Progressi della ricerca sul meccanismo degli ioni rame e della fibrosi renale nel 2023

La malattia renale cronica (IRC) è una struttura o una funzione renale anomala causata da varie cause per una durata maggiore o uguale a 3 mesi. Indipendentemente dalla causa, la malattia renale cronica è caratterizzata da progressiva perdita di nefroni, danno microvascolare, ridotta capacità rigenerativa, infiammazione, stress ossidativo e cambiamenti metabolici, che portano infine all’insufficienza renale e alla malattia renale allo stadio terminale. Studi epidemiologici mostrano che dal 1990 al 2019 la prevalenza della malattia renale cronica è aumentata significativamente dal 6,7% al 10,6%. Tra questi, dal 10% al 15% dei pazienti con insufficienza renale cronica sono progrediti fino allo stadio terminale della malattia renale e hanno richiesto un trattamento dialitico permanente, con gravi danni alla società e alle famiglie. Portare un fardello pesante [1-2]. La fibrosi renale è una caratteristica patologica comune e la manifestazione finale della malattia renale cronica. Le sue caratteristiche morfologiche comprendono glomerulosclerosi, atrofia tubulare renale, infiammazione cronica interstiziale e formazione di cicatrici. È causata da un'eccessiva deposizione di componenti della matrice extracellulare, incluso il collagene. A [2~3]. La ricerca sulla fibrosi renale è sempre stata un punto caldo nella ricerca sulla malattia renale cronica e oltre il 50% della ricerca ogni anno si concentra sulla fibrosi renale.

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Il rame è un elemento metallico traccia essenziale per gli organismi. Come cofattore o componente strutturale degli enzimi, partecipa a varie attività vitali come l'eliminazione dei radicali liberi cellulari, la sintesi del tessuto connettivo, la formazione dei pigmenti, la regolazione immunitaria e la sintesi della neuromedina [4 ~5]. Il rame ha rigorosi meccanismi di assorbimento, distribuzione e metabolismo nel corpo. Gli ioni rame extracellulari esistono sotto forma di Cu (II) e possono legarsi direttamente al trasportatore metallico bivalente 1, ma questi ioni rame non possono essere utilizzati direttamente dalle cellule [6]. Si ritiene generalmente che diversi tipi di cellule abbiano percorsi di assorbimento del rame simili. Le due reduttasi degli antigeni epiteliali transmembrana 2 e 3 della prostata umana sono responsabili della riduzione del Cu (II) sulla superficie delle cellule di mammifero a Cu (I). )[7]. Quindi, Cu(Ⅰ) può legarsi al trasportatore del rame 1 (CTR1) ed essere trasferito nella cellula.

Tre proteine ​​principali trasportano gli ioni rame agli organelli subcellulari: (1) Chaperone di rame della superossido dismutasi 1, che può fornire rame alla SOD1. (2) chaperone del rame della citocromo c ossidasi (COX17), navetta tra il citoplasma e i mitocondri, trasportando il rame alla citocromo ossidasi in due percorsi; uno trasporta gli ioni rame alla proteina 1 o 2 mancante della citocromo ossidasi, entrambe le proteine ​​si trovano sulla membrana interna dei mitocondri e trasferiscono gli ioni rame al sito del rame A della subunità 2 della citocromo c ossidasi; l'altro si trasferirà alla proteina di assemblaggio della citocromo c ossidasi, il citocromo c. La proteina di assemblaggio dell'ossidasi può fornire ioni rame al sito B del rame della subunità 1 della citocromo c ossidasi [8]. Gli studi hanno riportato che la proteina che trasporta gli ioni rame dal citoplasma ai mitocondri è una proteina anionica rame non identificata [9]. (3) La proteina antiossidante 1 trasportatrice del rame può ricevere gli ioni rame forniti da CTR1 e trasportarli al Golgi. Gli ioni rame che entrano nel Golgi forniscono quindi rame agli enzimi rameici situati nel Golgi attraverso il peptide ATPasi che trasporta gli ioni rame e il peptide ATPasi che trasporta gli ioni rame, tra cui principalmente tirosinasi [10] e superossido dismutasi 3 [11], LOX[12] , ecc. Quando ci sono troppi ioni rame nella cellula, lo ione rame che trasporta il peptide ATPasi/lo ione rame che trasporta il peptide ATPasi può traslocare sulla membrana cellulare per espellere gli ioni rame in eccesso dalla cellula e mantenere l'omeostasi del rame intracellulare [13].

