Astratto: Contesto e obiettivi: Questo studio mirava a valutare il significato clinico della cistatina C sierica nella diagnosi precoce del danno renale e la sua associazione con la dislipidemia nei giovani pazienti con T1D. Materiali e metodi: un totale di 779 soggetti è stato valutato per la funzionalità renale stimando la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) in base alla creatinina sierica (eGFRcreat) e alla cistatina C (eGFRcys). Risultati: l'età media dei soggetti dello studio era di 16,2 anni (2,1;26,4) e la durata del diabete era di 5,3 anni ({{10}}.51;24.0). La mediana di HbA1c era dell'8% (5,2;19,9) (64 mmol/mol (33,3;194)); Il 24,2% dei partecipanti aveva HbA1c <7% (53 mmol/mol). Un tasso di escrezione di albumina elevato è stato riscontrato nel 13,5% dei soggetti. La mediana della cistatina C era 0,8 mg/L (0,33;1,71) e la mediana della creatinina era 63 µmol/L (6;126). La mediana di eGFRcys era inferiore a quella di eGFRcreat (92 ml/min/1,73 m2 rispetto a 101 ml/min/1,73 m2, p < 0.00 1). Un totale del 30,2% di tutti i pazienti è stato classificato come avente una funzionalità renale peggiore quando si utilizzava la cistatina C rispetto alla creatinina per il calcolo dell'eGFR. Sono state trovate correlazioni lineari tra cistatina C e HbA1c, r=−0,088, p < 0,05, così come cistatina C e HDL, r=−0,097, p < 0,01. Conclusioni: questo studio ha dimostrato che la cistatina C potrebbe essere utilizzata come ulteriore biomarcatore di danno renale precoce nei giovani pazienti con T1D.

Secondo studi pertinenti, la cistanche è un'erba tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare varie malattie. È stato scientificamente dimostrato che possiede proprietà antinfiammatorie, antietà e antiossidanti. Gli studi hanno dimostrato che la cistanche è benefica per i pazienti affetti da malattie renali. I principi attivi della cistanche sono noti per ridurre l'infiammazione, migliorare la funzione renale e ripristinare le cellule renali compromesse. Pertanto, l'integrazione della cistanche all'interno di un piano di trattamento della malattia renale può offrire grandi vantaggi ai pazienti nella gestione della loro condizione. Cistanche aiuta a ridurre la proteinuria, abbassa i livelli di BUN e di creatinina e riduce il rischio di ulteriori danni ai reni. Inoltre, la cistanche aiuta anche a ridurre i livelli di colesterolo e trigliceridi che possono essere pericolosi per i pazienti affetti da malattie renali.

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1. Introduzione

La malattia renale diabetica è definita come disfunzione renale o anomalie strutturali che durano per 3 o più mesi e che influenzano fortemente la qualità della vita del paziente [1]. A partire dall'ipertrofia glomerulare, dall'iperfiltrazione e dall'iperperfusione, il danno renale diabetico progredisce fino alla malattia renale allo stadio terminale, che è una delle principali cause di morbilità e mortalità nei giovani pazienti diabetici di tipo 1 [2]. Una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 60 ml/min/1,73 m2 determina una malattia renale cronica. Dati recenti suggeriscono i benefici della velocità di filtrazione glomerulare calcolata con la cistatina C sierica per la valutazione del rischio precoce di malattia renale allo stadio terminale [3].

La cistatina C è una proteina a basso peso molecolare (Mw 13.343 Da), un inibitore della cisteina proteasi endogena [4]. È prodotto in tutti i tessuti e si trova in tutti i fluidi biologici. Attraverso la regolazione dell'attività della proteasi della cisteina, è stato riportato che la cistatina C è coinvolta in molti processi patologici, come l'infiammazione e le metastasi tumorali [5]. Studi recenti hanno dimostrato che la cistatina C è un marcatore endogeno ideale della velocità di filtrazione glomerulare [6,7] ed è un parametro più sensibile per la valutazione della funzionalità renale rispetto alla creatinina sierica [4].

L'aumento della cistatina C e i disturbi del metabolismo lipidico sono associati a un rischio più elevato di malattie cardiovascolari (CVD), che sono la principale causa di mortalità nei pazienti con diabete di tipo 1 (T1D) [7-9]. Le prime osservazioni del profilo lipidico nei pazienti con T1D, che rivelano caratteristiche pro-aterogeniche, come l'ipercolesterolemia e l'ipertrigliceridemia, sono associate a scarso controllo glicemico e danno renale [8-10].

