Trapianto simultaneo di pancreas e rene (SPK) e solo trapianto di rene (KTA): quale è meglio scegliere per il trattamento della malattia renale allo stadio terminale?
Mar 19, 2022
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Parte Ⅰ: Esiti metabolici e funzionalità renale dopo trapianto simultaneo di rene/pancreas rispetto al solo trapianto di rene per pazienti con diabete mellito di tipo 2
Yingxin Fu, Yu Cao, Hui Wang, Jie Zhao, Zhen Wang, Chunbai Mo, Xiaofeng Shi, Gang Feng e Wenli Song
introduzione
Il diabete di tipo 2 rappresenta la stragrande maggioranza (circa il 90%) del diabete in tutto il mondo [1] ed è la causa principale della malattia renale allo stadio terminale (ESKD) [2]. Negli Stati Uniti, il 90-95% dei pazienti con diagnosi di diabete mellito ha il diabete di tipo II (T2DM) [3]. Recentemente, la prevalenza del diabete in Cina è aumentata [4]. Con il maggior numero di pazienti diabetici al mondo, la Cina si è classificata al 1° posto nell'elenco degli adulti con diabete nel rapporto 2019 dell'Atlante del diabete della International Diabetes Federation [1,4]. Da quando il primo trapianto di pancreas è stato eseguito presso l'Università del Minnesota nel 1966, e con i miglioramenti nelle tecniche chirurgiche e l'introduzione di agenti immunosoppressori come la ciclosporina, il numero di trapianti di pancreas è aumentato costantemente, soprattutto per il trapianto simultaneo di pancreas e rene. 5–8]. Per i pazienti con ESKD con T2DM,solo trapianto di rene(KTA) etrapianto simultaneo di pancreas e rene(SPK) sono opzioni [7]. Negli scenari clinici, c'è una mancanza di consenso sul fatto che SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)o KTA(solo trapianto di rene) dovrebbe essere raccomandato per i pazienti con diabete di tipo 2 con ESKD e il tipo di esito che ci si aspettava di ottenere; in particolare, a causa dell'oscuro meccanismo del T2DM, vi è anche una mancanza di consenso sul fatto che i rischi perioperatori della procedura di trapianto di pancreas possano essere compensati dai benefici del normale controllo glicemico. Nel 2020 Malattia renale: miglioramento dei risultati globali (KDIGO) Linea guida per la pratica clinica, SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)era raccomandato per i candidati con ESKD e diabete mellito di tipo 1 (T1DM), e pochi suggerimenti erano disponibili per i pazienti con ESKD con T2DM [9]. Uno studio austriaco di Margreiter et al. [10] hanno rivelato che dopo l'aggiustamento per le covariate di riceventi e donatori, non è stata osservata alcuna differenza significativa di sopravvivenza tra SPK e KTA(solo trapianto di rene) tra i destinatari T2DM. Tuttavia, un recente studio di Alhamad et al. [11] hanno riportato che dopo la quantificazione mediante la probabilità inversa multivariata delle analisi di sopravvivenza ponderate per il trattamento, SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)i riceventi hanno avuto migliori risultati di sopravvivenza degli innesti renali e dei pazienti rispetto a KTA(solo trapianto di rene) destinatari. Han et al. [12] hanno riportato che i tassi di sopravvivenza grezzi di SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)e KTA(solo trapianto di rene) erano significativamente differenti. Al momento, sono disponibili poche informazioni riguardo al confronto degli esiti metabolici e della funzione renale dell'SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)e KTA(solo trapianto di rene) nei pazienti con T2DM, soprattutto tra la popolazione cinese che presenta il carico più elevato di T2DM. Questo studio mirava a descrivere le caratteristiche di SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)e KTA(solo trapianto di rene) riceventi con DM2 in un unico centro di trapianto in Cina e anche per fornire prove per il confronto dei profili metabolici, della funzione renale e degli esiti di sopravvivenza tra SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)e KTA(solo trapianto di rene).
