progressivo e a lungo termine contribuisce alla distruzione delle cellule dell’ippocampo e alla diminuzione della produzione di BDNF, che contribuisce all’indebolimento delle cellule nervose e alla formazione di lesioni cerebrali. Negli ultimi anni sono state scoperte sempre più prove a favore del ruolo fondamentale dello stress ossidativo nell’interruzione dei processi metabolici, ischemici e infiammatori nel tessuto nervoso [140].

Questi fenomeni possono influenzare in modo significativo la struttura e le funzioni del tessuto nervoso, che è estremamente suscettibile a questo tipo di processo [141]. Negli ultimi anni, l’asse microbioma-intestino-cervello è diventato sempre più importante nella patogenesi delle malattie neurologiche [113,142,143].

Influendo sulle vie infiammatorie, oltre a sintetizzare composti specifici, la composizione del microbiota può influenzare lo sviluppo e anche l’inibizione della progressione della malattia e può rappresentare un’altra potenziale strategia terapeutica per i disturbi neurologici.

La complessità della patogenesi delle malattie del sistema nervoso centrale fa sì che le terapie disponibili abbiano scarso effetto; pertanto, la natura multi-target della dieta chetogenica la rende un’attraente terapia complementare che può migliorare l’efficacia della farmacoterapia somministrata o alleviare i sintomi nelle entità resistenti ai farmaci. La Figura 4 mostra il potenziale ruolo della dieta chetogenica/chetosi nutrizionale nei disturbi neurologici.

4.1. Epilessia

4.1.1. Eziopatogenesi e potenziale ruolo della dieta chetogenica

L'epilessia è una malattia del cervello caratterizzata da una costante predisposizione a generare impulsi elettrici noti come sintomi transitori derivati ​​dall'iperreazione dei neuroni o di alcune aree cerebrali [21,144].

La definizione di epilessia designa una frequenza specifica di crisi. L'epilessia è una conseguenza di molte disfunzioni derivate da fattori ambientali, genetici, fisiologici e fisiopatologici [21,144].

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha riportato quattro ragioni principali per l’epilessia, ovvero traumi, infezioni del sistema nervoso centrale, disturbi cerebrovascolari e fattori di rischio perinatale, tuttavia, gli studi suggeriscono anche il coinvolgimento di fattori come lo stress ossidativo [145-147] e le canalopatie. [148,149].L’epilessia è una delle malattie neurologiche più riconoscibili. Il trattamento finisce con un fallimento in un terzo dei casi.

Sebbene i farmaci antiepilettici tendano a fornire sollievo dai sintomi, non modulano il meccanismo patologico sottostante [144]. Pertanto, è importante implementare metodi di trattamento alternativi.

È stato dimostrato che l'uso della KD può essere efficace nel trattamento dell'epilessia resistente ai farmaci [17-19]. Alcuni tipi di epilessia come l'epilessia con assenza (sia ad esordio precoce che infantile), l'epilessia mioclonico-astatica e l'epilessia focale possono essere associato alla sindrome da deficit di GLUT1 [150,151]. Studi sugli animali dimostrano che la dieta chetogenica ha dimostrato di attenuare l’importanza del glucosio nel metabolismo cerebrale fornendo una fonte di energia alternativa sotto forma di corpi chetonici [2].

Inoltre, i livelli elevati osservati di corpi chetonici e trasportatori del glucosio nella chetosi nutrizionale possono avere un effetto benefico sull’ipometabolismo nel cervello, fornendo così una terapia potenzialmente benefica per i pazienti affetti da sindrome da deficit di GLUT 1 [36].

Un altro disturbo del metabolismo del glucosio nel cervello, l'iperglicemia, associato alla resistenza all'insulina o che si verifica episodicamente, può aumentare il rischio di formazione di crisi epilettiche [152].

Come accennato in precedenza, la KD previene le fluttuazioni sia della glicemia a digiuno che del livello di insulina [75-77]. Gli studi sugli animali in vitro e in vivo precedentemente descritti mostrano che i corpi chetonici possono eliminare gli effetti di processi patologici come la neuroinfiammazione e lo stress ossidativo. Esercitano anche un effetto protettivo sulle cellule nervose stimolandone la rigenerazione, oltre ad attivare i canali del potassio sensibili all'ATP, con conseguente diminuzione dell'eccitabilità dei neuroni e delle reti dei granuli dentati [153].

Uno studio sull'effetto della KD sui neonati con epilessia refrattaria condotto da Xie et al. [126] hanno dimostrato che il microbiota del gruppo studiato differiva significativamente da quello dei neonati sani. La dieta chetogenica ha ridotto i batteri dannosi della famiglia delle Enterobacteriaceae, come Escherichia e Salmonella, nonché Vibrio.

La dieta ha inoltre aumentato il numero di Bacteroidetes e Prevotella, noti per produrre grandi quantità di SCFA. Un totale del 64% dei soggetti dello studio ha mostrato una riduzione della frequenza delle crisi del 50%.

