Progressi della ricerca sulla nefrite immunitaria nel 2023Ⅴ

Glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN)

(1) HLA-DR17 può essere un fattore predittivo della malattia renale allo stadio terminale causata da MPGN

Il team del professor Halimat Afolabi della Stanford University School of Medicine in California ha pubblicato uno studio sui sierotipi dell'antigene leucocitario umano (HLA) nella MPGN nell'Am J Kidney Dis. Tra i 58 sierotipi HLA testati, 18 erano correlati alla malattia allo stadio terminale causata da MPGN. La malattia renale è associata e l'HLA-DR17 ha la correlazione più forte sia nei pazienti bianchi che in quelli neri. Essendo un sottotipo di MPGN, nessun sierotipo HLA è associato in modo statisticamente significativo alla malattia renale allo stadio terminale causata dal gruppo della malattia da deposito denso (DDD), suggerendo che la patogenesi sottostante di MPGN e DDD potrebbe essere diversa. Adam P. Levine et al. hanno condotto un GWAS sull’MPGN nel 2020 e hanno concluso che il genotipo HLA è associato all’MPGN, ma da allora pochi studi hanno dimostrato l’accuratezza di questa analisi. Questo studio è il più ampio finora condotto sull'associazione tra GNMP e DDD e HLA, ma la rarità della malattia limita la dimensione del campione di studio, soprattutto se stratificato per razza specifica. Pertanto, questo studio potrebbe non avere potere sufficiente per verificare la correlazione HLA.

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(2) La presenza di varianti rare nei geni del complemento è associata a una prognosi renale sfavorevole nella GNMP

Nel novembre 2023, Sophie Chauvet e altri hanno pubblicato uno studio sulla correlazione tra fattori genetici del complemento e prognosi della GNMP sul Journal of the American Society of Clinical Nephrology. Dati epidemiologici, clinici e immunologici e risultati renali sono stati raccolti retrospettivamente attraverso lo screening di 3 geni del complemento: CFH, CFI e C3 in 296 casi di nefropatia C3 (C3G) e 102 casi di MPGN mediata da immunocomplessi. Cinquantatre diverse varianti rare sono state identificate in 66/398 (17%) pazienti, comprese 30 (57%), 13 (24%), 10 (19%) e 38 specie (72%) varianti classificate come patogene . Le caratteristiche cliniche e istologiche dei 3 gruppi varianti erano simili e gli esiti renali erano scarsi indipendentemente dall'età di esordio e dal trattamento ricevuto. Il 65% (43/66) dei pazienti con varianti rare ha raggiunto l'insufficienza renale dopo una media di 41 (19-104) mesi, mentre il 28% (55/195) del gruppo senza variante ha raggiunto l'insufficienza renale ad una media di 34 (12-143) mesi. fallimento, per cui si ritiene che la presenza di varianti rare nei geni del complemento sia associata a una scarsa sopravvivenza renale.

(3) Inibitori del complemento per il trattamento dell'MPGN

Marina Noris e Giuseppe Remuzzi esaminano gli attuali standard di trattamento per l'MPGN nel numero di agosto 2023 di Nephrol Dial Transplant, discutendo la fisiopatologia, la diagnosi, la previsione prognostica e il trattamento del C3G e dell'MPGN associato al complesso immunitario (IG-MPGN). nuovi sviluppi. Oltre agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina/bloccanti del recettore dell'angiotensina II di base, i pazienti con sindrome nefrosica o deterioramento progressivo della funzionalità renale possono provare l'MMF e il prednisone orale, ma il trattamento ottimale continua. I tempi e i benefici a lungo termine sono incerti.

Sebbene esistano trattamenti quali ormoni, immunosoppressori e anticorpi monoclonali anti-C5, manca ancora un piano terapeutico unificato per il GNMP. La MPGN è un gruppo di malattie eterogenee. Prendendo come esempio C3G, le anomalie del gene del complemento si riscontrano solo nel 13%-25% dei pazienti. Il tasso di presenza di autoanticorpi del complemento varia notevolmente tra la popolazione, sebbene eculizumab sia disponibile. Potrebbe rappresentare un'opzione nei pazienti con una malattia refrattaria ad altri trattamenti o con malattia progressiva, ma ad oggi non è stato approvato alcun inibitore del complemento per la cura. Si ritiene che l'aumento della formazione e dell'attività della via alternativa del complemento C3 convertasi sia alla base della patogenesi del C3G e questa via è diventata anche un obiettivo per lo sviluppo di nuove terapie.

