Marcatori renali per il monitoraggio della transizione da danno renale acuto a malattia renale cronica dopo il COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoumeh6 , Borros Arneth7 , Harald Renz7,8, Michael Sander9 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* and Claudio Ronco2,13,*

1 Dipartimento di medicina interna II, Justus-Liebig-University Giessen, University Hospital Giessen and Marburg, Giessen, Germania,

2 Dipartimento di Nefrologia, Dialisi e Trapianti, Istituto Internazionale di Ricerca Renale di Vicenza, Ospedale San Bortolo, Vicenza, Italia, 3 Dipartimento di Scienze della Salute, Sezione di Anestesiologia e Terapia Intensiva, Università di Firenze, Firenze, Italia, 4 Istituto per la Salute Polmonare , Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Germania, 5 Membro del German Center for Lung Research, Universities of Giessen e Marburg Lung Center, Giessen, Germania, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Germania, 7 Institute of Medicina di laboratorio e patobiochimica, diagnostica molecolare, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Germania, 8 Sechenov First Moscow State Medical University, Mosca, Russia, 9 Department of Anesthesiology, Intensive Care Medicine and Pain Therapy, University Hospital Giessen and Marburg, Justus -Liebig-University Giessen, Giessen, Germany, 10Department of Lung Development and Remodeling, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Germany, 11Division of Nephrology and Hypertension, Department of Internal Medicine IV, Saarland University Medical Center, Homburg/ Saar, Germania, 12Medicina traslazionale cardiorenale, Saarland University, Homburg/Saar, Germania e 13Dipartimento di medicina, Università di Padova, Padova, Italia

*Questi autori sono gli ultimi autori congiunti.

INTRODUZIONE

L'associazione dei marcatori renali con il recupero renale dopo danno renale acuto (AKI) e la progressione verso la malattia renale cronica (CKD) dopo la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è inesplorata. Le cellule epiteliali tubolari sono le cellule più colpite dall'AKI associato a COVID-19-, in linea con altre forme di AKI nella malattia critica [1, 2]. La riparazione disadattativa dei tubuli danneggiati post-AKI può innescare una segnalazione profibrotica persistente e una risoluzione ritardata dell'infiammazione lungo molteplici percorsi che guidano la fibrosi tubulointerstiziale renale e quindi la CKD progressiva [3].

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Il dickkopf urinario -3 (uDKK3) è un nuovo marcatore di progressione della malattia renale cronica recentemente descritto in varie cause di malattia renale cronica [4, 5]. DKK3 è una glicoproteina secreta derivata dall'epitelio tubulare renale indotta da stress che induce la fibrosi tubulointerstiziale attraverso la sua azione sulla via di segnalazione canonica Wnt-b-catenina [5]. Il rapporto proteine ​​urinarie:creatinina, albumina: rapporto creatinina (ACR) e a1-microglobulina: rapporto creatinina (a1MGCR) sono comunemente valutati come marcatori di disfunzione/danno glomerulare e di disfunzione delle cellule tubulari nella CKD [6]; livelli più alti sono stati anche associati a esiti avversi in COVID-19 [2]. Di conseguenza, abbiamo valutato il ruolo dei marcatori renali per il monitoraggio del successivo declino della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) nei pazienti COVID-19 ospedalizzati.

BREVI METODI

Questo è il secondo rapporto di uno studio prospettico in corso, che osserva uno studio nazionale monocentrico che indaga la progressione temporale dei marcatori renali nei pazienti COVID-19 ospedalizzati. Nel presente studio, i pazienti sono stati inclusi se hanno acconsentito al collegamento con i dati amministrativi per il follow-up a lungo termine. Il protocollo è stato approvato dal comitato etico locale (AZ 58/20) ed è conforme alla Dichiarazione di Helsinki. I partecipanti oi loro rappresentanti legalmente autorizzati hanno fornito il consenso informato scritto. Lo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Una diminuzione dell'eGFR (utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 6 mesi dopo il ricovero è stata definita come diminuzione dell'eGFR<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

I campioni di urina spot sono stati raccolti giornalmente al momento del ricovero in ospedale [uDKK3 e interleuchina urinaria (IL)-6 sono stati raccolti tre volte alla settimana] fino al giorno della dimissione e al follow-up ambulatoriale 3 e 6 mesi dopo il ricovero. I metodi dettagliati (inclusa la motivazione per i valori di cut-off) sono descritti nei dati supplementari.

