Stimolare la memoria: revisione degli interventi che utilizzano la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva per migliorare o ripristinare le capacità di memoria Parte 1

Riassunto: I sistemi di memoria umana sono dispositivi di registrazione imperfetti che vengono influenzati dall’età e dalle malattie, ma recenti scoperte suggeriscono che la funzionalità di questi sistemi può essere modificabile attraverso interventi che utilizzano la stimolazione cerebrale non invasiva come la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS).

Con il continuo sviluppo della moderna tecnologia medica, la stimolazione magnetica cranica è diventata un metodo di trattamento popolare, soprattutto per migliorare la memoria dei pazienti. La stimolazione magnetica cranica è una terapia non invasiva che stimola l'attività dei neuroni cerebrali applicando una debole corrente sotto la corteccia cerebrale, migliorando così la connessione e la comunicazione tra i neuroni. Questo metodo di trattamento non solo è efficace ma non ha effetti collaterali né dolore, per questo sempre più persone lo apprezzano.

Alcuni studi recenti hanno dimostrato che la stimolazione magnetica cranica è molto efficace nel migliorare la memoria. Esperti medici hanno scoperto che il trattamento di stimolazione magnetica cranica ha migliorato significativamente la memoria dei soggetti sperimentali. Questo metodo di trattamento è particolarmente efficace per i pazienti con amnesia, morbo di Alzheimer e altre malattie e può anche aiutare coloro che sono sovraccarichi di stress e di lavoro ad alleviare l'affaticamento mentale e il disagio emotivo rafforzando l'attività dei neuroni cerebrali.

Oltre a migliorare la memoria, la stimolazione magnetica cranica può essere utilizzata anche per trattare altre malattie neurologiche, come depressione, ansia, morbo di Alzheimer, ecc. Sebbene questo metodo di trattamento necessiti ancora di ulteriori ricerche e pratica, sempre più persone hanno iniziato ad accettare la stimolazione magnetica cranica. stimolazione magnetica come metodo di trattamento e hanno ottenuto buoni risultati.

In generale, la stimolazione magnetica cranica, come metodo di trattamento emergente, svolge un ruolo molto importante nel miglioramento della memoria e nel trattamento delle malattie neurologiche. Dovremmo conoscere attivamente questo metodo di trattamento per esercitare meglio la sua efficacia. Allo stesso tempo, dovremmo anche rispettare il consiglio del medico e ricevere un trattamento di stimolazione magnetica cranica in istituti medici professionali, sperando di apportare migliori effetti sulla salute a noi stessi e a coloro che ci circondano. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. La Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché è un materiale medicinale tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in vari modi.

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Il potenziale di traduzione di questi interventi rTMS è chiaro: i problemi di memoria sono il disturbo cognitivo più comune associato all'invecchiamento in buona salute, mentre condizioni patologiche come il morbo di Alzheimer sono spesso associate a gravi deficit di memoria.

Le terapie per migliorare la memoria o trattare la perdita di memoria potrebbero aumentare l’indipendenza riducendo al tempo stesso i costi per i sistemi sanitari pubblici. Nonostante questa promessa, diversi importanti fattori limitano la generalizzabilità e il potenziale traslazionale degli interventi rTMS per la memoria. L'eterogeneità della progettazione del protocollo, dei parametri rTMS e delle misure di risultato presenta sfide significative per l'interpretazione e la riproducibilità.

Tuttavia, i recenti progressi nelle neuroscienze cognitive, compresi gli approcci rTMS e le recenti intuizioni riguardanti le reti cerebrali funzionali, possono offrire strumenti metodologici necessari per progettare nuovi studi interventistici con maggiore rigore sperimentale, migliore riproducibilità e una maggiore probabilità di traslazione di successo in contesti clinici.

In questa recensione, discutiamo innanzitutto lo stato attuale della letteratura sulla modulazione della memoria con rTMS, quindi offriamo un commento sugli sviluppi delle neuroscienze incognitive che sono rilevanti per gli interventi rTMS, e infine chiudiamo offrendo diverse raccomandazioni per la progettazione di future indagini che utilizzano la rTMS per modulare la memoria umana. prestazioni della memoria.