Gli ioni rame sono legati alla comparsa e allo sviluppo della fibrosi in vari organi. In una varietà di fibrosi di organi diversi, gli ioni rame nei tessuti sono aumentati. Wang et al. hanno scoperto che il sovraccarico di ioni rame causava la generazione di specie reattive dell’ossigeno mitocondriali, promuovendo l’espressione genica correlata alla fibrosi e la differenziazione dei miofibroblasti [14]. L’accumulo di rame nei mitocondri dei cardiomiociti induce danno mitocondriale, rilascio di citocromo C e apoptosi cellulare, che porta ulteriormente al danno cardiaco e aggrava la fibrosi cardiaca [15]. Nella malattia di Wilson, gli ioni rame si accumulano in modo anomalo nei mitocondri. Quando vengono utilizzati chelanti del rame, penicillamina o metanectina, la struttura e la funzione mitocondriale migliorano significativamente e la fibrosi epatica viene alleviata [16]. Gli ioni rame plasmatici sono significativamente aumentati nei pazienti con insufficienza renale, indicando che gli ioni rame si accumulano in una certa misura nel corpo quando la funzionalità renale è compromessa [17]. Allo stesso modo, in un modello di diabete di ratto, l’uso di chelanti selettivi di ioni rame bivalenti può inibire l’attivazione del fattore di crescita trasformante anormale 1 (TGF- 1) e migliorare la fibrosi renale [18]. Tuttavia, il meccanismo attraverso il quale gli ioni rame causano danni alla funzionalità renale e fibrosi renale è sconosciuto.

La ricerca del nostro gruppo di ricerca si concentra principalmente sul ruolo degli ioni rame e sui loro percorsi correlati nella fibrosi renale. Precedenti studi hanno scoperto che gli ioni rame nel plasma aumentavano significativamente nei pazienti con insufficienza renale, indicando che gli ioni rame si accumulano in una certa misura nel corpo quando la funzione renale è compromessa [17]. Abbiamo condotto un'esplorazione preliminare in merito. Abbiamo scoperto che nel modello di ratto di fibrosi renale causata da ostruzione ureterale unilaterale, il contenuto di rame nel tessuto renale era significativamente aumentato; l'espressione di CTR1 era aumentata sia nei modelli di fibrosi che nel tessuto renale dei pazienti con fibrosi renale. Risultati simili sono stati trovati nelle cellule epiteliali tubulari renali e nei fibroblasti trattati con TGF- 1-. Meccanicamente, la sovraregolazione di CTR1 si basa sulla via di segnalazione TGF- 1-Smad3 e i risultati dell'immunoprecipitazione della cromatina hanno anche dimostrato che Smad può legarsi al promotore di CTR1 nei fibroblasti renali. Un CTR1 elevato provoca un aumento dell’afflusso intracellulare di rame. Elevati ioni rame intracellulari attivano la lisil ossidasi (LOX) per migliorare la reticolazione di collagene ed elastina, promuovendo così la fibrosi renale. L'utilizzo del chelante degli ioni rame ammonio tetratiomolibdato o la down-regolazione di CTR1 per ridurre gli ioni rame intracellulari può migliorare la fibrosi renale indotta dall'ostruzione ureterale unilaterale e inibire l'attivazione dei fibroblasti renali indotta dal TGF- 1. In sintesi, l’accumulo intracellulare di rame attiva LOX e promuove la reticolazione di collagene ed elastina, portando ad un aumento della fibrosi renale. L’inibizione del sovraccarico di rame intracellulare può essere un potenziale modo per ridurre la fibrosi renale [5]. Tuttavia, nella fibrosi renale, la distribuzione degli ioni rame intracellulari non è nota.

