Inibitori del cotrasportatore del sodio glucosio-2: riflettori sugli effetti favorevoli sugli esiti clinici oltre il diabete

Riassunto: Le molecole del trasportatore del glucosio di sodio di tipo 2 (SGLT2) si trovano intubuli prossimali del rene, e forse nel cervello o nell'intestino, ma raramente in qualsiasi altro tessuto. Tuttavia, i loro inibitori, destinati a migliorarecompensazione del diabete, hanno molti altri effetti benefici. Migliorano gli esiti renali e cardiovascolari ediminuire la mortalità. Questi vantaggi non sono limitati adiabeticima sono stati trovati anche inindividui non diabetici. ILpercorsi fisiopatologicialla base del successo del trattamento sono stati studiati sia in studi clinici che sperimentali. Ci sono statinumerose ottime recensioni, ma questi erano per lo più limitati ad aspetti limitati della conoscenza. Questa recensione mira a riassumere le prove sperimentali e cliniche note degli effetti degli inibitori SGLT2 susingoli organi(rene, cuore, fegato, ecc.), nonché i cambiamenti sistemici che portano ad un miglioramento dei risultati clinici.

Parole chiave:SGLT2; inibitori SGLT2; diabete;malattia renale cronica; insufficienza cardiaca

QUANTO TEMPO IMPIEGA LE CISTANCHE A FUNZIONARE SUI PAZIENTI CON MALATTIE RENALI?

1. Introduzione

I medici formatisi alla fine del secolo scorso erano soliti valutare la compensazione del diabete attraverso la presenza o l'assenza di glicosuria. Potrebbero considerare molto controverso il miglioramento della compensazione aumentando l'escrezione di glucosio nelle urine. Tuttavia,trasportatore sodio-glucosio di tipo 2(SGLT2) non solo causano glicosuria e migliorano il compenso diabetico, ma diminuiscono anche il rischio di progressione della malattia renale cronica (CKD) [1–3], diminuiscono il rischio di eventi cardiovascolari [3–7] e riducono addirittura la mortalità per tutte le cause. mortalità nei pazienti trattati [2,4,6,8]. L'informazione più sconcertante è che hanno questi effetti anche nei soggetti non diabetici [4,9], anche se la mortalità non diminuisce, come dimostrato in una recente meta-analisi [10]. Dopo anni di studi negativi con altri tipi di farmaci, questo è stato un risultato molto soddisfacente.

In una certa misura, questo assomiglia all’effetto degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI). Tuttavia, è noto che il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) o le sue parti sono presenti in tutto il corpo [11]. Non è difficile capire che l’ACEI avrà effetti diversi rispetto al semplice abbassamento della pressione sanguigna. D'altra parte, SGLT2 è espresso principalmente nelle parti S1 e S2 del tubulo renale prossimale. Non c'erano quasi altri siti in cui fossero state trovate quantità sostanziali di recettori SGLT2 [12], oltre al cervello [13], e forse anche alla mucosa intestinale [14]. SGLT2 è responsabile del riassorbimento renale del 90% del glucosio filtrato. Il resto viene trasportato più a valle dal trasportatore del glucosio di sodio di tipo 1 (SGLT1) [15]. Tuttavia, il blocco o l’eliminazione di SGLT2 riduce il riassorbimento del glucosio solo del 30-50% e non del 90%, come ci si aspetterebbe. Ciò è probabilmente causato dalla sovraregolazione di SGLT1. I topi con doppio knockout di SGLT1 e SGLT2 espellevano tre volte più glucosio rispetto ai soli knockout di SGLT 2 [16]. È stato scoperto che anche i doppi inibitori SGLT1 e SGLT2, canagliflozin e sotagliflozin, inibiscono l’SGLT1 intestinale [17,18], ma questo non è un effetto di classe.

Come può l'inibizione di un singolo trasportatore in una piccola parte del nefrone in un piccolo organo del rene avere un impatto così enorme sul destino dell'intero corpo? Ci sono state numerose recensioni recenti su questo argomento, che non possono essere citate qui per intero; tuttavia, nella maggior parte dei casi si occupano solo di una parte degli effetti.

Pertanto, questa revisione mira a riassumere gli effetti per spiegare il miglioramento di molti esiti renali, cardiovascolari e di mortalità. Tuttavia, è importante tenere presente che al momento non tutto è noto e che la maggior parte degli effetti sono soggetti all’interconnessione di feedback normativi positivi e negativi. Gli inibitori SGLT2 inducono cambiamenti sistemici che potrebbero influenzare i singoli organi, come i reni e il cuore, secondariamente, e cambiamenti specifici di un singolo organo che contribuiscono al miglioramento generale. I cambiamenti sistemici comprendono la compensazione del diabete, la diminuzione del peso corporeo, l’abbassamento della pressione sanguigna e la diminuzione del tono simpatico, nonché la soppressione dell’infiammazione e dell’aterosclerosi. Altri importanti miglioramenti metabolici includono una minore concentrazione di acido urico, una minore incidenza di iperkaliemia, la normalizzazione delle concentrazioni di magnesio, ecc. I cambiamenti dei parametri ematici dopo gli inibitori SGLT2 sono riassunti nella Tabella 1. Miglioramenti nella composizione e nella funzione dei singoli organi sono stati riscontrati nel rene , cuore, fegato e retina [19].