Parole chiave: TMS; rTMS; memoria; ippocampo; reti cerebrali; stimolazione cerebrale non invasiva; lieve deterioramento cognitivo; La malattia di Alzheimer.

1. Introduzione

Si ritiene che i sistemi di memoria umana siano dispositivi di registrazione imperfetti e le prestazioni di questi sistemi sono influenzate negativamente dall’età e dalle malattie.

La perdita di memoria è il disturbo cognitivo più comune negli anziani, mentre i deficit di memoria clinicamente significativi esagerano le tendenze legate all’età e sono spesso attribuibili a malattie neurodegenerative. La forma più comune di declino patologico della memoria è la demenza dovuta al morbo di Alzheimer (AD) [1]. Sfortunatamente, gli attuali interventi farmacologici per il deterioramento della memoria correlato all'AD, come gli inibitori della colinesterasi, offrono benefici limitati per la perdita di memoria [2,3]; questo vale anche per altri interventi per l'AD come i cambiamenti dello stile di vita [4–6].

La mancanza di trattamenti efficaci per la perdita di memoria, correlata o meno all’AD, lascia un’importante esigenza insoddisfatta: la perdita di memoria ha conseguenze negative per l’indipendenza, l’autonomia e l’identità. Trattamenti efficaci per la perdita di memoria potrebbero preservare queste facoltà [7–9].

Fortunatamente, scoperte recenti suggeriscono che la stimolazione cerebrale mirata non invasiva (NBS) può offrire significative opportunità di trattamento [10]. Nello specifico, è stato riportato che la stimolazione magnetica transcranica (TMS), una forma di NBS, migliora la memoria nei giovani adulti sani, negli anziani sani e negli individui con AD [11-14].

La TMS potrebbe quindi essere promettente come potenziale trattamento sintomatico per la perdita di memoria. Tuttavia, una revisione della letteratura attuale rivela una sostanziale variabilità nei metodi, nelle misure dei risultati e nelle popolazioni. Coerentemente con la variabilità metodologica, i risultati degli interventi che utilizzano la TMS ripetitiva (rTMS) per migliorare la memoria sono stati incoerenti.

Per affrontare questo problema, la nostra revisione cerca di riassumere i risultati dei recenti studi rTMS in pazienti nel continuum AD, discutere potenziali fonti di eterogeneità e fornire suggerimenti su come il campo potrebbe migliorare il rigore e la riproducibilità nel lavoro futuro.

2. Revisione del lavoro precedente

2.1. Organizzazione della Rassegna

Abbiamo eseguito una revisione narrativa basata su ricerche di database comunemente utilizzati che indicizzano opere accademiche (PubMed, Google Scholar). Dopo l'identificazione primaria della letteratura, sono state effettuate ricerche di citazioni in avanti e all'indietro per gli studi in questo corpo inizialmente identificato.

Abbiamo osservato che le indagini che hanno testato la TMS come strumento per il miglioramento della memoria o come trattamento per la perdita di memoria hanno variato ampiamente nei loro approcci. Riconoscendo questa eterogeneità, abbiamo identificato due variabili chiave indipendenti che sono state utilizzate per organizzare la nostra revisione: prima il sito di stimolazione e poi la popolazione target.

Come per le variabili indipendenti, abbiamo notato che le misure dei risultati potrebbero essere divise in modo simile in cambiamenti nelle abilità cognitive (memoria, funzioni esecutive, ecc.) e cambiamenti nelle variabili cerebrali (struttura e/o funzione).

Per un riepilogo degli studi rTMS organizzati e annotati in base a questi attributi, fare riferimento alla Tabella 1. Per quanto riguarda i siti di stimolazione, i ricercatori hanno spesso selezionato target rTMS all'interno delle aree di associazione frontali o parietali. È importante sottolineare che queste regioni si trovano immediatamente sotto il cranio e quindi all'interno dell'intervallo limitato dei tipici sistemi TMS (~ 2–3 cm sotto il cuoio capelluto) [15].

All'interno del lobo frontale del cervello, gli studi hanno spesso preso di mira la corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC). Questa popolarità del dlPFC come bersaglio di stimolazione può essere attribuibile ai suoi noti contributi a molti processi cognitivi, inclusa la memoria di lavoro [16-19]. dlPFC è, ovviamente, anche un bersaglio comune della rTMS per il trattamento clinico di disturbi psichiatrici come la depressione maggiore [20].