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Pazienti e metodi
Popolazione di studio e raccolta dati
I trapianti per pazienti affetti da diabete di tipo 2 con ESCD da agosto 2015 a gennaio 2020 presso il Tianjin First Central Hospital sono stati esaminati retrospettivamente, con un totale di 229 riceventi identificati. Dopo aver escluso i riceventi di età inferiore ai 18 anni e coloro che non hanno subito trapianto primario, 156 partecipanti con 71 SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)e 85 KTA(solo trapianto di rene) sono stati infine analizzati. Il follow-up di questa coorte si è concluso a settembre 2020 e tutti i partecipanti sono stati seguiti per almeno nove mesi. Un diagramma di flusso del processo di selezione è presentato in Fig. 1. Tutti gli organi sono stati ottenuti da donatori deceduti (DD) e nessun donatore era prigioniero al momento del prelievo degli organi [13,14]. Le donazioni di organi sono state effettuate dopo la morte cardiaca (DCD) e la morte cerebrale e cardiaca (DBCD) e sono state comunemente espresse come donatori deceduti (DD) nella pratica clinica e nei database nazionali in Cina [15,16]. Le cartelle cliniche sono state recuperate dal sistema elettronico di documentazione medica del nostro centro. Per garantire una documentazione coerente, le cartelle cliniche sono state raccolte dagli assistenti medici e successivamente riviste da medici trapiantisti senior. Casi poco chiari vengono discussi in seminari regolari. Le informazioni di follow-up sono state ottenute dalle cartelle cliniche o dai contatti telefonici. Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'ospedale. I pazienti o il pubblico non sono stati coinvolti nei piani di progettazione, conduzione, rendicontazione o divulgazione della nostra ricerca.
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Caratteristiche di base e comorbidità
Le caratteristiche cliniche di base e le comorbidità prima del trapianto sono state registrate al momento del trapianto, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI) dei riceventi e dei donatori, tipo di dialisi dei riceventi, annata della dialisi, induzione immunosoppressiva e mantenimento dei farmaci, il dose di insulina, livello di glucosio a digiuno, peptide C, anticorpi panel-reattivi (PRA; positivo/negativo) e comorbidità pre-trapianto. T2DM si basava sulle linee guida dell'OMS del 1999 e sulle Linee guida del 2013 per la prevenzione e il controllo del diabete di tipo 2 in Cina [17,18]. I criteri di selezione per SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)i candidati erano basati sulle linee guida cinesi per il trapianto di pancreas [19] che riportavano che se un paziente con DMT2 con ESKD ha quanto segue: età<60 years,="" bmi=""><30 kg/m2,="" effective="" insulin="" treatment,="" low="" risk="" of="" cardiovascular="" disease,="" and="" good="" adherence="" to="" treatment="" and="" diet,="" then="" they="" would="" be="" recommended="" to="" undergo="">(simultaneo trapianto di pancreas e rene). The cardiac workups for candidates in our center are electrocardiogram, echocardiography, tests of troponin, lactic dehydrogenase, glutamic pyruvic transaminase (ALT), and glutamic oxaloacetic transaminase (AST). Dialysis vintage was defined as the period between the initiation of dialysis and transplantation. Regarding the PRA result, if the percentage of PRA was >10%, then the PRA result was positive, otherwise, the PRA result was negative; pretransplantation comorbidities included cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, and hypertension. Cardiovascular diseases were identified if there were previous myocardial infarctions and previous coronary interventions documented in the records. Patients with cerebrovascular diseases had documented transient ischemic attack (TIA) or ischemic stroke in their case histories. Hypertension was defined as blood pressure >140/90 mmHg o se un paziente è stato trattato con farmaci antipertensivi.
Figura 1 Diagramma di flusso della selezione dei partecipanti e delle procedure analitiche.