Inoltre, Zhang et al. [128] hanno riportato quantità aumentate di Bacteroidetes, con una concomitante diminuzione di Firmicutes e Actinobacteria in pazienti con epilessia che seguivano una KD per 6 mesi.

La metà del gruppo di studio ha mostrato una riduzione del 50% delle convulsioni. Il gruppo che non ha risposto alla terapia con la KD ha mostrato un aumento della quantità di batteri patogeni presenti nel microbiota intestinale, come Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes e Rikenellaceae e Firmicutesphylum-Ruminococcaceae e Lachnospiraceae. Studi sui ratti hanno dimostrato che la KD aumenta i livelli del neurotrasmettitore inibitorio GABA, riducendo così l’iperattività neuronale e prevenendo le convulsioni [52].

È interessante notare che Olson et al. [136] hanno dimostrato che sia Akkermansia muciniphila che Parabacteroides merdae aumentano significativamente durante il trattamento della KD e sono essenziali per l'attività anticonvulsivante.

Inoltre, il rapporto GABA/glutammato più elevato osservato nell'ippocampo dei topi nutriti con KD rispetto ai topi alimentati con la dieta di controllo è stato abolito dalla somministrazione di un antibiotico ai topi ed è stato nuovamente ottenuto dopo la colonizzazione con Akkermansiamuciniphila e Parabacteroides merdae.

4.1.2. Indicazioni per una dieta chetogenica

In sintesi, negli ultimi decenni, la terapia nutrizionale chetogenica è diventata nuovamente popolare e ha guadagnato l’accettazione in tutto il mondo come trattamento non farmacologico efficace per l’epilessia.

Sono state pubblicate diverse linee guida di consenso di esperti sulla cura del paziente che tentano di definire i meccanismi d'azione di questa forma di terapia e risolvere i dubbi riguardanti la sua efficacia [154-157]. I ricercatori raccomandano di implementare terapie dietetiche chetogeniche quando due farmaci anticonvulsivanti si sono rivelati inefficaci, e anche prima in alcune sindromi, tra cui la sindrome da deficit di GLUT1, il deficit di piruvato deidrogenasi, l’epilessia con crisi miocloniche-atoniche, gli spasmi infantili, il complesso tuberoso-sclerotico, i bambini con gastrostomia e la sindrome di Dravet. 155].

Le linee guida sviluppate possono consentire la selezione della terapia dietetica appropriata (dieta chetogenica o alternativa meno restrittiva) per il paziente, per ottenere i migliori risultati possibili del trattamento riducendo al minimo gli effetti collaterali.

 Tuttavia, ci sono ancora molte domande alle quali non conosciamo la risposta, come i potenziali rischi per il feto. Si spera che le future linee di ricerca sulle terapie chetogeniche dietetiche nei disturbi neurologici forniranno risposte.

4.1.3. Dati clinici

La dieta chetogenica è una forma consolidata di trattamento dell’epilessia. Studi clinici e studi randomizzati controllati condotti negli ultimi 7 anni supportano l’efficacia della dieta chetogenica nell’epilessia resistente ai farmaci (Tabella 1). Gli studi dimostrano che sia i bambini che gli adulti [158-170] possono sperimentare miglioramenti nella frequenza delle crisi, talvolta raggiungendo anche una completa assenza di crisi.

4.2. Depressione

4.2.1. Eziopatogenesi e potenziale ruolo della dieta chetogenica

La depressione è una malattia sempre più diagnosticata in tutto il mondo [171]. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), la depressione è la quarta malattia più grave al mondo e si prevede che diventerà la malattia del sistema nervoso centrale più comune entro il 2030 [172].

L’attuale aumento dell’incidenza della depressione comporta gravi conseguenze, poiché questa malattia non solo è la principale causa di suicidio (la quarta causa di morte tra i quindicenni e i 29- anni), ma aumenta anche la predisposizione ad altre malattie [173] .

Colpisce persone di tutte le età, in particolare adolescenti, giovani adulti e anziani [171]. I disturbi delle funzioni dei sistemi neurotrasmettitori (serotonina, norepinefrina, dopamina) sono la base fisiopatologica della depressione.

D’altra parte, fattori esterni (fattori di stress; alcuni fattori sociodemografici, come il sesso femminile; depressione postnatale; ed esperienze traumatiche come funerali, disoccupazione e lutto) possono aumentare il rischio ed essere la causa dello sviluppo di questa malattia [174]. Si presume che una delle cause alla base della depressione sia l'alterazione del metabolismo del triptofano, un precursore della sintesi della serotonina.

Ottime fonti di triptofano includono uova, mozzarella e semi di zucca, che possono costituire la base di una dieta chetogenica ben bilanciata [175]. Inoltre, l’aumento della sensibilità all’insulina, nonché un cambiamento nella composizione del microbioma, contribuiscono ad alterazioni della neurotrasmissione.

Come accennato in precedenza, uno studio di Gupta et al. [68] sugli effetti dell'insulina sulla neurotrasmissione indicano che potrebbe agire inibendo l'attività delle MAO A e B, responsabili della degradazione della serotonina, della norepinefrina e della dopamina, aumentandone così i livelli. Alcune evidenze supportano il coinvolgimento di altri sistemi neurotrasmettitori nella teeziologia della depressione, come glutammato, GABA, sostanza P e BDNF [171].

