Diversi tipi di malattie renali croniche (CKD) che devi conoscere
Mar 22, 2022
ali.ma@wecistanche.com
Parte Ⅱ: Marcatori di proteine urinarie e peptidi nella malattia renale cronica
Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov & et al.
Astratto
Malattia renale cronica (CKD)è un tipo non specifico dimalattie renaliche provoca un graduale declino della funzionalità renale (da mesi ad anni). insufficienza renale cronica(Malattia renale cronica)è un fattore di rischio significativo per morte, malattie cardiovascolari e malattie renali allo stadio terminale. CKDs(Malattia renale cronica) di origine diversa possono avere le stesse manifestazioni cliniche e di laboratorio ma tassi di progressione diversi, che richiedono una diagnosi precoce per essere determinati. Questa recensione si concentra sui biomarcatori proteici/peptidi delle principali cause di insufficienza renale cronica(Malattia renale cronica): nefropatia diabetica, nefropatia da IgA, nefrite da lupus, glomerulosclerosi segmentaria focale e nefropatia membranosa. Gli approcci della spettrometria di massa (MS) hanno fornito la maggior parte delle informazioni sui peptidi urinari e sui contenuti proteici in diverse nefropatie. Nuovi approcci analitici consentono di utilizzare i profili peptidici proteomici urinari come strumenti diagnostici precoci non invasivi per specifiche forme morfologiche dimalattie renalie può diventare un'alternativa sicura alla biopsia renale. Gli studi sulla SM sui meccanismi patogenetici chiave della progressione della malattia renale possono anche contribuire allo sviluppo di nuovi approcci per la terapia mirata.
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4. Nefropatia membranosa
Nefropatia membranosa(MN) è una delle principali cause di sindrome nefrosica (NS) negli adulti. Questa malattia ha una natura autoimmune, confermata dalla presenza di autoanticorpi contro gli antigeni dei podociti, inclusi gli anticorpi contro i recettori della fosfolipasi A2 (aPLA2R) e il dominio 7A contenente la trombospondina 1 (THSD7A)[97,98]. Le cause secondarie di MN(Nefropatia membranosa) includono l'uso di droghe, infezioni, malattie autoimmuni e cancro [99]. Il meccanismo principale di MN(Nefropatia membranosa)è un danno autoimmune dei podociti da parte degli anticorpi del recettore della fosfolipasi A2, che porta a una massiccia proteinuria. La diagnosi e il trattamento di questa malattia si basano attualmente sulla determinazione del titolo anticorpale aPLA2R. La ricerca di ulteriori marcatori sembra promettente nel tipo aPLA2R-negativo di MN idiopatico(Nefropatia membranosa). MN(Nefropatia membranosa)gli studi sui pazienti forniscono analisi trasversali comparative del proteoma in MN(Nefropatia membranosa)rispetto a quello di altri tipi nefrosici di nefrite e controlli sani. Il pannello di specifici marcatori proteici urinari che distinguono MN(Nefropatia membranosa)da altre nefropatie include livelli ridotti di proteina zinc finger ZFPM2, proteina legante E1A e proteina associata ai microtubuli tauAP-3 subunità complessa delta-1 [54], nonché livelli aumentati di globulina legante la tiroxina (SERPINA7)[50], proteina di membrana del lisosoma-2(LIMP-2)[56], plasminogeno [54], LDB3, PDLI5 [100] e afamin [55,57]. Un confronto di campioni di pazienti con MN positivo per APLA2R e MN negativo per APLA2R, nonché individui sani, ha rivelato livelli significativamente più elevati di A1AT e carestia nel gruppo MN positivo [101]. Una combinazione di proteina 4 legante il retinolo urinario e proteina 3 ricca di acido glutammico legante il dominio SH3 può differenziare MCD da DN. Allo stesso modo, una combinazione di afamina urinaria e del rapporto urina/plasma del complemento C3 può differenziare MN da DN[55].
In generale, i marcatori trovati in MN(Nefropatia membranosa)svolgono un ruolo nella via classica dell'attivazione del complemento e delle risposte immunitarie, dell'adesione cellulare, dell'endocitosi mediata da recettori, della degranulazione piastrinica e della cascata della coagulazione [57]. LIMP-2 svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della risposta immunitaria infiammatoria nel tessuto renale [56] e riflette l'infiltrazione tissutale da parte delle cellule immunitarie. LMP-2 può anche aiutare a determinare l'attività della malattia. Le proteine LDB3 e PDL5 svolgono un ruolo nella modifica del citoscheletro dei podociti, che può portare alla proteinuria. Afamin, la cui elevazione è associata a MN idiopatica(Nefropatia membranosa), è il MN specifico più promettente(Nefropatia membranosa)marcatore, poiché il suo significato è stato confermato in diversi studi (Tabella 2).