Più in generale, la dlPFC è generalmente riconosciuta come una regione del cervello praticabile e sicura per la rTMS [21]. Un'alternativa meno comune per la rTMS è stata il lobo parietale e, al suo interno, gli studi sulla rTMS hanno più frequentemente preso di mira la corteccia parietale posterolaterale o il giro angolare. (AG) [13,22].

Negli studi sulla rTMS e sulla memoria, l'AG è stata spesso presa di mira a causa della sua connettività, sia strutturale che funzionale, alle regioni del lobo temporale mediale che supportano i processi di memoria dichiarativa/relazionale.

Inoltre, si ritiene che l'AG faccia parte di una rete cerebrale intrinseca su larga scala, la rete in modalità predefinita (DMN), che è stata implicata nella normale funzione della memoria [23-27]. Inoltre, il DMN è particolarmente influenzato dall’AD [25,28,29], rendendo la modulazione del DMN mediante rTMS una terapia potenzialmente interessante. Per informazioni sui meccanismi TMS, fare riferimento al riquadro 1.

Per quanto riguarda le popolazioni target, mentre molti studi sugli effetti della rTMS sulla memoria si sono concentrati su individui sani giovani e anziani sani, esiste un numero crescente di studi che indagano il potenziale della rTMS nel trattamento della perdita di memoria all'interno delle popolazioni cliniche (ad esempio [30–32]).

Gli studi che utilizzano la rTMS hanno anche reclutato individui con condizioni cliniche che spesso precedono l'AD, incluso il deterioramento cognitivo lieve (amnestico o non amnestico) (aMCI/MCI) [33-35].

Nella nostra revisione dei lavori pubblicati, gli interventi rTMS per la stimolazione del lobo frontale coinvolta più frequentemente nella memoria sono mirati a individui sani, quindi iniziamo riassumendo i risultati di questi studi.

2.2. rTMS dei siti del lobo frontale

2.2.1. rTMS del dlPFC: Giovani sani e Anziani sani

Nella letteratura attuale, la dlPFC è stata stimolata con una varietà di parametri rTMS e alcuni rapporti suggeriscono che la dlPFC sinistra e destra potrebbero rispondere in modo diverso alla rTMS.

Negli studi mirati al dlPFC negli adulti sani considerati in questa revisione, l’emisfero sinistro è stato preso di mira più frequentemente. La rTMS della dlPFC sinistra ha prodotto effetti moderatamente coerenti sulla connettività funzionale in stato di riposo (RSFC) ma risultati cognitivi meno coerenti.

Per quanto riguarda i cambiamenti cognitivi associati alla rTMS dlPFC sinistra, otto dei dodici studi qui esaminati hanno riportato miglioramenti cognitivi significativi associati alla stimolazione ad alta frequenza [14,34,35,38,39,41,42,44–46,71,72]. Tuttavia, esemplificando l’eterogeneità dei risultati in questo ambito, uno studio che utilizza la rTMS a bassa frequenza ha riportato un deterioramento cognitivo acuto [43].

L'eterogeneità nei metodi e nei risultati della rTMS può essere osservata anche nel dominio limitato della rTMS della dlPFC sinistra degli adulti sani. In uno studio, Chung e colleghi hanno applicato la rTMS con stimolazione theta-burst intermittente (iTBS) mirata al dlPFC sinistro [41]. La rTMS alla soglia motoria (MT) del 50%, 75% e 100% è stata associata a risultati diversi per ciascuna intensità.

Il loro studio ha osservato una risposta simile a una curva a forma di U invertita, con risultati non significativi al 50%, miglioramento cognitivo al 75% e miglioramento intermedio al 100%.

In uno studio simile, Davis e colleghi hanno applicato una rTMS a 5 Hz al 120% MT al dlPFC sinistro, ma non hanno osservato alcun cambiamento significativo nelle capacità cognitive [42]. Insieme, questi studi suggeriscono che una maggiore intensità di stimolazione rTMS non corrisponde strettamente a risultati migliori e che potrebbero esserci interazioni tra intensità e frequenza di stimolazione sui risultati.

