Le sirtuine nella salute e nelle malattie dei reniⅠ

Le sirtuine (SIRT) sono riconosciuti regolatori della longevità negli organismi modello. Dalla scoperta iniziale che le SIRT prolungano la durata della vita nei nematodi e nelle mosche, la caratterizzazione di queste proteine ​​ha portato alla comprensione del loro ruolo di delicati sensori che collegano l'attività metabolica allo stato ossidativo. Le SIRT svolgono un ruolo importante in importanti processi biologici nello sviluppo dei reni e nella funzione fisiologica, tra cui il metabolismo mitocondriale, lo stress ossidativo, l'autofagia, la riparazione del DNA e l'infiammazione. Inoltre, le alterazioni dell’attività della SIRT sono associate alla fisiopatologia e alla progressione delle malattie renali acute e croniche, tra cui danno renale acuto, nefropatia diabetica, malattia renale cronica, malattia renale policistica, malattie autoimmuni e invecchiamento renale.

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Gli effetti renoprotettivi delle SIRT in queste malattie le rendono bersagli terapeutici più attraenti. Diversi composti attivanti la SIRT hanno mostrato effetti benefici in modelli di malattia renale; tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche su nuove strategie mirate alle proteine ​​SIRT per trattare e/o prevenire le malattie renali e aumentare l’aspettativa di vita negli esseri umani.

Punti principali

Le sirtuine (SIRT) hanno inizialmente suscitato grande interesse scientifico a causa del loro presunto ruolo nella regolazione della durata della vita nei modelli sperimentali; tuttavia, sono ormai generalmente riconosciuti come fattori determinanti per un invecchiamento in buona salute.

I SIRT regolano processi chiave nell’omeostasi cellulare, tra cui il metabolismo, la funzione mitocondriale, lo stress ossidativo, la riparazione del DNA, l’apoptosi, la senescenza e l’infiammazione.

Le SIRT svolgono un ruolo importante nello sviluppo e nella fisiologia renale a causa dei loro ampi effetti citoprotettivi su tipi di cellule renali altamente specializzate e differenziate, compresi i podociti e le cellule tubulari.

Le alterazioni della SIRT sono state identificate come causa di varie malattie renali negli esseri umani e in modelli sperimentali, tra cui danno renale acuto, malattia renale cronica e malattia renale diabetica.

L'identificazione dei composti attivi sulla sirtuina è uno degli obiettivi principali nel settore; è stato dimostrato che alcuni composti attivanti le sirtuine potenziano l'attività della SIRT e conferiscono protezione renale in modelli sperimentali, ma pochi sono stati inseriti negli studi clinici.

Per realizzare il potenziale di questi interventi nel trattamento e nella prevenzione delle malattie renali e nell’aumento della durata della salute umana, sono necessari nuovi composti mirati alla SIRT con potenza e biodisponibilità migliorate.

introduzione

Le sirtuine (SIRT) sono una classe di istone deacetilasi (HDAC) conservate evolutivamente la cui attività richiede nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+). Sin dalla loro prima scoperta 30 anni fa, le proteine ​​di questa famiglia sono state al centro di ricerche approfondite, principalmente a causa del loro presunto ruolo nella regolazione della durata della vita in organismi modello, tra cui Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans e la mosca Melanogaster. Inoltre, almeno un SIRT, SIRT6, è associato alla durata della vita nei topi maschi. Tuttavia, l’entusiasmo iniziale per le SIRT come proteine ​​della longevità è scemato poiché studi successivi hanno messo in discussione l’idea che le SIRT influenzassero la durata della vita nei nematodi e negli insetti.

Mentre si sviluppa il dibattito sul ruolo delle SIRT nella longevità, numerosi studi hanno dimostrato che le SIRT sono mediatori chiave nel bilanciare i fattori di stress eccessivi negli organi metabolicamente attivi, compresi i reni. Questi risultati portano al concetto che le SIRT sono importanti motori di un invecchiamento sano piuttosto che regolatori della longevità. Ad esempio, la sovraespressione di Sirt1 specifica del cervello nei topi ritarda significativamente l’invecchiamento. Al contrario, la cancellazione di Sirt3 o Sirt6 provoca danni agli organi legati all’invecchiamento precoce nei topi.

Questo articolo esamina il ruolo delle SIRT nella regolazione dello sviluppo renale e dei processi fisiologici come l’omeostasi energetica cellulare, l’attività antiossidante e la riparazione del DNA. Discutiamo anche i meccanismi molecolari alla base dell'importante ruolo dei SIRT nella patogenesi delle malattie renali acute e croniche, concentrandoci sui SIRT più comunemente studiati, SIRT1, SIRT3 e SIRT6. Infine, evidenziamo il potenziale delle SIRT come bersagli terapeutici per antagonizzare la malattia renale umana e l’invecchiamento renale e la necessità di identificare nuove strategie per stimolare queste proteine.

sirtuine dei mammiferi

Tutti i SIRT contengono un nucleo catalitico di circa 270 residui e frammenti N e C-terminali che variano in lunghezza e sequenza. I SIRT dei mammiferi agiscono in compartimenti cellulari distinti, dove mostrano specificità per un'ampia gamma di substrati proteici acilici.