Il 17 marzo 2022, un ricercatore ha pubblicato un articolo di ricerca relativo alla morte del rame sulla principale rivista accademica internazionale Science [19]. Questo studio conferma nelle cellule umane che la morte cellulare dipendente dal rame è un nuovo tipo di morte cellulare diversa dai meccanismi di morte cellulare conosciuti. Quando i metodi noti di morte cellulare (come apoptosi, piroptosi, ferroptosi) vengono bloccati, necrosi, ecc.), gli ioni rame possono ancora indurre la morte cellulare. Il gruppo di ricerca ha chiamato questo metodo di morte cellulare morte del rame. Il gruppo di ricerca ha ulteriormente rivelato il meccanismo della morte del rame. Questa morte cellulare rame-dipendente avviene attraverso il legame diretto degli ioni rame ai componenti grassi acilati nel ciclo dell'acido tricarbossilico nella respirazione mitocondriale, portando all'aggregazione delle proteine ​​grasse acilate e alla successiva. stress e infine la morte cellulare.

I mitocondri non sono solo importanti riserve di rame ma anche i principali organelli che utilizzano il rame all’interno della cellula. Perché le cellule tubulari renali richiedono una grande quantità di ATP per mantenere l’equilibrio dei fluidi corporei e dell’equilibrio acido-base. Pertanto, i reni sono ricchi di mitocondri. Precedenti studi hanno dimostrato che le cellule epiteliali tubulari apoptotiche possono promuovere la fibrosi renale attraverso fattori profibrotici paracrini o risposte immunitarie. L'apoptosi è divisa in vie endogene ed esogene e i mitocondri svolgono un ruolo centrale nel processo di apoptosi endogena delle cellule. Non è stata riportata la relazione tra sovraccarico di rame nei mitocondri delle cellule epiteliali tubulari renali e funzione mitocondriale, apoptosi cellulare e fibrosi renale. Il ruolo e il meccanismo di regolazione dell'omeostasi del rame nei mitocondri devono essere chiariti.

La nostra ultima ricerca pubblicata dimostra che l’accumulo di ioni rame influenza l’attività del complesso IV della catena respiratoria mitocondriale, causando danni cellulari e aggravando la fibrosi renale [20]. La struttura mitocondriale può essere migliorata dopo il trattamento con chelanti della Meditazione Trascendentale. Questo studio si concentra sul danno mitocondriale mediato dal sovraccarico di ioni rame nei mitocondri, chiarendo i meccanismi specifici attraverso i quali l'accumulo di ioni rame nei mitocondri in condizioni fibrotiche è coinvolto nel danno strutturale e funzionale mitocondriale, nell'apoptosi cellulare e nella fibrosi renale inibendo l'attività respiratoria. complesso di catene IV. Meccanismi molecolari. Allo stesso tempo, questo studio esplora l’importante ruolo del trasportatore del rame altamente espresso COX17 nell’alleviare il sovraccarico intramitocondriale e amplia la comprensione del meccanismo compensatorio precoce della fibrosi renale.

Sebbene un aumento degli ioni rame possa causare diverse forme e vari gradi di danno cellulare, vale la pena notare che gli studi hanno dimostrato che una moderata morte cellulare del rame può alleviare la fibrosi polmonare inibendo l’attivazione dei fibroblasti [21]. Pertanto, la relazione e il meccanismo d’influenza tra sovraccarico di ioni rame e fibrosi renale meritano di essere ulteriormente esplorati.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

La Cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per trattare varie condizioni di salute, comprese le malattie renali. Si ricava dai fusti essiccati della Cistanche deserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi della cistanche sono i glicosidi feniletanoidi, l'echinacoside e l'acteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sulla salute dei reni.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, è una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Cistanche può aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune delle malattie renali.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nella cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie mandatarie dell'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cistana ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.