In due studi sopra descritti [41,42], la rTMS è stata associata a cambiamenti nelle variabili RSFC o EEG. Inoltre, Davis e colleghi hanno osservato che i cambiamenti dell'RSFC erano associati a migliori prestazioni cognitive, inclusa una maggiore somiglianza nei modelli di attivazione cerebrale durante la codifica e il recupero durante un compito di memoria [42,44].

Curiosamente, precedenti studi sulla rTMS mirati alla dlPFC suggeriscono anche che lo stato del cervello durante la rTMS può influenzare la risposta del cervello e i relativi effetti cognitivi. Cioè, lo stesso protocollo TMS può produrre effetti diversi se somministrato durante l'esecuzione dell'attività o a riposo.

In uno studio, Bakulin e colleghi hanno applicato la rTMS alla dlPFC sinistra durante diverse fasi di un compito di Sternberg modificato e hanno osservato differenze nelle prestazioni n-back associate alla fase di stimolazione [39].

Nello specifico, gli autori hanno scoperto che quando la rTMS veniva applicata in assenza del compito modificato, la rTMS a 10 Hz al dlPFC sinistro era associata a punteggi significativamente aumentati nel compito n-back.

Al contrario, quando la rTMS è stata applicata durante qualsiasi fase del compito modificato, non è stato osservato alcun beneficio significativo. Altri autori hanno ipotizzato che la rTMS durante un compito possa invertire le risposte presumibilmente associate alla rTMS ad alta e bassa frequenza [62,73,74].

Sebbene esistano prove di differenze di efficacia tra la rTMS durante il compito e a riposo, saranno necessari ulteriori studi per valutare attentamente se gli effetti sono realmente invertiti e se la stessa inversione è presente per altri bersagli di stimolazione.

2.2.2. rTMS del dlPFC: MCI e AD

Sebbene AD e MCI (soprattutto aMCI) siano spesso associati a deficit di memoria clinica, gli studi rTMS in queste popolazioni hanno spesso valutato risultati cognitivi generali piuttosto che risultati specifici della memoria.

Tuttavia, gli studi sulla rTMS in soggetti affetti da MCI e AD hanno prodotto risultati relativamente coerenti. Gran parte di questa coerenza può derivare dalla maggiore omogeneità dei parametri rTMS selezionati per gli studi su queste popolazioni rispetto agli studi su individui sani. Ad esempio, nella nostra indagine su questa letteratura, la rTMS ad alta frequenza è stata frequentemente utilizzata negli studi su pazienti con MCI/AD.

In diversi studi che hanno applicato la rTMS ad alta frequenza al dlPFC sinistro, la stimolazione è stata associata a punteggi migliori su una o più valutazioni cognitive comuni, tra cui MoCA, MMSE e/o ADAS-Cog [14,34,36,45]. In un numero minore di studi, sono stati riportati miglioramenti significativi anche nelle valutazioni dominio-specifiche delle capacità di memoria come la memoria associativa e la memoria relazionale [38,45,74,81].

In particolare, tutti gli studi mirati al dlPFC in soggetti clinicamente compromessi hanno osservato un miglioramento cognitivo in almeno un dominio.

Nello specifico, sono stati osservati miglioramenti nell'AVLT, nell'apprendimento associato associato, nel MMSE, nell'ADAS-cog, nel Rivermead Behavioral Memory Test, nel sequenziamento lettera-numero, nella memoria associativa, nel riconoscimento, nella memoria logica, nel MoCA e nell'associazione parola/immagine dopo dieci o più sessioni di rTMS a livello cognitivo. individui con disabilità [11,14,34–36,38,45]. In un altro studio, Rutherford e colleghi hanno reclutato pazienti con AD e hanno applicato rTMS a 20 Hz al 100% RMT al dlPFC bilaterale (in serie, un emisfero alla volta) in 13 sessioni [11,14,34–36,38,45]. 11].

Di particolare rilievo, il follow-up longitudinale dei partecipanti ha rivelato che avevano tassi di declino significativamente attenuati rispetto ai partecipanti assegnati casualmente a una condizione di controllo.