Studi recenti hanno dimostrato che la cistatina C è un marcatore prezioso per il danno renale acuto nella popolazione pediatrica e aiuta anche a stratificare il rischio di CVD nei bambini con malattia renale cronica [11,12]. Tuttavia, nello studio SEARCH for Diabetes in Youth, sono stati trovati livelli più elevati di cistatina C in soggetti sani rispetto ai pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 [13].

Poiché vi sono controversie sul ruolo della cistatina C nella valutazione della funzione renale, abbiamo mirato a valutare il significato clinico della cistatina C sierica nella diagnosi precoce del danno renale e la sua associazione con la dislipidemia nei giovani pazienti con T1D.

2. Materiali e metodi

2.1. Progettazione e materie dello studio

Uno studio trasversale basato sulla popolazione è stato condotto presso l'Università lituana di scienze della salute, Dipartimento di endocrinologia, l'intero progetto è descritto in precedenza [14]. Questo particolare studio fa parte dell'intero progetto, qui abbiamo incluso 531 bambini e 248 adulti di età inferiore ai 26 anni con diagnosi di T1D in Lituania. Tutti i pazienti erano stati confermati con diagnosi di T1D con almeno un marcatore autoimmune isolotto positivo: acido glutammico decarbossilasi 65- isoforma kilodalton, antigene isolotto 2 correlato alla tirosina fosfatasi e/o autoanticorpi insulina; e sono stati trattati con insulina. Sono stati inclusi pazienti con una durata della malattia superiore a 6 mesi a causa della nota instabilità metabolica all'insorgenza del diabete [15].

La valutazione clinica dettagliata e l'esame di questa coorte sono stati descritti in precedenza [16], brevemente all'inizio dello studio, e sono stati raccolti dati sull'insorgenza, la durata e il trattamento del diabete, l'esame clinico includeva altezza (cm), peso (kg), girovita circonferenza (cm) e indice di massa corporea (BMI) (kg/m2 ). I valori del BMI sono stati convertiti in punteggi Z e stratificati in 4 gruppi di stato del peso: sottopeso, peso normale, sovrappeso e obesità, utilizzando l'approccio dell'Organizzazione mondiale della sanità [17]. I valori della circonferenza della vita (cm) divisi per l'altezza (cm) sono stati utilizzati per valutare il rapporto vita-altezza (WtHR): è stato considerato un WtHR ottimale<0.5 [18]. 

Il controllo del diabete è stato valutato mediante emoglobina glicata (HbA1c). Sono stati prelevati campioni di sangue a digiuno per l'analisi del profilo lipidico, della creatinina e della cistatina C. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening per retinopatia e neuropatia diabetica ed è stato valutato il livello di albuminuria nelle 24- ore di urina.

2.2. Analisi di laboratorio

HbA1c, lipidi e creatinina sierica sono stati misurati utilizzando il sistema UniCel DxC 800 Synchron (Beckman Coulter, Brea, CA, USA). I normali valori di cut-off per HbA1c erano del 4-6% (20 mmol/mol-42 mmol/mol). Il controllo metabolico ottimale è stato definito come HbA1c inferiore al 7% (53 mmol/mol) senza gravi ipoglicemie, come raccomandato dalla International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) [19]. I valori normali per colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL), colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL) e trigliceridi (Tg) sono stati definiti come<2.6 mmol/L, >1,1 mmol/l e<1.7 mmol/L, respectively. Normal values for total cholesterol (TCh) were <5.2 mmol/L for patients ≥16 years and <5.5 mmol/L  for children under 16 years. At least one abnormal lipid level indicated dyslipidemia. Normal cut-off values for creatinine were 39–91 µmol/L. Cystatin C was measured by an automated enzyme immunoassay system AIA 2000 (TOSOH Corporation, Tokyo, Japan)  with a normal range of 0.52–0.97 mg/L.

2.3. Valutazione della funzione renale

I valori stimati della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) sono stati calcolati utilizzando la creatinina sierica (eGFRcreat) e la cistatina C sierica (eGFRcys) per tutti i partecipanti. La formula di Schwartz basata sulla creatinina [20] per eGFRcreat è stata utilizzata per calcolare eGFRcreat nei bambini. Per eGFRcreat ed eGFRcys negli adulti e eGFRcys nei bambini, sono state utilizzate le equazioni della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [21,22].

