Effetti reno-protettivi degli antagonisti neutri del recettore CB1 AM6545 e AM4113 sulla sindrome metabolica

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PARTE II.: L'interferenza con l'infiammazione e la fibrosi mediate da TGFβ1 è alla base degli effetti reno-protettivi degli antagonisti neutri del recettore CB1 AM6545 e AM4113 in un modello di ratto di sindrome metabolica

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Astratto

Il ruolo dei recettori dei cannabinoidi nella nefropatia sta guadagnando molta attenzione. Questo studio ha studiato gli effetti di due antagonisti neutri del recettore CB1,AM6545 ·eAM4113 ·, sulla nefropatia associata ametabolicosindrome(Mets). Mets(Metabolicosindrome) sono stati indotti nei ratti da un'alimentazione ad alto contenuto di fruttosio ad alto contenuto di sale per 12 settimane.AM6545 ·, l'antagonista silenzioso periferico, eAM4113 ·, l'antagonista neutro centrale è stato somministrato nelle ultime 4 settimane. Alla fine dello studio, sono stati raccolti campioni di sangue e urina per analisi biochimiche mentre i reni sono stati asportati per l'indagine istopatologica e la misurazione del fattore di crescita trasformante beta 1 (TGFβ1). Mets(Sindrome metabolica) sono stati associati a una funzione renale deteriorata, come indicato dall'elevato tasso di proteinuria e di escrezione di albumina. Entrambi i composti hanno ugualmente inibito l'elevato tasso di escrezione di proteinuria e albumina, senza avere alcun effetto sulla clearance della creatinina e sulla pressione sanguigna. InoltreAM6545 ·eAM4113 ·ha alleviato il gonfiore osservato e l'infiltrazione di cellule infiammatorie in diverse strutture renali. InoltreAM6545 ·eAM4113 ·ha alleviato le alterazioni istopatologiche osservate nella struttura renale dei ratti Met. Mets(Metabolicosindrome) sono stati associati ad un aumento di dieci volte dell'acido urico nelle urine mentre entrambi i composti hanno bloccato questo aumento. InoltreAM6545 ·eAM4113 ·ha impedito completamente la deposizione di collagene e l'elevata espressione del TGF1 osservata in MetS(Metabolicosindrome) animali. In conclusione,AM6545 ·eAM4113 ·, possiedono effetti reno-protettivi interferendo con l'infiammazione renale mediata dal TGFβ1 e la fibrosi, attraverso l'azione periferica.

Parole chiavi:metabolicosindrome; cannabinoidi;AM6545 ·;AM4113 ·; rene; ratti

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3. Discussione

Lo sviluppo della nefropatia è una grave complicanza di MetS(Metabolicosindrome), che è attualmente in aumento in tutto il mondo.AM6545 ·eAM4113 ·sono entrambi antagonisti neutri per il recettore CB1, che ha dimostrato di essere iper-attivato in MetS(Metabolicosindrome) [27]. In questo studio, abbiamo esaminato l'effetto di questi farmaci su MetS(Metabolicosindromenefropatia indotta da ). L'aumento del rischio di sviluppare malattie renali in MetS(Metabolicosindrome) è stato ben documentato [6-8]. Abbiamo recentemente dimostrato che otto settimane di carico ad alto contenuto di fruttosio e sale nei ratti Wistar sono state sufficienti per indurre uno stato di MetS(Metabolicosindrome) manifestata da obesità, iperinsulinemia, iperuricemia e dislipidemia [28]. Inoltre, abbiamo dimostrato che il pre-trattamento di questi animali conAM6545 ·oAM4113 ·ha causato un alleviamento dello sviluppometabolicosindrome. Ciò è stato dimostrato dall'inibizione della resistenza all'insulina, dalla diminuzione del peso corporeo, dalle azioni anti-dislipidemiche, anti-iperuricemiche e antinfiammatorie. Abbiamo dimostrato che l'area sotto la curva del test di tolleranza al glucosio orale a seguito di una sfida orale di glucosio era più alta nelmetabolicosindromerelativo ai controlli. Gli effetti sui livelli di glucosio nel sangue sono stati migliorati dopoAM6545 ·oAM4113 ·amministrazione [28]. Inoltre, studi condotti da membri del nostro gruppo hanno dimostrato che entrambiAM6545 ·eAM4113 ·ridurre l'assunzione di cibo nei roditori e quindi può essere utile nel trattamento dell'obesità [22,29].

