Sinapsi simmetriche e asimmetriche alla base dei disturbi neurodegenerativi Parte 3

4.1. Sinapsi simmetriche

La maggior parte dei nuclei sono inibitori, quindi le innervazioni GABAergiche rappresentano il sistema principale per regolare la frequenza di attivazione e il modello di risposte neuronali all'interno del BG, come l'iperpolarizzazione del potenziale di membrana che ripristina l'attività di pacemaking dei neuroni [145-147].

La relazione tra controllo neurale e memoria è molto stretta. Il sistema nervoso coordina e controlla varie parti del corpo attraverso il cervello e il midollo spinale. La memoria è uno dei nuclei della saggezza umana. La sua forza influenza direttamente la capacità di pensiero, il giudizio, la capacità di apprendimento e la qualità della vita dell'individuo. Pertanto, avere un sistema di controllo neurale sano può migliorare efficacemente la memoria.

Il cervello e il sistema nervoso umani sono organi biologici molto sensibili e complessi. La connessione e la comunicazione tra i neuroni sono molto complesse e la salute del sistema nervoso ha un grande impatto sulla salute umana. Ad esempio, nei pazienti con malattie neurologiche, le loro capacità cognitive, memoria e capacità di pensiero hanno tutte subito grandi perdite.

Quindi, come mantenere sano il controllo neurale? Prima di tutto, è molto importante esercitarsi correttamente. L’esercizio fisico può aumentare l’apporto di ossigeno, favorire la circolazione sanguigna, migliorare la funzione del sistema nervoso e aiutare a mantenere la salute del corpo e del cervello. Inoltre, anche la dieta è molto critica. Alcuni alimenti ricchi di antiossidanti, come frutti di mare, verdure e frutta, possono proteggere efficacemente le cellule nervose dagli ossidanti e quindi proteggere la funzione del sistema nervoso.

In breve, dobbiamo riconoscere la stretta relazione tra controllo neurale e memoria e adottare misure attive per proteggere la salute del sistema nervoso. Solo mantenendo il nostro corpo e il nostro cervello sani possiamo padroneggiare meglio le conoscenze e le competenze necessarie nella vita e nel lavoro e diventare una persona più capace e di successo. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. La Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentando i livelli di acetilcolina e fattori di crescita, molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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4.1.1. Lo striato-STR

L'STR comprende il nucleo più grande di integrazione per gli input corticali e talamici (vedere la sottosezione successiva "sinapsi asimmetriche" per maggiori informazioni). La popolazione cellulare principale nella STR è costituita dai neuroni a proiezione spinosa GABAergici (SPN), con diverse classi di altri interneuroni GABAergici e colinergici [148,149].

Gli SPN elaborano le informazioni afferenti al BG in percorsi diretti (d) o indiretti (i), che sono definiti da due diversi tipi di SPN: dSPN e iSPN, rispettivamente (Figura 4) [150,151]. I dSPN esprimono i recettori D1 e proiettano direttamente a SNr/GPi, mentre GPe e STN trasmettono le informazioni dai recettori D2 che esprimono iSPN a SNr/GPi (Figura 4) [150,151].

Di conseguenza, questi diversi percorsi danno origine a uscite motorie opposte, al rilascio di GABA e ad una successiva diminuzione dell'attività dei neuroni SNr/GPi attraverso l'attivazione di dSPN che riduce le uscite toniche inibitorie alle regioni motorie a valle e promuove il movimento; e l'attivazione di iSPN che produce un effetto eccitatorio sui neuroni SNr/GPi mediante meccanismi disinibitori e risulta nell'inibizione del movimento [152].

4.1.2. Il segmento esterno del Globus Pallidus-GPe

La GPU è composta da due sottotipi principali di neuroni, i neuroni prototipici e arcypallidal [153]. Il primo si proietta a valle dei nuclei STN e SNr, e a monte dello STR; mentre quest'ultimo proietta esclusivamente all'STR, essendo la fonte più importante di GABA (Figura 4) [154].