Due studi di fase II (NCT03369236, NCT03459443) hanno valutato la farmacocinetica/farmacodinamica, l'efficacia e la sicurezza di Danicopan rispettivamente in pazienti con C3G e pazienti con C3G o IG-MPGN. In entrambi gli studi, i livelli di C3 e sC5b-9 non hanno raggiunto l'intervallo normale, un risultato che conferma che le concentrazioni plasmatiche di Danicopan non sono ottimali nel sostenere l'inibizione dell'attività della via alternativa. Pertanto, in entrambi gli studi sono state osservate risposte cliniche limitate: l’indice composito bioptico e i punteggi dell’indice di attività sono leggermente migliorati rispetto al basale, ma l’indice cronico medio non è migliorato o peggiorato e la colorazione glomerulare C3 non è cambiata rispetto al basale. In entrambi gli studi di Danicopan, la concentrazione basale di FD era inversamente associata all’eGFR.

Questo risultato è coerente con il fatto che la FD viene filtrata attraverso il glomerulo e catabolizzata nel tubulo prossimale, in modo tale che i pazienti con insufficienza renale presentano livelli di FD superiori al normale. Inoltre, l’entità dell’inibizione della via alternativa e la risposta clinica all’inibizione della FD mostrano un’ampia variabilità interindividuale.

Iptacopan inibisce specificamente l'attività enzimatica della C3 convertasi, bloccando la scissione di C3 e l'attivazione del circuito di amplificazione senza influenzare la via classica/lectina. Negli studi preclinici, Iptacopan ha bloccato l’attivazione del complemento nel siero dei pazienti C3G e ha inibito l’attività della C3 convertasi stabilizzata dai C3NeF. In uno studio di fase II in aperto (NCT03832114), il trattamento con Iptacopan per 12 settimane è stato associato a una riduzione significativa (45%) della proteinuria in pazienti con C3G nel rene nativo (Coorte A) e a una riduzione significativa della deposizione di C3 dopo -trapianto in allotrapianti renali di pazienti con recidiva di C3G (coorte B).

I risultati preliminari a 12 mesi per 26 pazienti inclusi nello studio di estensione a lungo termine (NCT03955445) mostrano che il 53% dei pazienti nella Coorte A ha raggiunto l'endpoint composito di eGFR stabile/migliorato, una diminuzione maggiore o uguale al 50% dell'UPCR rispetto al basale e un aumento maggiore o uguale al 50% della C3% sierica. Nei pazienti del gruppo B, l’eGFR era stabile e i livelli di C3 aumentavano del 96%. È in corso uno studio di Fase III multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (APPEAR-C3, NCT04817618) su pazienti adolescenti e adulti affetti da C3G, randomizzati a iptacopan o placebo per 6 mesi, seguiti da iptacopan per 6 mesi. Trattamento in aperto. Il suo obiettivo primario era valutare l'efficacia di Iptacopan rispetto al placebo nel ridurre la proteinuria.

Pegcetacoplan è un peptide ciclico sintetico che può inibire l'attivazione di C3 attraverso tre percorsi. Pegcetacoplan si lega anche a C3b, impedendo l'attività delle convertasi C3 e C5 della via alternativa. La sicurezza e l'efficacia di Pegcetacoplan sono state studiate in uno studio di fase II in aperto (DISCOVERY, NCT03453619), che ha arruolato 21 pazienti con diverse lesioni glomerulari. I risultati di 7 pazienti C3G che hanno completato 48 settimane di trattamento hanno mostrato un aumento di 6-volte nel siero C3 e una diminuzione del 57,3% nei livelli plasmatici di sC5b-9, indicando che Pegcetacoplan può contrastare l'iperattività del complemento ai livelli di C3 e C5 . Durante il trattamento la proteinuria è diminuita del 50,9% e l'albumina sierica è aumentata. È attualmente in corso uno studio di Fase III, in doppio cieco, controllato con placebo, negli adulti e negli adolescenti con glomerulopatia C3 o IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (studio di Fase III per valutare l’efficacia di Pegcetacoplan in pazienti con glomerulopatia C3 o IG-MPGN) e la sicurezza )].

L'endpoint primario era la percentuale di soggetti con una riduzione di almeno il 50% dell'UPCR rispetto al basale alla settimana 26.

Sono previsti studi di fase II in altri pazienti renali con C3G e altri inibitori del complemento, tra cui il bifunzionale KP104, un anticorpo monoclonale anti-C5 legato al dominio regolatorio dell'FH che inibisce sia la via terminale comune che la via alternativa C3 convertasi (NCT05517980), e il anticorpo monoclonale umanizzato anti-Bb NM8074 (NCT05647811). Nuovi farmaci mirati al complemento stanno entrando in campo clinico, espandendo il potenziale terapeutico di C3G e IG-MPGN.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

Cistancheè una medicina erboristica tradizionale cinese usata da secoli per trattare varie condizioni di salute, tra cuirenemalattia. Si ricava dai gambi essiccati diCistanchedeserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi delle cisanche sonofeniletanoideglicosidi, echinacoside, Eacteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sulla salute dei reni.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, si riferisce a una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Le Cistanche possono aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune delle malattie renali.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nella cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie mandatarie dell'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cistana ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.