Disregolazione immunitaria indotta da rituximab che porta all'organizzazione di polmonite, bronchiectasie e fibrosi polmonare

Astratto

Presentiamo un caso di polmonite organizzativa (OP) indotta da rituximab insieme a bronchiectasie e fibrosi polmonare, in un paziente con una storia di granulomatosi con poliangioite (GPA), in terapia di mantenimento a lungo termine con rituximab.

L'incidenza dell'organizzazione della polmonite è in aumento con l'aumento della meccanizzazione e dell'automazione. L'organizzazione della polmonite è una malattia polmonare causata dall'inalazione di polvere e particolato nocivo. I suoi sintomi principali includono tosse, oppressione toracica e dispnea. Tuttavia, molte persone spesso trascurano la relazione tra l'organizzazione della polmonite e l'immunità.

L'immunità è un meccanismo essenziale per il corpo umano per resistere all'invasione di germi e virus esterni. L'immunità dei pazienti con polmonite organizzata è generalmente debole perché l'inalazione a lungo termine di corpi estranei causerà danni e oneri al sistema respiratorio, che influiranno sulla funzione immunitaria dei polmoni e li renderanno più suscettibili alle infezioni da batteri e virus.

Pertanto, è particolarmente importante prevenire l'organizzazione della polmonite e migliorare l'immunità. Mantenere uno stile di vita sano, come buone abitudini alimentari, riposo adeguato, ecc., può aiutare a migliorare l'immunità. Inoltre, rafforzare l'esercizio e lo sport è anche un modo efficace per migliorare l'immunità. È anche molto importante eseguire regolari esami respiratori, evitare consapevolmente di inalare corpi estranei e mantenere pulito il sistema respiratorio.

In conclusione, la relazione tra l'organizzazione della polmonite e l'immunità è inscindibile. Mantenere un buon stile di vita e abitudini di igiene respiratoria, rafforzare l'esercizio fisico e lo sport può aiutare a migliorare l'immunità e prevenire l'insorgenza di polmonite organizzativa. Affrontiamo attivamente la nostra salute e diamo il benvenuto a una vita migliore! Da questo punto di vista, dobbiamo rafforzare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità, perché la cenere di carne contiene una varietà di componenti biologicamente attivi, come polisaccaridi, due funghi, Huang Li, ecc. Questi ingredienti possono stimolare la carne. Tutti i tipi di cellule del sistema immunitario aumentano la loro attività immunitaria.

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La disregolazione delle cellule T e la deplezione delle cellule B associate all'uso cronico di rituximab spesso portano a un profondo stato di immunosoppressione con ipogammaglobulinemia e risposta squilibrata delle cellule T.

Questo stato di immunodeficienza acquisita con grave disregolazione immunitaria ha predisposto questo paziente a infezioni polmonari ricorrenti e alla fine ha portato a bronchiectasie e fibrosi polmonare.

Categorie:

Medicina Interna, Pneumologia, Terapeutica.

Parole chiave:

Ipogammaglobulinemia, terapia immunosoppressiva, granulomatosi con poliangioite, fibrosi polmonare, immunità umorale, bronchiectasie, rituximab.

introduzione

Rituximab è un anticorpo monoclonale che prende di mira l'antigene CD20 e causa la deplezione delle cellule CD20 più B [1]. La disfunzione delle cellule B porta all'ipogammaglobulinemia, che a sua volta aumenta la suscettibilità a gravi infezioni polmonari. Rituximab è anche associato allo sviluppo di polmonite organizzativa fibrinosa acuta (OP) [2]. L'OP indotta da rituximab è rara ed è stata descritta solo in pochi case report [2- 5].

Inoltre, il rituximab è noto per causare polmonite indotta da farmaci con fibrosi, così come polmonite da ipersensibilità. Questo rapporto presenta un caso di ipogammaglobulinemia indotta da rituximab con successive infezioni ripetute, con conseguenti bronchiectasie concomitanti e fibrosi polmonare.
Presentazione del caso

Presentiamo il caso di un maschio di 60-anni con una storia di granulomatosi con poliangioite (GPA). Si è manifestata come sinusite ricorrente ed è stata associata a malattia renale allo stadio terminale che richiedeva emodialisi, nonostante un precedente trattamento adeguato con terapia steroidea pulsata e rituximab.

Di conseguenza, il paziente è stato sottoposto a trapianto renale, con conseguente disfunzione del trapianto.

Dalla sua diagnosi, il paziente aveva anche sofferto di ricorrenti episodi di polmonite responsivi agli antibiotici; il paziente aveva continuato a sottoporsi a terapia steroidea come parte del suo regime immunosoppressivo.