La funzionalità renale è stata stadiata secondo le linee guida dell'American Diabetes Association (ADA) [23]: Livello 1 se GFR maggiore o uguale a 90 mL/min./1,73 m2; Livello 2—VFG 60–89 mL/min/1,73 m2 ; Livello 3—GFR 30–59 ml/min/1,73 m2; Livello 4—GFR 15–29 ml/min/1,73 m2 e Livello 5—GFR < 15 ml/min/1,73 m2 .

Inoltre, abbiamo classificato i pazienti in base ai livelli di eGFRcreat ed eGFRcys: Gruppo 1, se il livello di eGFRcreat era uguale al livello di eGFRcys; Gruppo 2: se livello eGFRcreat < livello eGFRcys; Gruppo 3: se livello eGFRcreat > livello eGFRcys.

2.4. Valutazione delle complicanze microvascolari

Le foto digitali del fondo oculare sono state scattate e valutate da un singolo oftalmologo specializzato in retinopatia diabetica.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening per il livello di albuminuria nelle urine di 24- ore come riportato in precedenza [24]. I valori normali sono stati determinati se il tasso di escrezione di albumina (AER) era inferiore a 30 mg/24 h; albuminuria moderatamente aumentata, tra 30 e 300 mg/24 h; aumento significativo dell'albuminuria, superiore a 300 mg/24 h.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening per la presenza di sintomi o segni di neuropatia periferica simmetrica. Abbiamo applicato il Michigan Neuropathy Screening Questionnaire e valutato le sensazioni di vibrazione, pressione e temperatura. La diagnosi di neuropatia periferica è stata confermata se due o più di questi test erano anormali [25,26].

2.5. Analisi statistiche

Per le analisi statistiche è stato utilizzato il software IBM SPSS Statistics. Test t {{0}}di Student, statistiche χ 2, ANOVA parametrico unidirezionale (per dati normalmente distribuiti) e test U di Mann-Whitney (per distribuzione di dati non normale) o Kruskal-Wallis one- modo in cui sono stati utilizzati ANOVA (nel caso di dati ordinali). Il coefficiente di correlazione di Pearson (per dati normalmente distribuiti) e il coefficiente di Spearman (per dati non normali) sono stati utilizzati durante il test delle associazioni tra variabili continue. i valori p <0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. Tutti i p-value erano 2-tailed.

3. Risultati

3.1. Caratteristiche generali della coorte

Complessivamente, nello studio sono stati inclusi 779 pazienti con T1D, il 51,2% (n=399) erano donne. L'età media all'inclusione era di 16,2 anni (2,1;26,4), l'età all'insorgenza del T1D era di 9,4 anni (0.8;24,9) e la durata mediana del diabete era di 5,3 anni ({{2 0}}.51;24.0). C'erano il 51,9 percento (n=404) dei pazienti con durata del diabete maggiore o uguale a 5 anni.

Il BMI normale è stato riscontrato nel 75,3% (n=581) dei partecipanti, il 20,1% (n=155) era in sovrappeso, il 3,6% (n=28) ​​era obeso e l'1% (n=8)—erano sottopeso. Il WtHR ottimale è stato trovato nell'85,3% (n=622) dei partecipanti.

Il controllo glicemico ottimale è stato riscontrato nel 24,2% (n=188) di tutti i pazienti. Una concentrazione sierica di cistatina C superiore al normale era presente nel 10,8% (n=84) di tutti i pazienti.

Le caratteristiche generali e i confronti tra gruppi di bambini e adulti e maschi e femmine sono presentati nella Tabella 1.

3.2. Dislipidemia e complicanze microvascolari

C'era il 26,1% dei pazienti con almeno una complicanza microvascolare. La retinopatia è stata diagnosticata nel 9% dei pazienti nell'intera coorte e la neuropatia nel 10,8%. È stato riscontrato che un totale del 13,5% aveva AER elevato e il 49,5% di loro aveva albuminuria moderatamente aumentata. La frequenza delle complicanze microvascolari, della dislipidemia e dell'obesità è presentata nella Tabella 2.

I pazienti con diagnosi di retinopatia, neuropatia e albuminuria moderatamente aumentata avevano un controllo glicemico peggiore rispetto a quelli senza queste complicanze, HbA1c 9,6% vs. 7,9%, 8,8% vs. 7,9% e 8,6% vs. 8%, rispettivamente, tutti i valori p < 0.05. I pazienti con dislipidemia avevano livelli di HbA1c più elevati rispetto ai pazienti con profili lipidici normali, rispettivamente 8,3% vs. 7,6%, p < 0,001.