Tabella 2. Potenziali marcatori del proteoma urinario in diverse nefropatie.
5. Nefropatia da IgA
Nefropatia da IgA(IgAN) è la forma più comune di malattia glomerulare cronica negli adulti. In Europa, la frequenza di IgAN(Nefropatia da IgA) varia dal 19 al 51% delle biopsie renali eseguite per malattie glomerulari [102-104]. I pazienti con lgAN hanno spesso livelli aumentati di IgA1 con O-glicani carenti di galattosio nella regione della cerniera. I livelli ematici di una IgA1 glicosilata in modo anomalo sono più alti in IgAN(Nefropatia da IgA)rispetto ai controlli sani o ai pazienti con altrimalattie renali. È stato dimostrato che la produzione di anticorpi IgA1 carenti di galattosio, la formazione di immunocomplessi e l'accumulo di questi complessi nel mesangio provocano danno renale [105]. Inoltre, l'attivazione di percorsi alternativi del complemento ha potenziato il danno tissutale [106]. Il recettore della transferrina (CD71) sulle cellule mesangiali umane può legare immunocomplessi contenenti IgA carenti di galattosio [107].
Circa 40 marcatori proteici urinari che differenziano IgAN(Nefropatia da IgA) have been described, >20 di cui sono specifici solo per lgAN(Table2). I livelli di complemento C9, regione della catena C di Ig kappa e tre cheratine del citoscheletro (tipo I(10) e tipo I(1 e 5)) sono cambiati in modo sincrono nei glomeruli (campione bioptico) dei pazienti con lgAN rispetto al tessuto renale intatto aree di pazienti con tumori [59]. In IgAN(Nefropatia da IgA) con bassa proteinuria(<1 g/l)="" and="" stable="" renal="" function="" (glomerular="" filtration="" rate:57.3="" (23-106)ml/min).="" a="" larger="" multicenter="" study="" suggested="" that="" a="" decreased="" number="" of="" collagen="" fragments="" in="" the="" urine="" (specifically="" type="" i="" collagen)="" might="" be="" most="" informative="" in="" progressive="">Nefropatia da IgA), a causa della ridotta degradazione del collagene e dell'inibizione della collagenasi nella fibrosi renale [62].
Altri potenziali marcatori specifici per lgAN includono livelli aumentati di adiponectina 60], 2-macroglobulina, complemento C4a, protrombina [63], antitrombina II [60,63], -1glicoproteina B [64], glicoproteina 2, fattore di crescita epidermico, molecola simile a CMRF35-, protocaderina, uteroglobina, dipeptidil peptidasi IV, proteina 3 contenente ripetizioni NHL e CD84 [36] e livelli ridotti di fibulina-5, membro della famiglia YIP1 3 , proponendo [108], aminopeptidasi N [65] e il frammento LG3 di endorse Pellin [64]. L'ultima era l'unica proteina ridotta nelle IgAN più pesanti(Nefropatia da IgA)con una velocità di filtrazione glomerulare più lenta [64]. Allo stesso tempo, livelli elevati di LG3 potrebbero inibire l'angiogenesi ed essere responsabili della perdita della funzione renale in alcune altre IgAN(Nefropatia da IgA)pazienti [64]. Sebbene i dati sulle variazioni del livello di vasorina siano incoerenti [36,65], può anche essere considerata una IgAN specifica(Nefropatia da IgA)marcatore. L'antitrombina I è particolarmente degna di nota in quanto l'unico marcatore IsAN specifico confermato in due studi indipendenti [60,63].
6. Nefropatia diabetica
Nefropatia diabetica(DN) colpisce circa il 30-40 percento dei pazienti con diabete mellito (DM) ed è la principale causa di insufficienza renale cronica(Malattia renale cronica)e malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in tutto il mondo, specialmente nei paesi ad alto e medio reddito. DN(Nefropatia diabetica)porta all'espansione mesangiale glomerulare; l'ispessimento della membrana basale; e, caratteristicamente, la progressione della glomerulosclerosi nodulare dovuta all'iperfiltrazione glomerulare [109.