Inoltre, l'aumento dei livelli di GABA, il principale neurotrasmettitore inibitorio, dovuto a questa dieta, come dimostrato negli studi sugli animali, può avere un effetto sedativo o potenziare l'effetto dei farmaci il cui meccanismo si basa sul prolungamento dell'apertura dei canali del cloro nei recettori GABAergici, come le benzodiazepine, migliorando il loro effetto [52].

Alcuni batteri probiotici che colonizzano l’intestino crasso (Bifidobacterium, Lactobacillus) hanno dimostrato la capacità di sintetizzare neurotrasmettitori come GABA e serotonina, che possono migliorare l’equilibrio disturbato dei neurotrasmettitori [176-178].

Inoltre, alcuni batteri come il Lactobacillus rhamnosus riducono l’ansia e il comportamento depressivo alterando l’espressione dei recettori GABA(B1b) e GABA(A) nei topi [179]. Kuwahara et al. [178] riportano anche che la somministrazione di batteri dell'acido lattico ai roditori ha avuto un effetto benefico sui livelli di BDNF, riducendo l'ansia e il comportamento depressivo.

La dieta chetogenica può ridurre il numero di questi batteri nell'intestino e vale la pena prendere in considerazione anche l'integrazione di probiotici. Il corpo chetonico più abbondante presente nella chetosi nutrizionale, -HB, attraverso l'inibizione delle deacetilasi istoniche aumenta la secrezione di BDNF, che ha effetti neuroprotettivi e neurodegenerativi che si traducono in un miglioramento dell'umore [7].

4.2.2. Dati clinici

Attualmente, la dieta chetogenica non è stata studiata negli esseri umani nel contesto dell'alleviamento dei sintomi della depressione, tuttavia, la KD ha mostrato un effetto positivo sul miglioramento del benessere fisico e mentale [180]. Inoltre, studi sugli animali indicano effetti positivi della dieta chetogenica sulla riduzione dell’ansia e sul miglioramento della funzione motoria [181,182].

Questi effetti possono anche essere dovuti alla riduzione della neuroinfiammazione e alla normalizzazione dell’eccitabilità neuronale. Tutti i meccanismi di cui sopra suggeriscono che la KD può essere una promettente terapia adiuvante nei pazienti affetti da depressione.

4.3. Emicrania

4.3.1. Eziopatogenesi e potenziale ruolo della dieta chetogenica

L’emicrania è un disturbo comune che colpisce dal 10 al 20% della popolazione a seconda della regione del mondo. L'emicrania è una malattia cronica che influisce in modo significativo sulla qualità della vita.

È accompagnato da fastidiosi mal di testa, disturbi vegetativi e ipersensibilità di varie aree funzionali del sistema nervoso centrale. Le cause di questo disturbo possono essere ricercate in una specifica combinazione di fattori genetici e ambientali. Attualmente non è noto quale di questi due fattori svolga un ruolo decisivo nell'eziologia di questa malattia. Ogni paziente spesso lotta con un insieme individuale di sintomi [183,184].

Quasi il 25% dei soggetti che soffrono di emicrania sperimenta sintomi neurologici specifici e transitori noti come emicrania [184]. L'emicrania senza aura è definita come una sindrome clinica caratterizzata da mal di testa e sintomi successivi.

Pochi pazienti sperimentano anche una fase prodromica, che si verifica poche ore o giorni prima del mal di testa, e/o una fase postdromica dopo che il mal di testa si è attenuato. I sintomi tipici di queste fasi comprendono iperattività, stati depressivi, desiderio di determinati cibi, sbadigli frequenti, affaticamento e rigidità del collo [185].

Tenendo conto dei risultati precedenti, si è concluso che l'emicrania è condizionata da una canalopatia poligeneticamente dipendente, in cui esiste una predisposizione all'aumento dell'attività vasomotoria [186].

È interessante notare che, anche se la KD prolunga l'apertura dei canali KATP negli studi sugli animali, che può causare attacchi di emicrania sia con che senza aura [187], i casi di studio esaminati da Gross et al. [143] indicano che i pazienti che utilizzano la malattia di KD notano una riduzione della frequenza e della gravità degli attacchi di emicrania. Ricerche recenti mostrano che l'emicrania è il risultato di una stimolazione compromessa del tronco cerebrale, che coinvolge quindi la regione somatosensoriale primaria [188].

Il tronco cerebrale svolge un ruolo importante nella generazione degli attacchi di emicrania e di emicrania con aura, che è espressione della diffusione della depressione corticale con accompagnamento di ipoperfusione.

Molto probabilmente, i neuroni nell'area del tronco cerebrale sono depolarizzati, a seguito della quale viene attivato il nervo trigemino (la causa principale della vasodilatazione meningea e dell'infiammazione neurogena). La stimolazione di questo nervo può avvenire sia attraverso la via neuronale che attraverso i neurotrasmettitori.

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