La durata del diabete era significativamente direttamente correlata alle concentrazioni di HbA1c, creatinina, AER, TCh, LDL e Tg. Sono state trovate correlazioni lineari negative tra cistatina C e HbA1c, r=−0.088, p < 0.{{10}}5 , così come cistatina C e HDL, r=−0.097, p < 0.01. HbA1c correlava direttamente con TCh, LDL, Tg, eGFRcreat e eGFRcys, p < 0,001, e negativamente con HDL, p < 0,05. Tutte le correlazioni sono presentate nella Tabella 3; la correlazione tra cistatina ed eGFRcys, nonché creatinina ed eGFRcreat è presentata nella Figura 1.

3.3. GFR e funzione renale

La mediana di eGFRcys era inferiore nell'intera coorte rispetto a eGFRcreat, 92 (57;201) vs. 101 (51;194) mL/min/1,73 m2, rispettivamente, p < 0,001. Una differenza statisticamente significativa è stata riscontrata nel gruppo dei bambini confrontando eGFRcreat vs. eGFRcys, 97 (51;169) vs. 87 (57;201) mL/min/1,73 m2, p < 0,001.

Il raggruppamento di tutti i pazienti in base al livello di funzionalità renale utilizzando eGFRcreat o eGFRcys è presentato nella Figura 2. C'erano più pazienti classificati con funzionalità renale di livello 2 quando si utilizzava la cistatina C rispetto alla creatinina per i calcoli di eGFR, rispettivamente il 44,7% rispetto al 23,8%. p < 0.001.

Dopo aver raggruppato i pazienti in base all'equivalenza dei livelli di eGFR calcolati dalla creatinina e dalla cistatina C, abbiamo scoperto che il 30,2% dei pazienti presentava livelli di eGFR peggiori calcolati utilizzando la cistatina C (Gruppo 2, quando il livello di eGFRcreat < livello degli effetti), il 61,1% aveva lo stesso eGFR utilizzando entrambi i biomarcatori (Gruppo 1) e l'8,7 percento, sono stati classificati come Gruppo 3 (quando eGFRcreat level > effects level).

4. Discussione

È noto che la malattia renale allo stadio terminale nei pazienti diabetici è la principale causa di aumento del rischio di mortalità prematura [27]. Solo avere biomarcatori chiari e affidabili per il rilevamento precoce del danno renale diabetico porterà a un intervento precoce [28]. Nel presente studio, abbiamo valutato il valore della cistatina C sierica come biomarcatore per il danno renale diabetico in bambini e giovani adulti con diagnosi di T1D.

La scoperta principale del nostro studio è stata che l'uso della cistatina C ha aiutato a trovare quei giovani pazienti con T1D che potrebbero soffrire di danno renale precoce, poiché un terzo dell'intera coorte è stato classificato con livelli di eGFR peggiori quando si utilizzava la cistatina C rispetto alla creatinina. Come dimostrato in Tsai et al. studio in cui la popolazione adulta che utilizza eGFR basato sulla cistatina C ha contribuito a riclassificare la funzione renale da preservata a ridotta, specialmente nei pazienti con diabete [29], ciò significa che la cistatina C potrebbe essere utilizzata come predittore precedente di danno renale rispetto alla creatinina. Esistono pochi studi sul valore prognostico della cistatina C sierica nei bambini con diabete, tuttavia la maggior parte degli studi ha valutato la cistatina C nei bambini con danno renale acuto. La meta-analisi del 2017 di Nakhjavan-Shahraki et al. hanno mostrato che la cistatina C sierica è un marcatore potenzialmente più sensibile di danno renale acuto nei bambini rispetto alla creatinina sierica [11].

È noto che la patogenesi del danno renale diabetico inizia con l'ipertrofia glomerulare, l'iperfiltrazione e lo stato di iperperfusione [2], pertanto è importante trovare un biomarcatore affidabile e resistente del danno renale precoce in questa fase. Lo studio di Huang et al. ha dimostrato che l'eGFR era basato su proteine ​​a basso peso molecolare, poiché la cistatina C non era alterata dall'iperfiltrazione nella coorte di bambini [30]. La combinazione di questi risultati con i nostri risultati aumenta l'importanza dell'uso della cistatina C nella pratica clinica.

Leem et al. hanno dimostrato che la cistatina C non è solo un biomarcatore affidabile, ma è anche associata alla prognosi di recupero del danno renale acuto negli adulti in condizioni critiche [31]. Inoltre Murty et al. hanno scoperto che la cistatina C è superiore alla creatinina per la stima del GFR nelle prime fasi del danno renale, specialmente nella cosiddetta area GFR cieca della creatinina (40-70 mL/min/1,73 m2) [32], sebbene questo studio sia stato condotto su un adulto coorte, i risultati potrebbero confermare i nostri risultati in cui abbiamo scoperto che l'uso della cistatina C potrebbe aiutare a catturare i giovani pazienti diabetici nella fase iniziale di danno renale quando la velocità di filtrazione glomerulare è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2.