La TC al basale ad alta risoluzione (HRCT) al momento della diagnosi di GPA non aveva rivelato segni di bronchiectasie, consolidamento o malattia polmonare interstiziale (Figura 1). Tuttavia, gli HRCT eseguiti nei due anni successivi avevano mostrato evidenza di bronchiectasie progressive, consolidamenti migratori periferici e broncocentrici, nonché alterazioni fibrotiche bilaterali sotto forma di reticolazione, bronchiectasie da trazione, distorsione architettonica e perdita di volume (Figure 2, 3A , 3B), che sono reperti atipici della GPA polmonare.

Come citare questo articolo

Ayyad M, Azar J, Albandak M, et al. (09 febbraio 2023) Disregolazione immunitaria indotta da rituximab che porta all'organizzazione di polmonite, bronchiectasie e fibrosi polmonare. Cureo 15(2): e34798. DOI 10.7759/cureus.34798.

Sulla base del quadro clinico e radiologico del paziente, è stato ordinato il test del livello di IgG che è risultato ridotto a 530 mg/dL (range normale: 700-1,600 mg/dL). Il lavaggio broncoalveolare è stato eseguito e ha mostrato una predominanza neutrofila con colture virali, batteriche e fungine negative. I test di funzionalità polmonare hanno mostrato una malattia restrittiva con una capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) moderatamente ridotta.

Sulla base di questi risultati, sospettavamo che l'immunosoppressione del paziente fosse responsabile delle sue ricorrenti infezioni polmonari, bronchiectasie e fibrosi. Inoltre, la distribuzione broncocentrica e migratoria del consolidamento polmonare, oltre al segno dell'alone invertito all'HRCT, ha sollevato preoccupazioni per OP secondaria alla terapia con rituximab e/o infezioni polmonari ripetute.

A causa della mancanza di miglioramento clinico dopo cicli multipli di antibiotici ad ampio spettro e del fatto che il suo GPA sottostante era considerato in uno stato di remissione, è stata presa la decisione di riprendere la terapia con rituximab a una dose inferiore, colmata con l'integrazione con IVIG e terapia steroidea. Ciò ha portato all'immunomodulazione con replezione delle cellule B, normalizzazione delle immunoglobuline e recupero funzionale delle cellule T.

Questi interventi hanno rotto il circolo vizioso della disfunzione immunitaria che aveva portato a ripetute infezioni con bronchiectasie e fibrosi definitive. Al follow-up, è stata eseguita la HRCT che ha mostrato la risoluzione dell'OP e un marcato miglioramento clinico.

La GPA continuava ad essere in remissione e sia le bronchiectasie che la fibrosi polmonare erano stabili senza segni di progressione. Inoltre, è stato raccomandato di controllare regolarmente i suoi livelli di IVIG, con supplementazione se necessario.

Discussione

L'OP criptogenetica viene diagnosticata sia dalla presentazione radiologica che clinica. OP, invece, è la diagnosi istopatologica [6]. L'OP può essere secondario quando associato a condizioni note per indurre OP o criptogenetico quando la causa è sconosciuta. L'OP secondario è associato a infezioni respiratorie virali e batteriche, malignità, trapianto di organi, malattie autoimmuni, farmaci, radiazioni ed esposizione ambientale [6].

La classica presentazione di OP è una tosse non produttiva, malessere, febbre, dispnea e perdita di peso, con una precedente lieve malattia simil-influenzale. Questa presentazione spesso ritarda la diagnosi e rende persino difficile distinguere tra infezione secondaria, infezione precedente e OP di tipo criptogenetico.

Nella maggior parte dei casi, i pazienti in genere ricevono vari cicli di agenti antimicrobici senza miglioramento clinico, il che dovrebbe indicare la diagnosi di OP.

La patogenesi dell'OP è poco conosciuta [7]. Tuttavia, la disregolazione delle cellule T sembra essere sostanzialmente correlata all'OP [8].

La deplezione cronica delle cellule B indotta da rituximab può causare una risposta squilibrata delle cellule T, che innesca l'insorgenza di OP, specialmente se il paziente sta assumendo altri agenti immunomodulanti [9].

Il lavaggio broncoalveolare viene eseguito per escludere altre eziologie, principalmente l'infezione, che di solito mostra una linfocitosi differenziale. La classica presentazione radiologica dell'OP è un'estesa malattia dello spazio aereo sotto forma di consolidamento a chiazze predominante nella zona inferiore del polmone e opacità a vetro smerigliato con distribuzione peri-bronco-vascolare e/o subpleurica.