Sono state segnalate anche proiezioni dai neuroni GPe alla corteccia e al talamo [155]. L'inibizione fornita dai neuroni prototipici è fondamentale per ripristinare l'attività autonoma dei neuroni STN [156].

Allo stesso modo, i neuroni GPe sono ricevitori di innervazioni estrinseche GABAergiche da iSPN (la maggior parte di essi) e dSPN, innervazioni intrinseche da collaterali di neuroni prototipici ad altri neuroni GPe e interconnessioni tra neuroni prototipici (Figura 4) [157,158].

Inoltre, i neuroni archypallidal integrano segnali provenienti da dSPN, iSPN e STN [158]. Sia la facilitazione a breve termine (STF) che la depressione a breve termine (STD) possono essere riscontrate nelle sinapsi estrinseche, mentre le sinapsi intrinseche presentano STD [159,160].

4.1.3. La Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr

L'SNr funziona come un nucleo integratore, poiché ciascun neurone SNr riceve afferenze da origini diverse come dSPN, GP e STN (Figura 4). Le sinapsi simmetriche di STR e GPe mostrano meccanismi opposti poiché le correnti postsinaptiche inibitorie di STR-SNr (IPSC) mostrano STF, mentre gli IPSC GP-SNr sono influenzati da STD [161].

I neuroni SN mostrano un livello significativo di frequenza di scarica spontanea che consente un'inibizione tonica delle aree motorie a valle (Figura 4) [162,163]. Presentano un’elevata collateralizzazione e ricevono input inibitori solidi, agendo attraverso recettori sia ionotropici (GABAA) che metabotropici (GABAB), anche durante una forte attivazione [164-166].

Nella SNr si possono trovare quattro tipi di neuroni GABAergici che proiettano verso bersagli diversi, essendo il talamo quello che riceve la maggior parte delle innervazioni della SNr [167,168].

4.1.4. Modulazione DA sana e patologica nelle sinapsi simmetriche

STR è il bersaglio principale dell’innervazione DAergica di Nigral [144]. Come accennato in precedenza, dSPN e iSPN esprimono rispettivamente i recettori D1 e D2, che danno origine a output motori opposti dopo il rilascio di DA.

Dopo il rilascio di DA, i dSPN aumentano la loro attività attraverso l'attivazione del recettore D1, mentre i recettori D2 mediano la diminuzione dell'attività degli iSPN (Figura 4) [169,170]. L'effetto è l'iperattivazione della via diretta rispetto a quella indiretta, disinibendo il talamo e dando inizio al movimento. Pertanto, DA modula le proprietà sinaptiche e intrinseche dei neuroni STR attivando recettori DA distinti (Figura 4).

Recentemente, uno studio interessante ha rivelato che i GAT astrocitici svolgono un ruolo critico nella regolazione del rilascio striatale di DA rimuovendo lo spillover extrasinaptico di GABA, diminuendo l’inibizione tonica e, quindi, promuovendo il rilascio di DA [171].

Infatti, vi è una riduzione inadeguata dei GAT che compromette ulteriormente la produzione di DA nelle prime fasi della malattia [171]. Dopo l’esaurimento completo del DA, l’attività complessiva dei dSPN diminuisce e si verifica una perdita di densità della colonna vertebrale [152].

Di conseguenza, questo disinibisce le proiezioni GABAergiche dei neuroni SNr/GPi [172]. Al contrario, la mancanza di DA aumenta l’eccitabilità degli iSPN eliminando l’inibizione attraverso i recettori D2, anche quando c’è anche una riduzione della densità della colonna vertebrale (Figura 4) [152,170]. Inoltre, la mancanza di DA è stata correlata anche a una maggiore produzione di GABA, come dimostrato da uno studio di spettroscopia di risonanza magnetica nucleare nello striato di un modello di ratto [173].

Nel complesso, ciò disinibisce l’attività STN portando ad una maggiore eccitazione di SNr/GPi [170,174]. Il risultato risultante è lo squilibrio tra i percorsi diretti e indiretti mostrato dalla riduzione delle prestazioni motorie (scarsità e lentezza dei movimenti), esponendo la necessità capitale di avere un'attività striatale coordinata [175,176].