La replica di questa promettente scoperta rappresenterebbe un importante passo verso la generalizzazione al trattamento clinico. Infine, è stato anche riportato che la rTMS a bassa frequenza del dlPFC destro era associata al miglioramento cognitivo [33,82-84].

Questa scoperta può essere interessante nel contesto sia dell'invecchiamento sano che di quello patologico, poiché esistono prove che il dlPFC destro mostra un'iperattività associata a una diminuzione delle prestazioni cognitive [85,86].

2.2.3. rTMS di altre aree del lobo frontale

Sebbene la dlPFC sia stata il bersaglio più comune della rTMS nel lobo frontale, sono stati presi di mira anche diversi altri siti nelle regioni frontali. Tra questi siti vi sono il giro precentrale, il giro frontale medio e la corteccia frontopolare mediale destra.

Jung e colleghi hanno esplorato gli effetti della rTMS a 1 Hz sul giro precentrale sinistro e destro, due ulteriori aree non associative [49]. Hanno osservato una diminuzione della connettività tra il DMN e la rete motoria destra, la rete insulare e la rete visiva attribuibile alla rTMS.

Inoltre, la rTMS durante l'impegno nel compito ha comportato una diminuzione della connettività tra il DMN e la rete di attenzione dorsale e un aumento della connettività tra il DMN e la rete frontoparietale.

Considerando la corteccia frontopolare mediale destra come bersaglio, uno studio ha studiato gli effetti della rTMS a sessione singola a 20 Hz o 1 Hz [50].

In questo caso, gli autori hanno riportato cambiamenti della RSFC associati a un miglioramento cognitivo per il gruppo con stimolazione a 20 Hz e cambiamenti associati a una peggiore cognizione dopo rTMS a 1 Hz nel gruppo con stimolazione a bassa frequenza. La rTMS del giro frontale medio (MFG) è stata esplorata anche da Wang e colleghi [48]. Questo gruppo ha somministrato rTMS a 10 Hz a un bersaglio del giro frontale medio sinistro o destro per due giorni consecutivi.

Mentre sono stati riscontrati miglioramenti nella memoria relazionale dipendente dall'ippocampo in seguito alla stimolazione del bersaglio dell'emisfero destro, tali cambiamenti non erano presenti in seguito alla rTMS sul lato sinistro.

Diversi effetti della rTMS applicata alla MFG sinistra e destra potrebbero essere attribuibili alla lateralità, ma la replicazione sarebbe un passo importante per aiutare l'interpretazione di questi risultati.

È interessante notare che un secondo studio sulla rTMS applicata alla MFG ha utilizzato la RSFC per determinare il target dell'anrTMS. Lynch e colleghi hanno applicato un approccio basato sul connettoma per identificare obiettivi indipendenti per ciascun soggetto all'interno dell'MFG destro sulla base di RSFC all'interno della rete [47]. Gli autori hanno applicato una singola sessione di cTBS rTMS all'MFG destro e hanno osservato prestazioni ridotte della memoria di lavoro associate a stimolazione.

2.3. rTMS dei siti del lobo parietale

2.3.1. rTMS di AG: Giovani sani e Anziani sani

Al di fuori del lobo frontale, gran parte della corteccia associativa accessibile ai tipici approcci TMS si trova nelle porzioni laterali del lobo parietale. Nel contesto degli studi TMS legati alla memoria, le posizioni nel lobulo parietale inferiore sono state prese di mira più frequentemente.

Ciò è probabilmente dovuto ad associazioni con le prestazioni dei compiti di memoria basate su studi neuropsicologici e di neuroimaging [87-90]. In particolare, l'AG sinistra è stata una scelta popolare per la modulazione della funzione della memoria basata sulla rTMS. La rTMS dell'AG si è rivelata fruttuosa per i ricercatori sulla memoria, come illustrato più chiaramente dal lavoro di Voss e colleghi [12,22,54,61].