L'array di potenziali DN specifici (Nefropatia diabetica) markers in the urine includes >10 proteine (Tabella 2), con livelli aumentati di proteina legante la vitamina D, calgranulina B, emopexina [71l, zinco{4}}glicoproteina [71,74], 408 glicoproteine N-linked [73], cistatina C, ubiquitina, -1-glicoproteina acida 1, fattore derivato dall'epitelio del pigmento [74], proteina cellulare Clara CC16 [76] e fi-bronectina [110], nonché livelli ridotti di transtiretina [71,74] e livelli che cambiano in modo diverso del -1 precursore della microglobulina/bicunina (AMBP) [71,74,75].
Aumenti significativi dei livelli urinari di glicoproteina B(7- volte), 2-glicoproteina (5.9- volte) contenente zinco, 2-glicoproteina HS (4.{{ 8}}volte), proteina legante la vitamina D (4.{11}}volte), calgranulina B (3.9-volte), A1AT(2.{16}}volte) ed emopexina ( 2.4-fold) DN distinto in modo affidabile(Nefropatia diabetica)con macroalbuminuria da DM senza albuminuria[71]. Al contrario, una diminuzione significativa di transtiretina (4.3-volte), apolipoproteina A1 (3.{5}}volte), AMBP (1.{7}}volte) e proteine plasmatiche leganti il retinolo( 1.{10}}fold) è stato osservato in DN(Nefropatia diabetica)con macroalbuminuria [71]. Uno studio modello con proteine selezionate ha suggerito il significato della catepsina A, della mucina 1, dell'attivatore del ganglioside GM2, della proteina 1 simile a SPARC e della fosfatasi acida lisosomiale nella prognosi sfavorevole dello sviluppo precoce di DN(Nefropatia diabetica), così come nella fibrosi renale [111]. È stato dimostrato che una combinazione di 408 glicoproteine N-linked, A1AT e ceruloplasmina è in grado di distinguere la microalbuminuria e la normoalbuminuria nel DN(Nefropatia diabetica)pazienti [73]. L'aptoglobina urinaria e l'AMBP possono differenziare tra pazienti diabetici con e senza DN(Nefropatia diabetica)[75]. È stato riscontrato che l'aumentata escrezione di 15,8 kDa di proteina cellulare Clara CC16 è associata a disfunzione del tubulo prossimale nei pazienti con DM con micro o macroalbuminuria rispetto ai pazienti con DM senza albuminuria e controlli sani [76]. Anche i livelli di osteopontina e fibronectina erano più alti in DN(Nefropatia diabetica)rispetto a quelli nel DM, e sono stati osservati aumenti di neprilisina urinaria e VCAM-1 dopo il trattamento con losartan nel DN(Nefropatia diabetica) [110].
Uno studio longitudinale sul DM di tipo 2 ha rivelato un aumento della transtiretina/pre-albumina urinaria e della regione della catena lg kappa C entro 0-5 anni dall'esordio del DM; la comparsa della cistatina C e dell'ubiquitina dopo 5-10 anni; e il rilevamento di -1-glicoproteina acida 1, apolipoproteina A1, AMBP, fattore derivato dall'epitelio del pigmento e -2-glicoproteina di zinco dopo 10-20 anni [74]. La glicazione non enzimatica di queste proteine e dei loro peptidi interferisce con il normale riassorbimento tubulare e può causare danni ai tubuli prossimali e l'escrezione diretta delle proteine nelle urine.
Nel complesso, il suddetto DN(Nefropatia diabetica)i marcatori possono riflettere i processi di atrofia tubulare e fibrosi tubulo-interstiziale, molti dei quali sono importanti per il DN(Nefropatia diabetica)prognosi. Si dovrebbero notare in particolare la{0}}glicoproteina di zinco, la transtiretina e l'AMBP, poiché il loro significato prognostico è stato confermato in almeno due studi indipendenti [71,74,75].
7. Lupus Nefrite
Lupus nefrite(LN) è una delle complicanze più comuni e gravi del lupus eritematoso sistemico e di solito compare almeno 3-5 anni dopo l'esordio della malattia. I meccanismi del danno al glomerulo renale possono essere trovati nella deposizione di immunocomplessi o autoanticorpi con successiva attivazione del complemento [112].LN(Lupus nefrite) porta a un grave danno renale che avanza fino alla malattia renale allo stadio terminale se non trattato adeguatamente. L'obiettivo più importante per LN(Lupus nefrite)il trattamento consiste nel valutare dinamicamente il grado di attività del danno renale poiché i marcatori di attività disponibili (proteinuria giornaliera, eritrocituria, complemento e anticorpi antinucleari) non sono informativi. LN(Lupus nefrite)i pazienti attualmente devono sottoporsi a diverse biopsie renali per monitorare LN(Lupus nefrite)attività durante la terapia immunosoppressiva per determinare dove LN(Lupus nefrite)il trattamento deve essere continuato o annullato. In questo caso, sono necessari LN altamente sensibili e specifici(Lupus nefrite)marcatori in grado di predire l'esacerbazione della malattia o indicare un'efficacia insufficiente della terapia.