Il modello ad alto contenuto di fruttosio ad alto contenuto di sale di MetS(Metabolicosindrome) ha dimostrato di indurre cambiamenti morfologici nei reni e un marcato aumento dei marcatori di danno renale [10]. Nel presente studio, abbiamo scoperto che MetS(Metabolicosindrome) i ratti avevano un aumento del tono endocannabinoide, come dimostrato dalle elevate quantità di anandamide e 2-AG nel rene. Pertanto, abbiamo ipotizzato che l'uso degli antagonisti CB1AM6545 ·eAM4113 ·potrebbe alleviare il tono migliorato e migliorare i parametri funzionali renali. Sebbenemetabolicosindromei ratti avevano una pressione sanguigna significativamente più alta rispetto ai ratti di controllo, la somministrazione di nessuno dei dueAM6545 ·néAM4113 ·non ha avuto ulteriori effetti sulla pressione sanguigna nel modello attuale. Ciò è coerente con uno studio recentemente pubblicato dai membri del nostro gruppo, che ha riferito cheAM6545 ·non ha causato alcun cambiamento nella pressione sanguigna quando somministrato a topi diabetici indotti da streptozotocina [30]. Alcuni studi hanno riportato che il blocco dei recettori CB1 ha migliorato sistematicamente la pressione sanguigna nei ratti ipertesi, insulino-resistenti e obesi [31,32]. Tuttavia, gli effetti diAM6545 ·eAM4113 ·sulla pressione sanguigna e sul sistema cardiovascolare sono un'area che richiede ulteriori indagini. I risultati del nostro studio e di Barutta et al. (2018) suggeriscono cheAM6545 ·eAM4113 ·possono produrre i loro effetti sul rene indipendentemente dalla pressione sanguigna [18].

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Nel presente studio, la valutazione della morfologia renale ha rivelato che la MetS non trattata(Metabolicosindrome) i ratti hanno mostrato lesioni glomerulari, tubolari e stromali nella corteccia renale. In accordo, Alderson et al. (2004) hanno attribuito i glomeruli allargati che sono stati trovati nel nostro studio ad adattamenti strutturali e funzionali. Questo alla fine porta all'iperfiltrazione nei nefroni ed è comunemente riportato nella glomerulosclerosi segmentale focale [33]. Inoltre, c'erano diversi glomeruli che mostravano atrofia e spazio capsulare allargato. Questo è in accordo con altri studi, che hanno classificato questo glomerulo come rimpicciolito e sclerotico [34].

Questo studio ha anche esaminato l'effetto sul PCT, in particolare le cellule tubolari. È qui che si trovano i trasportatori del fruttosio (GLUT-2 e GLUT-5) e la posizione in cui viene espresso l'enzima cheto chinasi. La chetochinasi è stata segnalata come un enzima importante nel metabolismo del fruttosio [35]. La dilatazione dei tubuli e la vacuolazione citoplasmatica erano coerenti con i risultati precedenti, che hanno scoperto che la nefropatia tubulointerstiziale cronica porta alla formazione di cisti e alla dilatazione dei tubuli della corteccia [34]. Forse l'infiltrazione di cellule riportata in questo studio rappresenta un meccanismo attraverso il quale il rene si difende e rimuove rapidamente i tessuti necrotici. Inoltre, c'è un arresto della circolazione a causa della congestione, che alla fine aumenta la permeabilità dei capillari sanguigni causando stravaso dei globuli rossi. Inoltre, il fruttosio è noto per causare infiammazione nei tessuti renali del ratto e per stimolare l'infiammazione nell'endotelio[36].

