Ruolo dei biomarcatori dello stress renale urinario per il riconoscimento precoce del danno renale acuto subclinico nei pazienti critici con COVID-19

3. Risultati

3.1. Caratteristiche della popolazione in studio

Nel periodo tra maggio e agosto 2020, nelle aree critiche dell'INER sono state ricoverate complessivamente 420 persone. Di questi, 69 erano negativi all'infezione da SARS-CoV-2; in 44 l'infezione non ha potuto essere confermata; 60 sono rimasti al pronto soccorso a causa della saturazione degli ospedali; e 20 morirono lì. Non è stato possibile ottenere il consenso informato per 196 pazienti. Abbiamo quindi incluso i 51 pazienti che hanno fornito il consenso informato per la partecipazione allo studio (Figura 1). Di questi, 30 erano uomini (58,8%); l'età media era di 53 anni (IQR: 40–61); 14 avevano ipertensione (27,5%); 16 avevano il diabete (31,4%); e 21 erano obesi (41,2%). Dei 51 individui studiati, 25 hanno sviluppato AKI durante il ricovero (il gruppo AKI, 49,0%) e 26 non hanno sviluppato AKI (il gruppo non-AKI, 51,0%). Un totale di 11 individui presentavano AKI di stadio 1 (21,5%); 8 avevano AKI di stadio 2 (15,6%); e 6 avevano AKI di stadio 3 (11,7%). Le caratteristiche di base della popolazione in studio e i confronti tra il gruppo AKI rispetto al gruppo non AKI sono mostrati nella Tabella 1.

Figura 1. Diagramma dello studio. Numero di individui valutati per l'idoneità e individui inclusi nello studio

3.2. Prestazioni dei biomarcatori come predittori di AKI

Sulla base dei valori più elevati di AUC, specificità e accuratezza, il biomarcatore con le migliori prestazioni per la previsione dell’AKI durante l’intero periodo di ospedalizzazione è stato NGAL con un cut-off di 45 ng/mL. Considerando che la maggior parte dei pazienti ha sviluppato AKI durante i primi 7 giorni di ricovero in ospedale, abbiamo anche determinato la performance dei biomarcatori per la previsione dell’AKI il giorno 7 (Tabella 2). La performance dell'NGAL è stata significativamente migliore al giorno 7 rispetto all'intero periodo di ospedalizzazione (AUC=0,771 vs. AUC=0,706; p=0,001 ). La combinazione di [TIMP-2] × [IGFBP7] a un cut-off di 0,2 (ng/mL)2/1000 era il secondo miglior predittore di AKI e la prestazione di questi biomarcatori durante l'intero ricovero era simile a quella di giorno 7 (AUC= 0.682 rispetto a AUC= 0.671; p=0.632).

Tabella 1. Caratteristiche di base della popolazione in studio

AKI,danno renale acuto; indice di massa corporea,indice di massa corporea; IMV, ventilazione meccanica invasiva; PaO2/FiO2, pressione arteriosa parziale dell'ossigeno/frazione di ossigeno inspirata; pCO2, pressione parziale dell'anidride carbonica; PEEP, pressione positiva di fine espirazione; SOFA, valutazione sequenziale dell'insufficienza d'organo; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; Steroidi sistemici: desametasone, metilprednisolone; prednisone; NGAL, lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili; TIMP-2, inibitore tissutale delle metalloproteinasi 2; IGFBP7, proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 7. * I dati sono espressi come mediane (intervalli interquartili). I confronti tra il gruppo AKI e il gruppo non-AKI sono stati effettuati utilizzando il test chi quadrato per le variabili categoriche e il test U di Mann-Whitney per le variabili continue. I valori in grassetto indicano la significatività statistica al livello p Inferiore o uguale a 0.05.

Tabella 2. Prestazioni dei biomarcatori urinari per la previsione del danno renale acuto nei pazienti critici con COVID-19.

AKI, danno renale acuto; AUC, area sotto la curva delle caratteristiche operative del ricevitore; CI, intervallo di confidenza; PPV, valore predittivo positivo; VAN, valore predittivo negativo; NGAL; lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili; TIMP-2, inibitore tissutale delle metalloproteinasi-2; IGFBP7, proteina legante il fattore di crescita simile all'insulina 7.