Estratto di cistanche in polvere—tonrene sedativo

RISULTATI CHIAVE

Dei 66 pazienti fino al 9 novembre 2020, i parametri renali fino a 6 mesi dopo il ricovero (numeri delle dimensioni del campione per i punti temporali chiave forniti nei dati supplementari, Tabella S1) erano disponibili per 55 pazienti (83,3%; i restanti 11 pazienti sono deceduti nel Ospedale). I pazienti con un declino di eGFR di 5 mL/min/1,73 m2 avevano maggiori probabilità di essere più anziani e di avere ipertensione, diabete, CKD, malattia coronarica e punteggi di gravità della malattia più elevati al momento del ricovero (Dati supplementari, Tabella S2). I pazienti con un calo di eGFR di 5 mL/min/1,73 m2 avevano maggiori probabilità di essere ricoverati in unità di terapia intensiva, sviluppare AKI (63,2% contro 5,6%), richiedere ventilazione meccanica invasiva durante la degenza ospedaliera, ricevere piperacillina/tazobactam o vancomicina e avere una degenza ospedaliera più lunga (dati supplementari, tabella S3).

Il profilo temporale dei parametri renali tra i due gruppi era marcatamente diverso (Tabella 1). I pazienti con successivo declino dell'eGFR più alto rispetto a quello più basso avevano valori di SCr al ricovero più alti rispetto al basale, probabilmente a causa di una percentuale più alta di pazienti che presentavano AKI al momento del ricovero (36,8% contro 2,8%). Al giorno 31 dopo il ricovero, entrambi i gruppi hanno mostrato una SCr ridotta rispetto al basale, probabilmente riflettendo una diminuzione della massa muscolare associata a malattia critica, causando una sovrastima dell'eGFR. La cistatina C è considerata un marker più accurato per la stima del GFR, ma i livelli relativamente elevati osservati rispetto alla SCr potrebbero essere stati influenzati, almeno in parte, dal trattamento con corticosteroidi ad alte dosi nei giorni 7 e 31 post-ricovero (Tabella 1 ). Va notato che 40 pazienti (72,7%) sono stati reclutati prima della pubblicazione della guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità sui corticosteroidi per COVID- 19, il che si riflette nella bassa prescrizione complessiva. In particolare, mentre i pazienti con declino di eGFR più elevato avevano subito un danno maggiore e livelli di marker funzionali più elevati, i pazienti con declino di eGFR più basso hanno mostrato una rapida normalizzazione dopo il giorno 7 post-ricovero. Inoltre, il primo gruppo ha mostrato un modello bifasico distinto dei livelli di uDKK3 e IL-6 urinario, con una maggiore separazione il giorno 31 (Figura 1).

A 6 mesi dal ricovero, solo i valori medi di a1MGCR e uDKK3 sono rimasti elevati nel gruppo con declino di eGFR più elevato. Inoltre, mentre l'uDKK3 medio nel gruppo con declino dell'eGFR inferiore era nell'intervallo del limite di rilevazione inferiore, quello nel gruppo con declino dell'eGFR più alto è rimasto elevato ed era paragonabile a quello di altre popolazioni con insufficienza renale cronica [4]. I grafici spline dei parametri renali e infiammatori durante il periodo di osservazione sono mostrati nei dati supplementari, Figura S1.

Cistanche alle erbe di Superman—tonificang rene

DISCUSSIONE

Tra i sopravvissuti al COVID-19, la progressione a breve termine della funzione renale è stata associata a un danno maggiore sostenuto e livelli di marcatori funzionali più elevati con un pattern prevalentemente tubulare nella fase iniziale (fino a 7 giorni dopo il ricovero). Tuttavia, i pattern bifasici dell'uDKK3 e dell'IL-6 urinaria nei pazienti con declino di eGFR più elevato suggeriscono lo sviluppo di una lesione di "secondo colpo" sovrapposta all'AKI irrisolto, che potenzialmente contribuisce allo stress tubulare prolungato e/o progressivo e all'infiammazione renale, con conseguente riparazione disadattativa e transizione AKI-CKD. L'elevazione sostenuta di uDKK3 a 6 mesi può indicare la cronicizzazione della malattia di un danno tubulare acuto; i marcatori urinari comunemente usati (ad es. a1MGCR, ACR) potrebbero essere meno adatti per distinguere i pazienti con malattia renale cronica in progressione post-COVID-19.