Coerentemente con il Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), il nostro studio ha mostrato che i livelli di cistatina C sierica erano più alti nei bambini rispetto agli adulti [33] ed erano significativamente più alti nei maschi rispetto alle femmine in tutti i gruppi di età [34 ,35]. D'altra parte, Norlund et al. non ha trovato differenze nei livelli di cistatina C tra i sessi [36]. Queste discrepanze potrebbero essere spiegate dalle diverse distribuzioni di età delle coorti studiate: l'età media della nostra coorte diabetica era di 16,2 anni, mentre Norlund et al. inclusi pazienti adulti sani di età superiore ai 20 anni.

Nella nostra indagine è stata trovata una correlazione negativa tra cistatina C sierica e HbA1c, che è in accordo con lo studio SEARCH for Diabetes in Youth e i risultati dello studio di Maahs et al. [13,35], tuttavia, l'importanza di questi i risultati nella pratica clinica rimangono poco chiari. Inoltre, il nostro studio ha mostrato una correlazione negativa lineare tra la cistatina C e il colesterolo HDL. Un basso livello di HDL viene utilizzato come uno dei criteri per la diagnosi clinica della sindrome metabolica [37]. Uno studio trasversale su 925 pazienti dislipidemici ha mostrato un progressivo aumento della cistatina C con un numero crescente di componenti della sindrome metabolica [38]. È stato dimostrato che i pazienti con livelli più elevati di cistatina C hanno un rischio raddoppiato di eventi cardiovascolari anche dopo l'aggiustamento per una grande varietà di potenziali fattori confondenti [39]. Una recente meta-analisi di oltre 22000 partecipanti provenienti da 14 studi ha dimostrato che livelli più elevati di cistatina C erano fortemente e indipendentemente associati a endpoint specifici come ictus, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca [40].

Uno dei limiti del nostro studio è che non abbiamo misurato la velocità di filtrazione glomerulare poiché è considerato il miglior test della funzionalità renale [41]. Tuttavia, sarebbe clinicamente ed eticamente difficile da eseguire, soprattutto nei bambini, in quanto richiede l'iniezione endovenosa del marcatore di filtrazione. Pertanto, la maggior parte degli studi contemporanei utilizza i livelli stimati di GFR per la valutazione della funzione renale, sia nei bambini che negli adulti [41].

L'altra sfida che il nostro studio ha dovuto affrontare è stata la mancanza di valori normativi pediatrici per la cistatina C sierica. Tuttavia, questo è un problema mondiale, anche per i biomarcatori più frequentemente utilizzati, come la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili, la molecola di danno renale-I e cistatina C sierica, non ci sono valori di riferimento sufficienti nella popolazione pediatrica [28].

5. Conclusioni

La cistatina C sierica aggiunge significato per la diagnosi di danno renale precoce, poiché il nostro studio ha dimostrato che potrebbe essere utilizzata con successo nei giovani pazienti con T1D per stimare la velocità di filtrazione glomerulare. Per valutare il valore prognostico preciso della cistatina C, abbiamo bisogno di ulteriori studi di follow-up di questi giovani pazienti con T1D per identificare quelli che svilupperanno malattia renale diabetica avanzata.

Contributi dell'autore:Investigazione, Analisi statistica, Stesura della bozza originale, IS; Indagine, revisione e revisione del manoscritto, LR; Analisi statistica, AM; Investigazione, RD e ED; Concettualizzazione della ricerca, revisione e modifica del manoscritto, RV Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:Questo studio è stato sostenuto da una sovvenzione del Consiglio lituano per la ricerca, programma di ricerca e sviluppo n. CH-3-ŠMM-01/09.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:Lo studio è stato approvato dal Comitato etico nazionale lituano (n. BE-2-5/2013) e sono stati ottenuti consensi informati scritti da tutti i partecipanti allo studio e dai loro genitori o tutori ufficiali. L'indagine è stata condotta dalla Dichiarazione di Helsinki.

Dichiarazione di consenso informato:Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti adulti e dai rappresentanti legali dei minori coinvolti nello studio.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:Tutti i dati generati o analizzati durante questo studio sono inclusi in questo articolo pubblicato.

Conflitto di interessi:Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

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