Solo pochi potenziali marcatori proteici urinari specifici per LN(Lupus nefrite)si può notare (Tabella 2). Una coppia di peptidi, "3340" e "3980"(m/z), hanno permesso di differenziare un LN acuto(Lupus nefrite)condizione da LN(Lupus nefrite)remissione con una sensibilità del 92% e una specificità del 92% prima di qualsiasi modifica dei parametri clinici (rapporto proteine urinarie/creatinina, anticorpi contro il DNA, ematuria, creatinina sierica, ecc.). Inoltre, questi peptidi erano in grado di predire la recidiva e la remissione precoci [66].
Particolari frammenti di epcidina, insieme a frammenti di A1AT e albumina, sono risultati più significativi del ciclo di riacutizzazione renale del lupus eritematoso sistemico LN(Lupus nefrite)in uno studio dinamico sul proteoma urinario [67l. L'espressione alterata dell'epcidina 20 potrebbe essere un marker di riacutizzazione renale, mentre un aumento dell'epcidina 25 durante il trattamento potrebbe essere utilizzato per stimare l'efficacia della terapia [67].
Il classificatore basato su 172 peptidi ha differenziato in modo affidabile92 LN(Lupus nefrite)casi dalla CKD generale(Malattia renale cronica)gruppo (1180 pazienti) e ha identificato la proteina S100-A9 come un altro LN specifico(Lupus nefrite)marcatore, il cui livello aumentato è risultato essenziale per LN(Lupus nefrite)differenziazione in combinazione con livelli aumentati di peptidi di collagene e uromodulina, nonché livelli ridotti di clusterina, -2-microglobulina e -2-glicoproteina HS [54].
-1-L'antichimotripsina (SERPINA3) è un altro potenziale LN specifico(Lupus nefrite)marker nelle urine e l'unico LN(Lupus nefrite)marcatore il cui significato è stato confermato in due studi indipendenti [68,69]. Insieme all'aptoglobina e alla proteina legante il retinolo, SEPINA3 è stato significativamente aumentato in LN attivo(Lupus nefrite)rispetto a LN inattivo(Lupus nefrite)[68]. Inoltre, SERPINA3 ha dimostrato una correlazione moderatamente positiva con LN(Lupus nefrite)attività istologica, che è stata confermata tramite immunoistochimica [69].
In generale, la LN descritta(Lupus nefrite)i marcatori consentono di valutare l'attività della malattia e l'accumulo di fibrosi nei reni, che sono molto importanti nella pratica clinica nella gestione dei pazienti. L'aumento dei livelli di alcune proteine può suggerire una disfunzione tubulare durante la forma acuta della malattia [68].
8. Marcatori proteici urinari non specifici
Uromodulina, collagene, AlAT e i loro frammenti sono i principali marcatori proteici urinari non specifici che sono stati identificati in tutte le nefropatie sopra menzionate (Tabella 2), così come in molti altri disturbi associati a disfunzione renale o proteinuria [17-39] . L'uromodulina è una glicoproteina legata al glicosilfosfatidilinositolo (GPI) specifica del rene prodotta esclusivamente dalle cellule epiteliali che rivestono lo spesso arto ascendente dell'ansa di Henle ed è un componente normale dell'urina. I peptidi di collagene sono normalmente presenti anche nelle urine e riflettono il turnover della matrice extracellulare nei tessuti renali. Tuttavia, entrambi i soliti componenti dell'urina possono indicare cambiamenti patologici. L'uromodulina può anche essere un potenziale biomarcatore rilevante per la funzione tubulare e CKD(Malattia renale cronica)[113]. Il livello dei frammenti di collagene è fortemente correlato all'inizio del DN(Nefropatia diabetica)[13,17,19,45,72]; cambiamenti quantitativi in questi frammenti nelle urine sono stati notati 3-5 anni prima dello sviluppo della macroalbuminuria [19]. Complessivamente, la composizione qualitativa dei frammenti di collagene può variare nelle diverse nefropatie [45,47,54,72].
A differenza dell'uromodulina e dei peptidi di collagene, la comparsa di AlAT nelle urine è sempre associata a qualche tipo di patologia e può riflettere lo stress dei podociti [53]. In particolare, è stato osservato un aumento dell'AlAT urinario in tutte le nefropatie esaminate nel presente studio (Tabella 2).