Risultati
Gli esiti primari erano gli esiti metabolici, la funzione renale e gli esiti di sopravvivenza dopo il trapianto. I pazienti sono stati seguiti mensilmente per i primi sei mesi dopo il trapianto e poi una volta all'anno dopo 12 mesi. L'insufficienza del trapianto renale è stata definita come morte del paziente, ritrapianto renale o ritorno alla dialisi. Il fallimento del trapianto pancreatico è stato definito come la ripresa dell'insulina giornaliera programmata, la pancreatectomia con allotrapianto o la morte del paziente. La funzione renale è stata valutata dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ed è stata calcolata sulla base della modifica della dieta nell'equazione dello studio della malattia renale (MDRD). Gli esiti metabolici includevano la percentuale del test dell'emoglobina glicata (HbAlc), il livello di glucosio nel sangue a digiuno, il livello di trigliceridi, il livello di colesterolo e il livello di lipoproteine a bassa densità (LDL). Le complicanze includevano rigetto, infezione, malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari e complicanze chirurgiche, tra cui anastomosi, perdite, sanguinamento, embolia gassosa e altre complicazioni legate alla chirurgia durante il periodo perioperatorio. Il rigetto è stato diagnosticato mediante biopsia. La funzione ritardata dell'innesto (DGF) è stata diagnosticata come un ritorno alla dialisi entro sette giorni dal trapianto.
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Tecnica operativa
Pancreas e reni simultanei sono stati eseguiti utilizzando un intero trapianto duodenale di pancreas e rene procurato da un donatore multiorgano. L'intervento è stato eseguito utilizzando la tecnica del drenaggio venoso sistemico enterico in anestesia generale e gli innesti sono stati inseriti per via intraperitoneale attraverso un'incisione addominale del retto destro praticata sullo stesso lato. L'arteria gastroduodenale è stata ricostruita durante la medicazione del donatore. L'innesto a Y dell'arteria iliaca del donatore è stato utilizzato per la ricostruzione dell'arteria del rene e del pancreas. Il metodo chirurgico è fornito in Fig. S1.
Figura 2 Grafico della distribuzione del modello del punteggio di propensione in ciascun gruppo prima e dopo la corrispondenza del punteggio di propensione (PSM)
Immunosoppressione
Durante l'intervento chirurgico, i pazienti sono stati indotti con globulina antitimocitaria (rATG) più steroidi o anticorpo monoclonale del recettore dell'interleuchina 2 (anti-IL-2R) con steroidi. Sulla base delle linee guida cinesi per il trapianto di pancreas, per i pazienti con PRA(-) pre-trapianto, l'anti-IL-2R era la scelta principale, mentre per quelli con un rischio immunologico elevato, il rATG era preferito [19]. Dopo il trapianto, i pazienti sono stati trattati con tripli regimi immunosoppressivi che includevano tacrolimus [Tac; o ciclosporina A(CsA) in alternativa], micofenolato mofetile (MMF; o micofenolato sodico a rivestimento enterico o mizoribina in alternativa) e steroidi. Empiricamente, rATG, Tac e MMF sono stati per lo più somministrati a SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)destinatari [20,21]. Per quanto riguarda il protocollo di riduzione graduale degli steroidi, è stata somministrata consecutivamente un'iniezione di 500 mg di steroidi durante i primi tre giorni dopo il trapianto. Successivamente, ai riceventi è stata somministrata una dose orale di 20 mg. Un mese dopo, la dose orale è stata ridotta a 5-10 mg, a seconda delle condizioni dell'individuo.
analisi statistica
Per ridurre al minimo i potenziali bias di selezione e migliorare la comparabilità dei partecipanti allo studio tra KTA(solo trapianto di rene) e SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene), è stata implementata una procedura di corrispondenza del punteggio di propensione (PSM) [22]. I punteggi di propensione dei soggetti di studio sono stati stimati utilizzando un modello di regressione logistica multivariabile basato sulle caratteristiche di base dei riceventi e dei donatori (Tabella 1). È stato utilizzato il PSM 1:1 più vicino con calibri di larghezza pari a 0.2 della deviazione standard del logit del punteggio di propensione. Inoltre, sono state condotte analisi di sensibilità con una procedura di ponderazione del punteggio di propensione della probabilità inversa della ponderazione del trattamento (IPTW) (Tabella S1). Per IPTW, SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)i destinatari sono stati ponderati come l'inverso della propensione stimata eKTA(solo trapianto di rene)i destinatari sono stati ponderati come l'inverso di uno meno il punteggio di propensione stimato.
