Le catene leggere del neurofilamento sierico non sono un biomarcatore utile del coinvolgimento del sistema nervoso centrale nelle donne con malattia di Fabry Ⅱ

3. Risultati e discussioni

La concentrazione sierica di NfL non differiva significativamente tra i gruppi ({{0}},053 ± 0,1 vs. 0,048 ± 0,09 ng/mL; p {{8} }.9). Anche le donne con FD avevano risultati similiemoglobina nel sangue,fosfato sierico, EPTH. La concentrazione sierica di calcio era più alta nel gruppo FD rispetto alle donne sane (2,38 ± 0.08 vs. 2,28 ± 0,11 mmol/L, rispettivamente; p=0,03). Anche i punteggi MMSE, MoCA e SF-36 erano simili in ciascun gruppo.

Nelle donne con FD, è stata riscontrata una significativa correlazione positiva tra età e sieroConcentrazione di PTH(R=0.62, p=0.03). La stessa correlazione non è stata osservata nel gruppo di controllo. Nel gruppo FD, è stata riscontrata anche una correlazione positiva significativa tra la concentrazione di NfL e liso-Gb3 (R=0.69, p=0.01).

Nel gruppo di controllo, un significativocorrelazione negativaè stato trovato tra NfL sierico ed emoglobina (R=-0.8, p=0.001), punteggio MoCA (R=-0.6, p=0.04) e un correlazione positiva tra NfL e concentrazione sierica di PTH (R=0.8, p=0.0009). Queste correlazioni non erano presenti nelle donne con FD.

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Nel gruppo di controllo, è stata riscontrata una forte correlazione negativa tra età e punteggio MoCA (R {{0}}.83, p=0.00{{22 }}9) e una correlazione positiva tra età e punteggio SF-36 (R=0.6, p=0.04). Nel gruppo FD è stata osservata solo una correlazione significativa tra età e punteggio MoCA (R=-0.85, p=0.0004). L’analisi ROC ha mostrato che il miglior predittore per MCI in entrambi i gruppi era l’eGFR. L'area sotto la curva (AUC) per le donne con FD era 0,938 (IC 95%: 0,792 - 1,083) e nel gruppo di controllo 0,857 (IC 95%: 0,628 - 1,086) . Informazioni dettagliate sui risultati dell'analisi ROC sono fornite nella Figura 2.

Il nostro studio trasversale in un singolo centro è stato progettato per dimostrare il concetto che i livelli sierici di NfL potrebbero riflettere ilgravità del deterioramento cognitivoe indirettamente, il livello di coinvolgimento del sistema nervoso centrale nelle donne nelle prime fasi della FD senzaprecedenti sintomi clinici del sistema nervosocoinvolgimento. L'ipotesi alla base dello studio era che il danno ai neuroni nei pazienti con FD comporterebbe un aumento della concentrazione di NfL nel liquido cerebrospinale e la sua penetrazione nella circolazione periferica, cosa che può essere valutata misurando i livelli sierici. Loeffler T, et al. in un modello murino hanno dimostrato che la concentrazione di NfL può essere un prezioso biomarcatore non solo nelle tipiche malattie neurodegenerative ma anche in altre malattie che hanno una componente neuronale aggiuntiva, come le malattie da accumulo lisosomiale, ad esempio la malattia di Gaucher (15). Erante D et al. hanno confermato che NfL è un buon biomarcatore di neurodegenerazione nella malattia di Niemann-Pick (16). Ru Y, et al. descritto NfL come biomarcatore di neurodegenerazione nella lipofuscinosi neuronale ceroide di tipo 2 (malattia CLN2), un altromalattia da accumulo lisosomiale. Questi autori hanno mostrato in un modello canino una correlazione significativa tra la concentrazione sierica di NfL e la progressione della malattia. Diversamente, nella parte umana del loro studio, non sono stati in grado di mostrare correlazioni tra la concentrazione di NfL e la gravità della CLN2 o l’età dei pazienti. Tuttavia, hanno dimostrato che la concentrazione di NfL diminuiva del 50% dopo l'inizio della terapia di sostituzione enzimatica (17).