Tabella 1. Effetti metabolici delle gliflozine, oltre alla diminuzione della glicemia e dell'emoglobina glicosilata. Colesterolo LDL: colesterolo lipoproteico a bassa densità; Colesterolo HDL: colesterolo lipoproteico ad alta densità.

2. Indennizzo per il diabete

Gli inibitori SGLT2 sono principalmente farmaci antidiabetici. Sono stati adeguatamente testati per efficacia e sicurezza prima di essere approvati dalle rispettive autorità di regolamentazione. Pertanto, in questo paragrafo non verranno citati gli studi che confermano l'effetto ipoglicemizzante e la compensazione del diabete; verranno citati quando saranno documentati ulteriori effetti.

Una migliore compensazione per il diabete migliora senza dubbio i risultati per i diabetici [31]. Le gliflozine riducono l’emoglobina glicosilata (GHbA1c) di circa un punto percentuale quando utilizzate in monoterapia o in aggiunta ad altri farmaci. Questo valore è paragonabile agli inibitori della dipeptidil-peptidasi 4, ma inferiore a quello delle sulfoniluree o degli agonisti del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1). Questa diminuzione non può spiegare completamente il miglioramento precoce degli esiti cardiaci, renali e di sopravvivenza (entro 1-2 anni di follow-up), che non sono proporzionali al grado di compensazione [32]. Gli inibitori SGLT2 non solo riducono la quantità di glucosio nel sistema ma migliorano anche la sensibilità all’insulina [33]. Le gliflozine migliorano la sopravvivenza e la rigenerazione delle cellule beta [34]; tuttavia, questo effetto è stato descritto anche dopo altri farmaci [35]. Ancora una volta, questo non spiega l’effetto a breve termine. Tuttavia, a lungo termine, allevia il peso delle complicanze diabetiche.

L'effetto benefico potrebbe essere in parte attenuato dall'aumento della produzione di glucosio endogeno [36,37]. Le gliflozine spostano anche l'utilizzo dei substrati dai carboidrati ai lipidi [37], il che potrebbe migliorare la nutrizione delle cellule. In conclusione, gli inibitori SGLT2 migliorano la compensazione del diabete diminuendo la disponibilità di glucosio e migliorando la sensibilità all’insulina e l’utilizzo di energia.

3. Diminuire il peso corporeo

I primi studi che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza delle gliflozine hanno solitamente riportato anche una perdita di peso corporeo [38-41], anche se non tutti [42]. Le gliflozine stimolano la lipolisi, l’ossidazione dei lipidi e la chetogenesi, che aiuta a ridurre il grasso corporeo [43]. La diminuzione del peso corporeo potrebbe essere in parte determinata dal cambiamento nel microbiota intestinale. Ciò è stato dimostrato nei topi [44], ma non negli esseri umani [45].

La perdita di glucosio diminuisce le calorie disponibili per il corpo. Ciò potrebbe portare all'iperfagia da compensare, come riportato in Riferimento [18]. Tuttavia, non tutti gli esperimenti concordano con ciò. Sawada et al. non hanno riportato iperfagia rispetto ai ratti non trattati quando i ratti erano nutriti con una dieta ricca di grassi. Nel loro esperimento, la spiegazione per l’aumento più lento del peso corporeo era l’asse neurale fegato-cervello-adiposo. Tofogliflozin ha ridotto la massa grassa nei topi intatti, ma questo effetto è stato attenuato dalla vagotomia epatica [46]. L'inibizione del SGLT2 da parte di canagliflozin ha promosso la termogenesi adiposa, la biogenesi mitocondriale e la lipolisi attraverso la via -adrenorecettore-adenosina ciclica30 5 0 -monofosfato-proteina chinasi A [47]. Inoltre, gli inibitori SGLT 2 inducono la lipolisi del tessuto adiposo bianco. Questo effetto non è altamente auspicabile in quanto potrebbe innescare la chetoacidosi diabetica [48], ma può prevenire l’accumulo di grasso guidato dall’insulina.

Poiché sia ​​le linee guida americane che quelle europee raccomandano il trattamento dell’obesità negli individui con diabete di tipo 2 (T2D) [49], la riduzione del peso corporeo potrebbe essere un’altra via per ottenere risultati migliori nei pazienti trattati.