Tutti i SIRT tranne SIRT4 mostrano attività deacetilasica attraverso due passaggi consecutivi; Il NAD+ viene inizialmente scisso in nicotinammide (NAM) e ADP-ribosio e successivamente funge da accettore per il gruppo lisina acetile della proteina bersaglio. Genera O-acetil-ADP-ribosio (2′-O-malonil-ADP-ribosio, 2′-OAADPr). SIRT5 ha un'ulteriore attività acilasica e trasferisce il gruppo malonile o succinile nella lisina della proteina bersaglio al ribosio ADP, generando rispettivamente 2′-O-malonil-ADP ribosio (2′-O-malonil-ADP-ribosio, 2′-OMADP ) e 2′-O-succinil-ADP-ribosio (2′-O-succinil-ADP-ribosio, 2′-OSADP). SIRT4 ha attività ADP-ribosiltransferasi e promuove il trasferimento di ADP-ribosio dal NAD+ alla lisina della proteina bersaglio per generare NAM. Lo stato metabolico della cellula determina i livelli di NAD+ e l’attività dell’enzima SIRT.

sirtuine nucleari

Nel nucleo sono localizzati tre SIRT1, SIRT6 e SIRT7. La SIRT nucleare più comunemente studiata è la SIRT1, che deacetila gli istoni in H4 lisina 16 (H4K16) e H3 lisina 9 (H3K9), regolando così la trascrizione genica. È stata segnalata anche la localizzazione citoplasmatica di SIRT1. La SIRT1 citoplasmatica è associata alla deacetilazione delle proteine ​​non istoniche, inclusi i fattori di trascrizione che legano il DNA e le loro molecole co-regolatrici, espandendo ulteriormente il ruolo biologico di questa proteina.

SIRT6 deacetila direttamente gli istoni H3K9 e H3K56 e svolge un ruolo importante nel mantenimento della stabilità del genoma e della funzione dei telomeri. Gli obiettivi di SIRT7 rimangono in gran parte inosservati. SIRT7 è localizzato principalmente nel nucleolo, correlato al meccanismo della RNA polimerasi I, ed è necessario per la trascrizione del DNA ribosomiale. È stato inoltre identificato un pool citoplasmatico di SIRT7 che potrebbe svolgere un ruolo nella senescenza replicativa.

Sirtuine citoplasmatiche

La SIRT2 citosolica interagisce con i microtubuli e deacetila la lisina 40 dei microtubuli. Nella maggior parte delle cellule somatiche, la tubulina acetilata è necessaria per la mitosi e si localizza negli organelli coinvolti nelle varie fasi del ciclo cellulare. La capacità di SIRT2 di limitare l'acetilazione della tubulina gioca un ruolo nella regolazione della mitosi. In particolare, SIRT2 è sovraregolato nella fase G2/M e inibito nella fase M per promuovere l'uscita mitotica nel ciclo cellulare. La mancata inibizione di SIRT2 prolunga la fase M.

sirtuine mitocondriali

SIRT3 è stato descritto come un regolatore principale della deacetilazione globale delle proteine ​​mitocondriali, sulla base dei risultati iniziali secondo cui i topi carenti di SIRT3- avevano livelli di acetilazione delle proteine ​​mitocondriali più elevati, mentre i topi carenti di Sirt4- e Sirt5- avevano livelli di acetilazione delle proteine ​​mitocondriali più bassi. SIRT3 si trova anche nel nucleo, dove prende di mira gli istoni H3 e H4. Durante le risposte allo stress, la SIRT3 nucleare può essere traslocata nei mitocondri, suggerendo che potrebbe essere un regolatore chiave dei meccanismi di difesa contro il danno cellulare.

All'interno dei mitocondri, SIRT4 è principalmente un'ADP-ribosilasi e, a differenza di altri SIRT, viene inattivato in condizioni di restrizione calorica. SIRT5 è stata originariamente identificata come una deacetilasi mitocondriale, ma la presenza di residui di arginina (Arg105) e tirosina (Tyr102) nel suo sito attivo conferisce ulteriori attività di declonasi e succinato.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

Cistancheè una medicina erboristica tradizionale cinese usata da secoli per trattare varie condizioni di salute, tra cuirenemalattia. Si ricava dai gambi essiccati diCistanchedeserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi delle cisanche sonofeniletanoideglicosidi, echinacoside, Eacteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sulla salute dei reni.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, è una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Cistanche può aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune delle malattie renali.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nella cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie mandatarie dell'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cisanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che il che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.