Gli studi sopra citati hanno valutato l’utilità di NfL come biomarker per il coinvolgimento del sistema nervoso in alcune malattie da accumulo lisosomiale. A nostra conoscenza, non sono stati condotti studi simili in pazienti con FD. Nella FD le donne hanno solitamente un decorso della malattia più lieve rispetto agli uomini, dovuto all'inattivazione casuale del cromosoma X. Tuttavia, un grave coinvolgimento di organi bersaglio come il cuore o i reni è abbastanza comune (18). Nonostante l'attività enzimatica residua, le donne con FD sviluppano sintomi caratteristici con l'età, compresi sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Tuttavia, la manifestazione clinica è più varia e i sintomi compaiono circa 10 anni dopo rispetto agli uomini. L'intervallo mediano tra l'esordio dei sintomi precoci della FD e la diagnosi corretta è ancora più ritardato nelle donne, con un ritardo in media di 19 anni (19). L'identificazione del marcatore del coinvolgimento precoce del sistema nervoso nelle donne con FD potrebbe essere particolarmente rilevante dal punto di vista clinico poiché le donne con questa malattia sviluppano i sintomi molto più tardi rispetto agli uomini, ma il sistema nervoso è più frequentemente coinvolto. I sintomi della FD interferiscono in modo significativo con il funzionamento quotidiano dei pazienti, il che contribuisce a ridurre significativamente la durata della vita. Gli studi dimostrano che l’aspettativa di vita degli uomini affetti dalla malattia di Fabry è da 15 a addirittura 20 anni più breve, e quella delle donne è da 6 a 10 anni più breve rispetto all’aspettativa di vita media della popolazione (20). Nel nostro studio, non siamo stati in grado di confermare che la concentrazione di NfL sia un biomarcatore clinicamente utile per una valutazione del grado di coinvolgimento del sistema nervoso nelle donne con FD. Ciò potrebbe essere dovuto alla giovane età dei pazienti inclusi nello studio e al fatto che la maggior parte di loro non presentava sintomi tipici della malattia o erano moderati in organi diversi dal sistema nervoso. Nella maggior parte dei soggetti del nostro studio sono stati eseguiti test genetici a causa della diagnosi di FD nei loro parenti.

Le attività -Gal e la concentrazione di liso-Gb3 sono i marcatori sierici comunemente utilizzati nella diagnosi e nel monitoraggio della FD. La misurazione dell'attività -Gal nel plasma o nei leucociti, che è il metodo di riferimento per la conferma di laboratorio della diagnosi negli uomini, è spesso inconcludente nelle pazienti di sesso femminile la cui attività enzimatica può variare da valori bassi a normali. Nel nostro studio, il 25% delle donne con FD aveva un'attività -Gal normale e la concentrazione di liso-Gb3 era superiore alla norma in tutti i casi. La base della variabilità del fenotipo nelle donne è ancora poco conosciuta, ma il ruolo dell'inattivazione del cromosoma X sembra essere più importante (21). Nella FD, anche i livelli di Gb3 sono sempre elevati negli uomini, ma solo tra il 40 e il 60% nelle donne. I livelli di Lyso-Gb3 nelle donne aumentano con l’età e rientrano nell’intervallo normale durante l’infanzia. Tuttavia, quando si sospetta una FD sintomatica nelle donne adulte, entrambe le misurazioni di -Gal A e dell'attività plasmatica anche di-Gb3 migliorano il valore diagnostico (18).

Nel nostro studio, la concentrazione di liso-Gb3 non era correlata con i risultati dei test validati per la diagnosi di disfunzione cognitiva e con i risultati dell'SF-36. Nonostante nessuna differenza nella concentrazione di NfL tra il gruppo di studio e quello di controllo, è stata osservata una correlazione positiva significativa tra la concentrazione di liso-Gb3 e NfL nelle popolazioni di donne con FD. Un accumulo di depositi di liso-Gb3 conseguente al deficit di -Gal A provoca danni alle cellule nervose con conseguente attività proinfiammatoria (22,23). È possibile che, a causa della diagnosi precoce della malattia e della mancanza di precedenti sintomi neurologici nel nostro gruppo di studio, il rischio di neurodegenerazione fosse basso e quindi non sia stata osservata alcuna differenza nella concentrazione sierica di NfL tra i due gruppi