DA modula l'eccitabilità dei neuroni GPe, essendo il recettore D2 quello presente in tutti i neuroni GPe, sebbene i neuroni prototipici mostrino livelli più elevati di recettori D2 rispetto ai neuroni arcipallidici [177].

Di conseguenza, l’attivazione dei recettori D2 presinaptici riduce le innervazioni pallido-subtalamiche GABAergiche, diminuendo la forza di questa connessione [178]. Nello stato parkinsoniano, l'attività delle cellule prototipiche è probabilmente interrotta dall'iperattività degli iSPN, come precedentemente menzionato (Figura 4) [179,180]. Tuttavia, questo non è un ostacolo alla possibilità di vedere un aumento della trasmissione GABAergica GPe-STN in modo mediato da NMDA. [181.182].

Allo stesso modo, l’inibizione GABAergica dai neuroni arcypallidal alla STR aumenta in caso di deplezione di DA, anche quando la loro eccitabilità è ridotta (Figura 4) [183,184].

Come affermato in precedenza, sia la STF che la STD possono essere osservate rispettivamente nelle sinapsi striato-pallida e pallido-pallidale [159,160]. Oltre ai loro ruoli opposti, STF e STD hanno anche la differenza che solo la forza STF è modulata dai recettori presinaptici D2, con conseguente diminuzione del rilascio di GABA [185]. Inoltre, la trasmissione GABAergica può essere regolata riducendo l'ampiezza delle correnti postsinaptiche mediate dal GABAA attraverso l'attivazione dei recettori D4.

Allo stesso modo, le connessioni intrinseche possono anche ridurre la frequenza di attivazione postsinaptica [186]. Solo lo studio di Stefani e colleghi [187] ha fatto luce sui meccanismi d'azione alla base della ridotta eccitabilità osservata nei neuroni GPe. In esso, gli autori hanno dimostrato che l'attivazione dei recettori D2 inibisce l'eccitabilità del GPe in modo dipendente dall'aproteina chinasi C.

Le funzioni della SNr sono modulate anche dalla DA attraverso l'espressione di diversi recettori nei neuroni SNr (Figura 4). Sebbene i recettori D1 siano quelli più espressi, è stata segnalata anche la presenza dei recettori D4 e D5 [188-190]. Lo studio di Zhou et al. [191] hanno rivelato che l'attivazione dei recettori D1 depolarizza i neuroni SNr e quindi li eccita.

Al contrario, il blocco farmacologico dei recettori D1 o D2 porta all’iperpolarizzazione dei neuroni SNr, e questo è simile a quanto osservato nelle registrazioni di roditori con deplezione di DA [192,193]. Per le sinapsi STR-SNr, c'è un aumento dell'ampiezza degli IPSC che è probabilmente guidato sia dalla disfunzione dei recettori GABAB che da una riduzione presinaptica del rilascio di GABA [194].

Per quanto riguarda la regolazione sinaptica, l’attivazione del recettore presinaptico D4 riduce la trasmissione nelle connessioni GPe-SNr, mentre i recettori presinaptici D1 mediano l’aumento della segnalazione GABAergica [195,196].

4.2. Sinapsi asimmetriche
4.2.1. La STR

L'STR integra le informazioni eccitatorie corticali e talamiche, entrando in contatto con le teste spinali degli SPN GABAergici (Figura 4) [149,197]. All’interno dell’STR, i terminali corticali e talamici possono essere differenziati dall’espressione distinta del trasportatore vescicolare del glutammato 1 (vGLUT1) e del trasportatore vescicolare del glutammato 2 (vGLUT2), rispettivamente [198].

Questi input eccitatori sono fondamentali per iperpolarizzare i neuroni SPN, che successivamente consente l’attivazione dei loro potenziali d’azione (AP) [199,200]. Sia i dSPN che gli iSPN esprimono recettori AMPA e NMDA, nonché recettori metabotropici del glutammato (mGluR) che mediano la trasmissione sinaptica e LTP/LTD [201].