In considerazione dei parametri variabili nel tempo (HbAlc, livello di glucosio, livello di trigliceridi, colesterolo, LDL ed eGFR) che sono stati ripetutamente valutati durante il follow-up, è stata eseguita un'analisi a modello misto, che ha utilizzato gruppi di trattamento, punti temporali di valutazione , e l'interazione dei gruppi di trattamento, con i punti temporali di valutazione come effetti fissi e i singoli pazienti come effetto casuale [23].
Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando R Studio (versione 1.4.1106). Le variabili continue normalmente distribuite sono state espresse come media e deviazione standard (DS) e confrontate utilizzando il test t di Student. I dati non distribuiti normalmente sono stati presentati come intervallo mediano e interquartile (IQR) e confrontati utilizzando il test dei ranghi con segno di Wilcoxon. Le variabili categoriali sono state presentate come valori assoluti (n) e percentuali (Irb percent ) all'interno di ciascun gruppo e confrontate utilizzando il test del chi quadrato o il test di Fisher. L'analisi di Kaplan-Meier nella coorte precedente al PSM, dopo il PSM (abbinato) e nel campione basato su IPTW (Tabella S2) è stata eseguita per valutare e confrontare i tassi di sopravvivenza cumulativa. La significatività statistica è stata definita come un valore P a due code<>
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Risultati
Caratteristiche dei pazienti prima e dopo la PSM Le caratteristiche di base tra i gruppi prima e dopo la PSM sono riportate nella Tabella 1. Prima della PSM, un totale di 156 pazienti comprendenti 135 maschi e 21 femmine, con un'età media di 50,7±8,3 anni e un BMI di 24,8 ±3,3 kg/cm², sono stati analizzati. Ai pazienti di entrambi i gruppi è stata diagnosticata un'ESKD secondaria al diabete. Rispetto al KTA(solo trapianto di rene) gruppo, destinatari e donatori della SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)gruppo erano più giovani, con destinatari di età media di 49.0 ± 8.{3}} anni per SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)rSVS. 52,1±8,3 anni per KTA(solo trapianto di rene) destinatari (P=0.018) e 32,1±9,8 anni per SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)donatori vs.47,1±11,7 anni per KTA(solo trapianto di rene) donatori (P<0.001). the="" majority="" of="">(simultaneo trapianto di pancreas e rene)casi sono stati condotti nel 2018 e nel 2019, che erano significativamente superiori a quelli del KTA(solo trapianto di rene) gruppo (P= 0.009). Fattori come l'età del ricevente, l'età del donatore e gli anni di intervento sono stati utilizzati per calcolare i punteggi di propensione al fine di ottenere una coorte abbinata. Dopo PSM, 36 coppie di SPK abbinate(simultaneo trapianto di pancreas e rene)e KTA(solo trapianto di rene) sono stati identificati. La Figura 2. presenta la distribuzione del modello del punteggio di propensione per ciascun gruppo prima e dopo il PSM. Le caratteristiche di base dei pazienti erano comparabili tra i gruppi nella coorte abbinata (Tabella 1).
Tabella 1. Caratteristiche di base dei pazienti dello studio prima e dopo la corrispondenza del punteggio di propensione (PSM).
Strategia di immunosoppressione
Sulla base del campione abbinato, il 97,4 percento dell'SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)i riceventi sono stati indotti con rATG, mentre la maggior parte di KTA(solo trapianto di rene) i destinatari (92,1 percento ) hanno ricevuto anti-IL-2R(P<0.001)during transplantation.="" tac="" was="" administered="" to="" 94.7%of="">(simultaneo trapianto di pancreas e rene)destinatari e al 68,4% del KTA(solo trapianto di rene) destinatari (P=0.003; Tabella 1). Dell'SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)riceventi, al 52,6% è stato somministrato MMF e al 44,7% è stato somministrato EC-MPS, mentre la maggior parte di KTA(solo trapianto di rene) ai destinatari è stato somministrato EC-MPS (78,9 percento, P=0.135; Tabella 1).
Tabella 2. Confronto della funzione renale e dei parametri metabolici tra KTA e SPK (basato sul campione di studio dopo la corrispondenza del punteggio di propensione).