Benefici della cistanche tubulosa—tonifying rene

Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >Il 50% dei pazienti è stato dimesso prima e non era disponibile per le visite ambulatoriali in quel giorno (ad es. a causa della riabilitazione). I modelli bifasici osservati di uDKK3 e IL-6 urinario mostrano, in linea con la letteratura precedente [3], che una seconda ondata di lesione sovrapposta a AKI irrisolto può rappresentare un mezzo fisiopatologico della transizione AKI-CKD. L'eziologia del modello bifasico è sconosciuta ma coinvolge fattori oltre l'infiammazione sistemica, poiché la proteina C-reattiva ad alta sensibilità non ha mostrato tale modello. L'attivazione del segnale Wnt-b-catenina promuove la progressione della CKD dopo AKI sperimentale attraverso l'attivazione di renina-angiotensina-aldosterone, l'espressione di citochine indotte dallo stress (ad es. IL-6 e IL-8) nelle cellule epiteliali tubulari, l'attivazione incontrollata dei fibroblasti e deposizione di matrice extracellulare [7, 8].

Ginseng del deserto—tonificang rene

Sebbene l'attivazione prolungata della segnalazione Wnt-b-catenina sia considerata dannosa e promuova la fibrosi tubulointerstiziale, si ritiene che l'attivazione transitoria sia benefica mitigando il danno iniziale e accelerando il successivo recupero dopo AKI [9, 10]. Pertanto, livelli persistentemente elevati di uDKK3 possono indicare uno "stress" tubulare in corso che porta a una fibrosi renale progressiva indipendentemente dal tipo di CKD. In particolare, non è nota la misura in cui lo squilibrio del sistema renina-angiotensina-aldosterone mediato da COVID-19- possa contribuire alla sua attivazione. Sono necessari studi più ampi con lunghi periodi di follow-up per chiarire il ruolo di uDKK3 per il monitoraggio della transizione AKI-CKD post-COVID-19.

ISCRIZIONE DI PROVA

Informazioni sulla registrazione della sperimentazione clinica: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DATI SUPPLEMENTARI

Dati supplementari sono disponibili su ndt online.

RINGRAZIAMENTI

Gli autori ringraziano il personale infermieristico delle unità di terapia intensiva medica e chirurgica e dei reparti ambulatoriali per il duro lavoro e l'impegno per il benessere del paziente. Senza il loro supporto, questo lavoro non sarebbe stato possibile.

FIGURA 1:(A) Rapporto albumina:creatinina, (B) a1MGCR, (C) DKK3:rapporto creatinina e (D) I livelli di escrezione di IL{{0}} nelle urine stratificati per eGFR diminuiscono 6 mesi dopo il ricovero ospedaliero. La figura illustra i livelli di biomarcatore nei pazienti con COVID-19 nei giorni 0 (giorno del ricovero in ospedale), 7, 31 e 180 post-ricovero stratificati per declino dell'eGFR (linea blu<5 ml/min/1,73 m2 ; linea rossa 5 ml/min/1,73 m2 ). Il declino di eGFR è stato definito come la differenza nei valori di eGFR 6 mesi post-COVID-19 e nei valori "basali" premorbosi. I punti sono mezzi geometrici; le barre di errore mostrano gli intervalli di confidenza del 95%. I valori fino al giorno 31 sono stati ottenuti dal modello del corso temporale ei valori per il giorno 180 sono mezzi semplici (non considerando i valori di misurazioni precedenti o successive). Le linee orizzontali tratteggiate indicano i livelli di concentrazioni non fisiologiche [4, 6]. Si noti l'uso di una scala logaritmica suly-asse. A causa della scala logaritmica, i valori IL-6 pari a zero non vengono visualizzati.

RIFERIMENTI

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 causa una specifica disfunzione del tubulo prossimale del rene. Rene Int 2020; 98: 1296-1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Lesione renale acuta associata a COVID-19-: rapporto di consenso del gruppo di lavoro 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progressione dopo AKI: comprensione dei processi di riparazione disadattivi per prevedere e identificare i trattamenti. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) nelle urine identifica i pazienti con rischio a breve termine di perdita di eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722-2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Dickkopf urinario-3 e danno renale associato al mezzo di contrasto. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667-2676

6. Malattie renali: migliorare i risultati globali CKD Gruppo di lavoro. Linee guida di pratica clinica KDIGO 2012 per la valutazione e la gestione della malattia renale cronica. Rene Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 favorisce lo sviluppo dell'atrofia renale e della fibrosi. JCI Approfondimento 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. La segnalazione della beta-catenina specifica per i fibroblasti determina l'esito dell'AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Il macrofago Wnt7b è fondamentale per la riparazione e la rigenerazione dei reni. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. L'ablazione tubulo-specifica della beta-catenina endogena aggrava il danno renale acuto nei topi. Rene Int 2012; 82: 537-547