Questi sono tipicamente bilaterali e periferici e sono spesso migratori, come visto nel nostro caso. Il segno dell'atollo, noto anche come segno dell'alone invertito, spesso visto nei casi di OP, è caratterizzato da un'opacità centrale a vetro smerigliato circondata da un denso consolidamento dello spazio aereo a forma di mezzaluna o anello. Il segno dell'atollo non è specifico per l'OP ed è stato riportato in associazione con un'ampia gamma di malattie polmonari, tra cui infezioni fungine polmonari invasive, tubercolosi, polmonite acquisita in comunità e GPA [10].

La biopsia polmonare chirurgica è il gold standard per la diagnosi; tuttavia, la biopsia transbronchiale mostra spesso i reperti istopatologici diagnostici di un'eccessiva deposizione di tessuto fibrotico all'interno dei sacchi alveolari che si estendono nei dotti alveolari e nei bronchioli, nonché la deposizione di tessuto di granulazione intraluminale nota come corpi di Masson [11].

L'OP indotta da rituximab è rara, ma recentemente ha riscosso interesse e riconoscimento tra i medici dati i casi emergenti. Per quanto ne sappiamo, in letteratura sono riportati solo pochi casi di OP indotta da rituximab [2-5]. Tutti sono stati trattati sospendendo i cicli con rituximab e corticosteroidi, con successiva guarigione clinica.

La bronchiettasia, d'altra parte, è una malattia polmonare progressiva caratterizzata dalla distruzione irreversibile delle vie aeree a causa di una combinazione di disfunzione immunologica e infezione batterica ricorrente.

Ciò porta alla progressiva dilatazione bronchiolare, discinesia ciliare e colonizzazione e invasione batterica [12]. La teoria del ciclo originale delle infezioni ricorrenti che interrompono l'integrità delle vie aeree ha costituito la base per una versione emergente nota come "vortice vizioso". Questa teoria propone che l'infiammazione delle vie aeree possa essere dovuta a una rete di citochine disregolata [13,14].

Allo stesso modo, gli effetti collaterali di rituximab sono correlati alla sua capacità di esaurire le cellule B causando ipogammaglobulinemia con conseguente suscettibilità alle infezioni, nonché disregolazione immunitaria, innescando uno squilibrio delle citochine [15]. Nel nostro caso, riteniamo che il rituximab abbia causato bronchiectasie per effetto sinergico di due meccanismi: immunomodulazione e infezioni batteriche ricorrenti.

A nostra conoscenza, questa sequela di rituximab che comporta lo sviluppo concomitante di OP, bronchiectasie e fibrosi non è mai stata segnalata prima. Inoltre, la fibrosi polmonare è stata raramente riportata come conseguenza della terapia a lungo termine con rituximab [16]. Sospettiamo che la fibrosi indotta da rituximab nel nostro paziente sia molto probabilmente correlata a infezioni ricorrenti con un circolo vizioso di danno polmonare e guarigione con deposito di tessuto fibrotico.

Conclusioni

Il rituximab è un agente di deplezione delle cellule B e ha effetti dannosi sul sistema immunitario umorale che porta alla deplezione delle cellule B con ipogammaglobulinemia e disfunzione qualitativa delle cellule T, con conseguente disregolazione immunitaria. L'alterazione dell'immunità della mucosa respiratoria innesca una cascata di infezioni polmonari gravi ricorrenti con conseguenti bronchiectasie e fibrosi polmonare progressiva.

Sulla base della nostra revisione della letteratura, rituximab è raramente associato a OP. La decisione di interrompere l'uso di rituximab potrebbe essere difficile a causa degli alti tassi di recidiva della malattia primaria. Di conseguenza, il trattamento delle complicanze associate a rituximab continuando la sua somministrazione potrebbe essere l'unico approccio fattibile, con una valutazione regolare dei livelli di immunoglobuline e l'integrazione.

Gli steroidi o altri agenti risparmiatori di steroidi sono usati per trattare l'OP indotta da rituximab. La pulizia delle vie aeree con igiene broncopolmonare, broncodilatazione, mucolitici, eradicazione della colonizzazione da pseudomonas e antibiotici sistemici in caso di riacutizzazione sono le principali modalità di trattamento delle bronchiectasie. Gli antifibrotici dovrebbero essere prescritti se sono soddisfatti i criteri per la fibrosi polmonare progressiva.

Informazioni aggiuntive

Divulgazioni

Soggetti umani: il consenso è stato ottenuto o revocato da tutti i partecipanti a questo studio.