Il giro angolare è un'area corticale all'interno del raggio d'azione effettivo della rTMS che presenta una forte RSFC con l'ippocampo. Prendendo di mira la componente aDMN funzionalmente connessa all'ippocampo, molti ricercatori hanno applicato la rTMS per misurare gli effetti della rTMS sulla funzione di memoria dipendente dall'ippocampo. In particolare, Voss e colleghi hanno spesso dimostrato successo nella modulazione delle prestazioni della memoria, dell'attività cerebrale o di entrambe utilizzando un paradigma che coinvolge rTMS a 20 Hz per AG sinistro al 100% RMT [12,13,52–55,58,60].

L'unica fonte significativa di eterogeneità all'interno degli studi che utilizzavano questo paradigma era il numero di sessioni rTMS. La maggior parte degli studi rTMS a 20 Hz di Voss e colleghi mirati all'AG sinistra utilizzavano cinque sessioni rTMS [12,13,54–56,58].

Forse non sorprende che gli studi sulla rTMS che hanno utilizzato cinque sessioni di rTMS con parametri simili abbiano spesso osservato risultati simili. Questi studi hanno riportato miglioramenti sia nelle misure di memoria che in RSFC. Più specificamente, nel DMN si osservano cambiamenti RSFC associati a un miglioramento della cognizione. Questi consistevano in un RSFC rafforzato tra l'AG sinistro e l'ippocampo sinistro.

Oltre a questi risultati primari, è stato anche riportato che la rTMS promuove la RSFC ippocampale con componenti DMN oltre AG [12]. Coerentemente con una spiegazione meccanicistica per gli effetti della rTMS sulla memoria, questi cambiamenti nell'RSFC sono stati accompagnati anche da cambiamenti cognitivi significativi [12,13,54–56,58].

I suddetti miglioramenti nelle prestazioni della memoria relazionale dopo la rTMS erano significativamente maggiori rispetto ai partecipanti nelle condizioni placebo-sham. Aumenti simili nelle prestazioni cognitive e cambiamenti nella RSFC sono stati osservati anche in diversi protocolli rTMS provenienti dallo stesso gruppo [55,91,92].

Il dosaggio, operazionalizzato in diverse sessioni di stimolazione, potrebbe essere un fattore chiave nel determinare l'efficacia dell'AG rTMS come terapia di miglioramento della memoria. Diversi studi hanno variato il dosaggio della rTMS per indagare questa relazione. In uno studio, Freedberg e colleghi hanno osservato che tre, quattro o cinque sessioni di rTMS sull'AG sinistra hanno prodotto cambiamenti simili nella RSFC, ma quegli autori non hanno valutato i cambiamenti nella memoria [60].

In uno studio con un disegno simile ma risultati incoerenti, Hendrikse e colleghi hanno riferito di non aver riscontrato alcun beneficio cognitivo significativo dopo quattro sessioni di rTMS [52]. Per esplorare una potenziale soglia minima, Freedberg e colleghi hanno condotto uno studio per individuare la dose.

Tali autori hanno riferito che era necessario un minimo di 5 sessioni di rTMS per un cambiamento affidabile e statisticamente significativo nell'RSFC dell'ippocampo-AG [51]. Sebbene questi studi indichino che un numero minimo di sessioni di rTMS potrebbe essere necessario per ottenere effetti affidabili, Hermiller e colleghi hanno anche riferito che una singola sessione di rTMS cTBS era adeguata per indurre cambiamenti comparabili nella RSFC [53].

Mentre gli studi rTMS a 20 Hz suggeriscono che potrebbero essere necessarie da tre a cinque sessioni per generare cambiamenti RSFC affidabili, il recente studio cTBS che, secondo quanto riferito, richiede solo una singola sessione è intrigante.

Sembra possibile che frequenze di stimolazione diverse o serie diverse di parametri di stimolazione possano richiedere un numero unico di sessioni rTMS minime affinché si osservino cambiamenti significativi. Sono giustificate ricerche future che esplorino questa possibilità.

Anche Right AG è stata presa di mira dalla rTMS. In un singolo studio, Tambini e colleghi hanno applicato la cTBS rTMS all'AG destro [61]. Successivamente è stato osservato un miglioramento cognitivo significativo associato a cambiamenti dell’RSFC.

Sfortunatamente, questo è stato l’unico studio mirato all’AG destra e sono necessarie ulteriori ricerche sulla rTMS sull’AG destra in individui sani.

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