Gli studi condotti finora hanno dimostrato che i pazienti con FD presentano deficit cognitivi significativi (24). La maggior parte degli studi attribuivano i cambiamenti nel funzionamento cognitivo nel corso della FD all'accumulo di glicosfingolipidi nella circolazione cerebrale (25). Nel nostro studio, tuttavia, non è stata trovata alcuna relazione tra la concentrazione di Gb3 e il deterioramento cognitivo. Sono stati sviluppati molti test psicologici per lo screening del deterioramento cognitivo nella pratica clinica. Differiscono nella loro sensibilità e specificità. Il test di screening più comunemente utilizzato nella diagnosi del deterioramento cognitivo è il MMSE. Körver S, et al. ha dimostrato che il MMSE non consente lo screening per MCI nei pazienti con FD e può perdere il suo valore predittivo quando il deterioramento cognitivo è più lieve, meno prevalente e si verifica prevalentemente nel dominio esecutivo, come sembra essere il caso della FD (14). I nostri risultati sono coerenti con la constatazione che il MMSE non è in grado di distinguere accuratamente i pazienti con deterioramento cognitivo sottile da pazienti senza deterioramento cognitivo clinicamente rilevabile. Pertanto il MoCA dovrebbe essere preferito al MMSE nelle popolazioni a rischio di MCI o con demenza in stadio iniziale. In uno studio condotto da Körver S, et al. Il questionario MoCA ha classificato il 21% dei pazienti con FD come affetti da MCI, rispetto all'11% nel gruppo di riferimento (14). Questi dati sono coerenti con i nostri risultati. Nel nostro studio, più pazienti sono stati identificati come affetti da MCI con il test MoCA rispetto a MMSE.

Nel nostro studio, il punteggio medio nei test MMSE e MoCA era simile nelle donne FD e nei soggetti di controllo. Löhle M, et al. inoltre non hanno riscontrato alcuna differenza significativa nei test di accesso alle funzioni cognitive tra i pazienti con FD e i soggetti sani. Il loro gruppo di studio era più ampio e comprendeva sia donne che uomini nei diversi stadi della FD e sia nel tipo classico che in quello tardivo (11). Al contrario, il nostro studio ha incluso solo donne senza alcun segno di coinvolgimento del sistema nervoso centrale. I risultati del nostro studio indicano che né la depressione né la gravità della malattia, il tempo trascorso dai sintomi della FD e l’attività enzimatica hanno predetto una disfunzione cognitiva. L’analisi non ha trovato alcuna associazione tra deterioramento cognitivo e punteggi dei test.

La malattia renale è una delle principali complicanze della FD ed è associata ad un continuo accumulo di glicosfingolipidi in tutto il nefrone. Ciò porta alla progressiva perdita di GFR e infine all’insufficienza renale. Il rene e il cervello condividono capacità emodinamiche simili, come la vasoregolazione della microcircolazione. Gli studi hanno dimostrato che un eGFR più basso era associato ad una crescente gravità dell’iperintensità cronica della sostanza bianca (CWMH) e che i pazienti con eGFR più stabile avevano meno ictus rispetto a quelli con malattia renale rapidamente progressiva (26). Il nostro studio suggerisce anche l’importanza dei livelli di eGFR come predittore di MCI in questo gruppo di pazienti. Pertanto, sono giustificate ulteriori ricerche sulla relazione tra i livelli di eGFR e MCI nei pazienti con FD (9).

Nel nostro studio, non abbiamo mostrato un’associazione tra elevati livelli sierici di calcio nelle donne con FD e PTH sierico. In uno studio precedente, gli autori hanno cercato di chiarire il meccanismo patogenetico dei disturbi del calcio-fosfato nei pazienti con FD utilizzando un modello murino GlatmTg (CAG-A4GALT). I risultati dello studio hanno mostrato una relazione tra ipercalcemia, ipercalciuria e ipertiroidismo secondario (27). Ciò potrebbe suggerire che i pazienti con FD abbiano un rischio maggiore di riassorbimento osseo accelerato e di osteomalacia (28).

Il nostro studio presenta dei limiti perché abbiamo valutato la concentrazione di NfL solo nella circolazione. Tuttavia, studi precedenti hanno dimostrato che la concentrazione di NfL nel sangue è fortemente correlata alla sua concentrazione nel liquido cerebrospinale (29,30). Un'altra limitazione è il piccolo gruppo di studio, che è il risultato dell'incidenza estremamente bassa della malattia nella popolazione e della selezione di sole pazienti di sesso femminile senza alcun precedente segno di coinvolgimento del sistema nervoso centrale tipico della FD.

4. Conclusioni

I risultati del nostro studio non hanno confermato la relazione tra il grado di coinvolgimento del sistema nervoso nelle donne con FD e i livelli sierici di NfL. Pertanto il NfL sierico non può essere considerato un utile indicatore di deterioramento cognitivo in questa malattia. Il nostro studio ha anche dimostrato che il MoCA è il test preferito per rilevare un lieve deterioramento cognitivo nella FD. Finanziamento: lo studio è stato sostenuto dalla sovvenzione n. 503/1-151-02/503-01 dell'Università di Medicina di Lodz. Conflitto di interessi: gli autori non hanno conflitti di interessi da rivelare.

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