Nel presente studio, c'era una presenza eccessiva di fibre di collagene nel MetS(Metabolicosindrome) ratti. Questo è in accordo con altri risultati che suggeriscono che l'accumulo di fibre di collagene è presente nei pazienti con urea proteica. Hanno anche riferito che questo è classicamente visto in pazienti con glomerulosclerosi e potrebbe portare alla degenerazione glomerulare. Inoltre, è stato riportato che pochissimi capillari glomerulari sono stati trovati nelle lesioni sclerotiche, con deposizione di collagene e accumulo di matrice mesangiale [37]. L'attivazione del recettore CB1 ha precedentemente dimostrato di influenzare la fibrogenesi renale [38]. Coerentemente con questa nozione, MetS(Metabolicosindrome) i ratti nel presente studio hanno mostrato fibrosi tissutale nello stroma renale rispetto ai ratti di controllo (Figura 4). Ciò è stato ulteriormente spiegato dall'aumento significativo dei livelli di TGFβ1 (Figura 5). TGFβ1 è una citochina infiammatoria e profibrogenica, che è coinvolta nel processo patologico della fibrosi renale [39,40]. È importante sottolineare che il trattamento di MetS(Metabolicosindrome) ratti conAM6545 ·eAM4113 ·significativamente ridotto i livelli renali di TGFβ1, indicando che CB1 potrebbe essere un possibile mediatore a valle della segnalazione TGFβ1. Collettivamente, la riduzione del TGFβ1 è legata a ridotte risposte infiammatorie che invertono le risposte fibrotiche e le alterazioni morfologiche renali discusse sopra, Una correlazione è stata trovata tra AER e livelli di TGFβ1 nel rene in animali non trattati e in animali trattati conAM6545 ·ma nonAM4113 ·. Ciò suggerisce cheAM4113 ·potrebbe agire in modo leggermente diverso rispetto aAM6545 ·.

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Un altro risultato significativo è che il trattamento di MetS(Metabolicosindrome) ratti conAM6545 ·eAM4113 ·ha migliorato significativamente la funzionalità renale attraverso la riduzione della fibrosi renale. Ciò includeva una significativa riduzione dell'escrezione urinaria di acido urico, del tasso di escrezione di albumina e dell'escrezione urinaria di proteine. Questi risultati sono in accordo con studi precedenti, indicando che il blocco CB1 con rimonabant aveva significativamente migliorato i parametri funzionali renali nei ratti obesi fa/fa Zucker [14]. In breve, Janiak et al. (2007) hanno dimostrato che la somministrazione a lungo termine di rimonabant migliora significativamente la clearance della creatinina, rallenta lo sviluppo della proteinuria e abbassa la gravità delle lesioni glomerulari e tubulari. Nel presente studio, riportiamo cheAM6545 ·eAM4113 ·ha inibito l'elevato tasso di escrezione di proteinuria e albumina, senza avere alcun effetto sulla clearance della creatinina.

In alternativa, gli effetti terapeutici diAM6545 ·eAM4113 ·antagonisti nella funzionalità renale potrebbero anche derivare dalla correzione della MetS sottolineata(Metabolicosindrome) disordine. Diversi rapporti hanno dimostrato che la dislipidemia, compresi alti livelli di trigliceridi e alti livelli di colesterolo sierico, può contribuire alla malattia renale [41,42]. Nel nostro studio precedente, il blocco CB1 con entrambi gli antagonisti ha prodotto una marcata diminuzione del colesterolo sierico e dei trigliceridi, dell'insulina sierica, del peso corporeo, dell'acido urico sierico e del TNFα epatico insieme ad un aumento dei livelli di adiponectina nello stesso MetS(Metabolicosindrome) modello di ratto [28]. Pertanto, questi effetti benefici potrebbero indirettamente preservare la funzione renale. In futuro, sarebbe interessante esaminare se questi antagonisti CB1 potrebbero essere terapeuticamente utili nelle malattie renali non correlate alla MetS(Metabolicosindrome).

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4. Conclusioni

In sintesi, gli antagonisti neutri del recettore CB1,AM6545 ·eAM4113 ·, ha inibito l'aumento della proteinuria e del tasso di escrezione dell'albumina senza influenzare la clearance della creatinina o la pressione sanguigna. Abbiamo dimostrato che il blocco del recettore CB1 con entrambi i farmaci ha invertito i cambiamenti istopatologici indotti dall'alimentazione ad alto contenuto di fruttosio ad alto contenuto di sale nel tessuto renale. Inoltre, entrambi i farmaci hanno prodotto una significativa diminuzione della citochina renale pro-infiammatoria TGFβ1. Collettivamente, questi risultati indicano cheAM6545 ·eAM4113 ·hanno effetti protettivi renali in questo MetS(Metabolicosindrome) modello animale, che fa sperare in un loro futuro potenziale intervento terapeutico in una varietà di malattie renali.

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