Conflitti di interesse: in conformità con il modulo di divulgazione uniforme dell'ICMJE, tutti gli autori dichiarano quanto segue: Informazioni sui pagamenti/servizi: tutti gli autori hanno dichiarato che non è stato ricevuto alcun sostegno finanziario da alcuna organizzazione per il lavoro presentato.

Rapporti finanziari: Tutti gli autori hanno dichiarato di non avere rapporti finanziari al momento o nei tre anni precedenti con organizzazioni che potrebbero avere interesse nel lavoro presentato.

Altre relazioni: Tutti gli autori hanno dichiarato che non ci sono altre relazioni o attività che potrebbero aver influenzato il lavoro presentato.

Riferimenti

Cooper N, Arnold DM: L'effetto del rituximab sull'immunità umorale e cellulo-mediata e sulle infezioni nel trattamento delle malattie autoimmuni. Br J Haematol. 2010, 149:3-13. 10.1111/j.1365-2141.2010.08076.x

2. Lioté H, Lioté F, Séroussi B, Mayaud C, Cadranel J: malattia polmonare indotta da Rituximab: una revisione sistematica della letteratura. Eur Respir J. 2010, 35:681-7. 10.1183/09031936.00080209

3. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al.: Studio randomizzato di fase 2 sulla fludarabina con trattamento concomitante rispetto a quello sequenziale con rituximab in pazienti sintomatici non trattati con leucemia linfocitica cronica a cellule B: risultati da Cancer and Leukemia Group B 9712 ( CALGB 9712). Sangue. 2003, 101:6-14. 10.1182/sangue-2002-04-1258

4. Macartney C, Burke E, Elborn S, et al .: Bronchiolite obliterante che organizza la polmonite in un paziente con linfoma non Hodgkin dopo R-CHOP e filgrastim pegilato. Linfoma di Leuk. 2005, 46:1523-6. 10.1080/10428190500144615

5. Biehn SE, Kirk D, Rivera MP, Martinez AE, Khandani AH, Orlowski RZ: bronchiolite obliterante con polmonite organizzativa dopo terapia con rituximab per linfoma non Hodgkin. Hematol Oncol. 2006, 24:234- 7. 10.1002/on.799

6. Colby TV: Aspetti patologici della bronchiolite obliterante che organizza la polmonite. Petto. 1992, 102:38S-43S. 10.1378/petto.102.1_supplemento.38

7. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al.: Dichiarazione ufficiale dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society: aggiornamento della classificazione multidisciplinare internazionale della polmonite interstiziale idiopatica. Am J Respir Crit Care Med. 2013, 188:733-48. 10.1164/rccm.201308-1483ST

8. Ditschkowski M, Elmaagacli AH, Trenschel R, Peceny R, Koldehoff M, Schulte C, Beelen DW: L'esaurimento delle cellule T previene la bronchiolite obliterante e la bronchiolite obliterante con l'organizzazione della polmonite dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con donatori correlati. Ematologico. 2007, 92:558-61. 10.3324/haematol.10710

9. Bitzan M, Ouahed JD, Carpineta L, Bernard C, Bell LE: polmonite organizzativa criptogenetica dopo terapia con rituximab per presunta malattia linfoproliferativa post-trapianto di rene. Pediatric Nephrol. 25, 2010:1163-7.

10.1007/s00467-010-1447-8 10. Sulavik SB: Il concetto di "organizzazione della polmonite". Petto. 1989, 96:967-9. 10.1378/petto.96.5.967

11. Chandra D, Maini R, Hershberger DM: Polmonite organizzativa criptogenetica. Pubblicazione di StatPearls, isola del tesoro, FL; 2022.

12. Nikolic A: Fisiopatologia e genetica delle bronchiectasie non correlate alla fibrosi cistica. Polmone. 2018, 196:383- 92. 10.1007/s00408-018-0121-a

13. Rademacher J, Welte T: Bronchiectasie--diagnosi e trattamento. Dtsch Arztebl Int. 2011, 108:809-15. 10.3238/arztebl.2011.0809

14. Panigrahi MK: Disturbo da immunodeficienza variabile comune - una causa non comune di bronchiectasie. Polmone India. 31 2014:394-6. 10.4103/0970-2113.142138

15. van der Kolk LE, Grillo-López AJ, Baars JW, Hack CE, van Oers MH: L'attivazione del complemento gioca un ruolo vitale negli effetti collaterali del trattamento con rituximab. Br J Haematol. 2001, 115:807-11. 10.1046/j.1365- 2141.2001.03166.x

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