In generale, la valutazione di marcatori non specifici in combinazione con marcatori specifici ha migliorato significativamente la differenziazione delle nefropatie. In particolare, i livelli di sei peptidi UMOD e A1AT differenziavano tra proliferativo e non proliferativo (inclusi MCD, MN, FSGS e IgAN(Nefropatia da IgA)) forme di glomerularemalattie renali[58]. Inoltre, è stato dimostrato che la sovraespressione dell'uromodulina predispone a CKD(Malattia renale cronica)come nefropatia ipertensiva e DN(Nefropatia diabetica)[114]. Il rilevamento di frammenti di collagene insieme al frammento LG3 di endorepellina è fondamentale per la diagnosi di IgAN(Nefropatia da IgA), poiché il collagene può indicare un decorso più grave della malattia con alterata angiogenesi e il rapido sviluppo della fibrosi renale [64]. Anche la stima dei livelli di A1AT, uromodulina, transferrina, albumina sierica e -1- -glicoproteina è importante in lgAN, poiché tali livelli riflettono processi patologici comuni, tra cui apoptosi potenziata, infiammazione, coagulazione e attivazione del complemento [45,54, 61,62,64,65,72].
9. Conclusioni
I risultati della ricerca indicano il grande potenziale dell'analisi proteomica per la diagnosi non invasiva dimalattie renali, chiarimento dei principali meccanismi patogenetici della progressione della malattia e determinazione degli obiettivi di azione per inibire la progressione della malattia. A differenza della biopsia renale, l'analisi proteomica delle urine è sicura e affidabile e può essere ripetuta più volte per il monitoraggio della malattia. Il profilo urinario proteomico fornisce preziose informazioni sui principali processi patologici che si verificano nei tessuti renali al momento dell'esame.
La caratteristica principale dell'analisi proteomica è che molti dei marcatori rilevati nelle urine sono osservati come risultato della penetrazione di proteine dal sangue (albumina, proteina legante il retinolo, ecc.) o come riflessi di comuni processi patologici come l'accumulo di matrice extracellulare (collagene e A1AT), deposizione di complessi immunoglobulinici, attivazione del complemento, apoptosi, ossidazione dei lipidi e disfunzione tubulare (-2-microglobulina, uromodulina, ecc.) con elevata proteinuria. In questo caso, è fondamentale valutare i cambiamenti quantitativi in questi indicatori per riflettere accuratamente l'attività di elaborazione e la gravità del danno.
Uno degli obiettivi più importanti dell'analisi proteomica delle urine nei pazienti con insufficienza renale cronica(Malattia renale cronica)sta determinando i biomarcatori specifici della malattia o le loro combinazioni. Le proteine estratte per la prima volta meritano la massima attenzione, poiché possono riflettere le fasi patogenetiche più importanti nello sviluppo della malattia. Ad esempio, CD44, un marker di cellule epiteliali parietali attivate, può riflettere i processi di glomerulosclerosi in MN[50] o IgAN(Nefropatia da IgA)[38]ma, allo stesso tempo, può anche essere una caratteristica essenziale per differenziare FSGS da MCD [52]. Si ritiene che DPEP1, identificato principalmente in FSGS, rifletta l'attivazione di TRPC6 nei podociti [52]; ubiquitina{5}}S proteina ribosomiale L40 (UBA52), che è un marker di stress cellulare; o componenti del citoscheletro podocitario che sono danneggiati dagli anticorpi [49,115]. Le apolipoproteine, che possono svolgere un ruolo potenziale nella patogenesi dell'FSGS come "fattori di permeabilità"]116l, nonché le proteine i cui ruoli non sono ancora del tutto chiariti, come la proteina di membrana del lisosoma-2 e l'afamina in MN[56,57] e il frammento di lamina G-like 3(LG3) di endorse Pellin in IgAN(Nefropatia da IgA)[64], possono riflettere processi patologici e potrebbero diventare bersagli per nuovi approcci alla terapia immunosoppressiva o nefroprotettiva. Inoltre, cambiamenti dinamici positivi nel profilo proteomico dopo la terapia designata possono aiutare a confermare se i farmaci prescritti sono stati scelti correttamente e stanno aiutando a raggiungere i risultati desiderati. Tuttavia, nonostante la convalida della CKD(Malattia renale cronica)273 classificato in diversi studi, vi è la necessità di sviluppare ulteriormente nuovi pannelli con una maggiore specificità per nefropatie specifiche. Questo sembra essere l'obiettivo più importante per ulteriori ricerche sulla proteomica.
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