3.3. Il tempo per l’AKI è stato significativamente più breve negli individui con valori più elevati di NGAL urinario e [TIMP-2] × [IGFBP7]

Poiché NGAL 45 ng/mL presentava i valori di specificità e accuratezza più elevati, abbiamo selezionato questo valore cutoff per l'analisi della sopravvivenza del tempo all'AKI durante il ricovero. Gli individui con NGAL maggiore o uguale a 45 ng/mL sono stati confrontati con quelli con<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Valori elevati di urina [TIMP-2] × [IGFBP7] erano fattori di rischio per AKI

L'analisi univariata ha indicato che i pazienti con AKI erano più anziani (hazard ratio, HR {{0}},94, IC 95%: 0,9{{20}}–{ {61}}.99; p=0.034); aveva una frequenza più elevata di ipertensione (HR=6,02, IC 95%: 1,42–25,40; p=0,014); avevano livelli di [TIMP-2] × [IGFBP7] maggiori o uguali a 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=5.11, IC 95%: 1,20 –21,67; p=0.027); e NGAL maggiore o uguale a 45 ng/mL (HR=4,00, IC 95%: 1,15–13,81; p=0,028). Dopo aver corretto per possibili variabili confondenti, l'analisi multivariata ha indicato che i fattori di rischio per AKI durante il periodo di ospedalizzazione erano di genere maschile (HR=7.57, IC 95%: 1,28–44,8; p=0.026 ) e [TIMP-2] × [IGFBP7] Maggiore o uguale a 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=7,23, IC 95%: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (Tabella 3). Al giorno 7 di ospedalizzazione, dopo aver aggiustato per età e sesso, abbiamo riscontrato che solo [TIMP-2] × [IGFBP7] Maggiore o uguale a 0,2 (ng/mL) 2/1000 rimaneva associato al rischio di AKI ( HR=5,91, IC 95%: 1,06–32,7; p=0,042).

3.5. La mortalità era più elevata negli individui con AKI

Abbiamo costruito una curva di Kaplan-Meyer per la mortalità confrontando il gruppo di 25 pazienti che hanno sviluppatoAKIdurante il follow-up con il gruppo di 26 individui senza AKI. La mortalità degli individui che hanno sviluppato AKI in qualsiasi momento durante il ricovero è stata significativamente più alta rispetto a coloro che non hanno mai avuto AKI, p=0.019 (Figura 4).

Figura 2. Eventi AKI cumulativi in ​​base alle concentrazioni urinarie di NGAL. AKI in individui con NGAL urinario > 45 ng/mL (linea di fondo) vs. AKI in soggetti con NGAL urinario < 45 ng/mL (linea grigia) durante il ricovero (p=0.028). Il tempo 0 corrisponde al ricovero in ospedale.

Tabella 3. Fattori di rischio per danno renale acuto nei pazienti critici con COVID-19.

HR, rapporto di rischio; CI, intervallo di confidenza; NGAL; lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili; TIMP-2, inibitore tissutale delle metalloproteinasi 2; IGFBP7, proteina legante il fattore di crescita simile all'insulina 7; CPK, creatinfosfochinasi. Le variabili sono state inserite nel modello quando il livello alfa del fattore di rischio era inferiore a 0.15. Età e sesso sono stati aggiunti al modello indipendentemente dal livello alfa. I valori in grassetto indicano la significatività statistica al livello p Inferiore o uguale a 0.05.

Figura 3. Eventi AKI cumulativi in ​​base alle concentrazioni urinarie di [TIMP-2] × [IGFBP7]. AKI in individui con [TIMP-2] × [IGFBP7] urinario > 0.2 (ng/mL)2/1000 (linea nera) vs. AKI in soggetti con [TIMP-2] × [IGFBP7] urinario < 0,2 (ng/mL)2/1000 (linea grigia) durante il ricovero (p=0,013). Il tempo 0 corrisponde al ricovero in ospedale.

Dei 25 individui con AKI, 13 avevano un AKI transitorio (25,5%) e 12 avevano un AKI persistente (23,5%). Il CKD-EPI alla dimissione era simile nei soggetti con AKI persistente (79,5 ml/min/1,73 m2, IQR: 17–111) e in quelli con AKI transitorio (93 ml/min/1,73 m2, IQR: 88–104; p=0.53). L'analisi di regressione logistica è stata utilizzata per identificare l'associazione tra le covariate rilevanti e la mortalità. L'analisi univariata ha indicato che la mortalità era più frequente nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni (HR=5,33, IC 95%: 1,23–23,09; p=0,025); e presentava AKI persistente (HR=10,83, IC 95%: 1,67–69,91; p=0,012). Dopo l'aggiustamento per possibili variabili confondenti, solo l'AKI persistente è rimasto associato alla mortalità (HR=7.42, IC 95%: 1,04–53,04; p=0.046) (Tabella 4).