Funzione del trapianto renale ed esiti metabolici
Gli anni mediani di follow-up sono stati 1,89 (1,32, 3,06) contro 1,71 (1,01 e 2,71, rispettivamente) (P=0.285) per KTA(solo trapianto di rene) e SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene), rispettivamente, nella coorte abbinata (Tabella 1). I livelli basali di HbA1c, glucosio, trigliceridi, colesterolo, LDL ed eGFR tra i due gruppi erano equivalenti tra loro (Tabella 2). Dopo il trapianto, i livelli di esiti metabolici nel periodo di follow-up erano significativamente più alti nel KTA(solo trapianto di rene) gruppo (Tabella 2; Fig. 3a–f). La differenza media di HbA1c, livello di glucosio, trigliceridi, colesterolo e LDL durante i due anni successivi al trapianto è stata dell'1.05% [IC 95%: (0.7–1{{19} }4)], 2,49 [IC 95%: (1,81–3,17)] mmol/l, 0,65 [IC 95%: (0,39–0,91) ] mmol/l, 0,699 [IC al 95%: ({{30}}},42–{35}},98)] mmol/l e 0,44 [IC al 95% : (0,26–0,62)] mmol/l, rispettivamente. In termini di eGFR, sia KTA(solo trapianto di rene) e SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)ha mostrato un'apparente tendenza all'aumento dopo il trapianto, con un aumento significativo di 14,5 [IC 95%: (18,64–10,36)] ml/min/l,73 m2 nell'SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)gruppo (Tabella 2; Fig. 3a-f). L'analisi di sensitività della procedura di ponderazione IPTW ha mostrato risultati coerenti (Tabella S1). In generale, c'era un ovvio vantaggio di SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)rispetto a KTA(solo trapianto di rene) in termini di funzionalità renale.
Figura 3 Confronto di HbA1c, glicemia, LDL, trigliceridi, colesterolo ed eGFR tra i gruppi SPK e KTA nella coorte abbinata.
Risultati di sopravvivenza
Nella coorte originale prima del PSM, un SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)il ricevente è morto a causa di un infarto miocardico nella prima settimana dopo l'intervento chirurgico e due KTA (solo trapianto di rene) i riceventi sono deceduti rispettivamente per infarto miocardico al 6° mese e insufficienza respiratoria a seguito di infezione polmonare nel I mese dopo l'intervento (Tabella 3; Fig.4). Nell'SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)gruppo, tre perdite di trapianto renale sono state causate da morte del paziente, trombosi al 1° mese e disfunzione cronica del trapianto all'8° mese, con un tasso di sopravvivenza del trapianto renale a tre anni del 95,5% (Tabella 3; Fig.4). La perdita dell'innesto pancreatico era dovuta alla morte del paziente, alla trombosi dell'innesto al pancreas il 2° giorno dopo l'intervento chirurgico e alla disfunzione cronica dell'innesto al 10° mese. Il tasso di sopravvivenza del trapianto renale a tre anni era del 95,8 percento (Tabella 3; Fig.4). Nella coorte abbinata e nell'analisi di sensibilità IPTW, i tassi di sopravvivenza tra i gruppi erano comparabili (Tabella 3; Fig. 5; Tabella S2).
Tabella 3. Confronto della sopravvivenza dei riceventi e degli innesti tra il gruppo SPK e il gruppo KTA prima del PSM.
Complicazioni
Per quanto riguarda le complicanze post-trapianto nella coorte abbinata, il tasso di infezione era significativamente più alto nell'SPK(simultaneo trapianto di pancreas e rene)gruppo (44,7% vs.15,8%, P=0.006; Tabella 4). I tassi di DGF, rigetto, complicanze chirurgiche, malattie cardiovascolari dopo il trapianto, malattie cerebrovascolari dopo il trapianto e ipertensione dopo il trapianto non erano significativamente differenti (Fig. 4).
Figura 4 Confronto dei tassi di sopravvivenza dei riceventi e degli innesti renali tra i gruppi SPK e KTA nella coorte post-PSM.
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