Nei dSPN, l'attivazione dei recettori NMDA e D1 è responsabile dell'induzione di LTP, mentre l'induzione di LTD è mediata dai recettori muscarinici dell'acetilcolina M4 e mGluR5 [202,203].

D’altra parte, l’induzione di LTP negli iSPN è mediata dall’attivazione dei recettori NMDA e A2A, mentre LTD è indotta dai recettori postsinaptici D2 e ​​mGluR5 [202].

4.2.2. Il nucleo subtalamico-STN

Analogamente all'STR, l'STN riceve input monosinaptici dalla corteccia cerebrale attraverso la via iperdiretta (Figura 4) [197]. Le successive correnti eccitatorie postsinaptiche mediate da AMPAR/NMDA (EPSC), insieme all'inibizione del GPe, regolano la capacità dei neuroni STN di attivare spontaneamente gli AP [182].

Questi input antagonisti regolano la frequenza di attivazione e il pattern di trasmissione del STN, e i cambiamenti nel pattern di attivazione sono considerati un segno distintivo del PD [204,205].

A differenza dell'STR inibitorio, i neuroni STN sono glutamatergici e proiettano simultaneamente al GPe e al SNr/GPi (Figura 4). Concretamente, l'attivazione di STN fornisce due diversi esiti: un'eccitazione forte e prolungata delle cellule prototipiche che porta alla disinibizione degli SPN e un'eccitazione breve di arkypallidal, che implica un'inibizione di breve durata sugli SPN (Figura 4) [158,206].

Per quanto riguarda SNr, le innervazioni STN rappresentano i principali input eccitatori, innescando EPSC monosinaptici e aumentando la segnalazione GABAergica nelle aree motorie a valle [162,207].

4.2.3. Modulazione DA sana e patologica nelle sinapsi asimmetriche

L'innervazione DAergica nell'STR è coinvolta in due aspetti fondamentali: la regolazione dell'LTP delle sinapsi cortiostriatali e anche la regolazione della specificità funzionale della risposta dei neuroni STR alle afferenze corticali e talamiche [208].

Di conseguenza, la denervazione DAergica promuove la perdita dei terminali cortico e talamo-striatali, portando a una disregolazione dell'attività tra i percorsi diretti e indiretti nonché a importanti cambiamenti in LTP e LTD (Figura 4) [151,208,209].

In effetti, la morte dei neuroni DAergici nigrali inverte la forza degli input talamici ai dSPN e agli iSPN potenziando gli input talamostriatali solo agli iSPN, guidando quindi l'attivazione asimmetrica dei gangli della base (Figura 4) [210].

Come accennato in precedenza, LTP e LTD sono presenti negli SPN striatali e questa plasticità sinaptica bidirezionale è alterata nello stato parkinsoniano [209,211]. Senza DA, i dSPN perdono LTP a causa dell’assenza di attivazione del recettore D1, simile alla mancanza di LTD negli iSPN a causa della mancanza di attivazione del recettore D2 [202].

Questi cambiamenti associati al PD danno origine a uno scenario in cui i dSPN mostrano solo LTD e gli iSPN mostrano solo LTP, portando a un'interruzione tra l'attività dei dSPN e degli iSPN [211]. Il rilascio di DA ha un ruolo principale nella funzione dei neuroni STN regolando la trasmissione sinaptica così come la forza degli input cortico-subtalamici, quindi, senza modulazione DA ha conseguenze drammatiche sulla locomozione [204,212].

I recettori D2 e ​​D5 sono quelli con alti livelli di espressione sulla membrana del neurone STN e l'attivazione di ciascuno ha esiti diversi per la loro frequenza di attivazione (Figura 4) [15,213]. Risultati precedenti hanno rivelato che l’attivazione di D2 aumenta la scarica di attivazione dei neuroni STN depolarizzando il potenziale di membrana [214].

L'attivazione dei recettori D5, tuttavia, innesca una conduttanza diversa a seconda della modalità di scarica dei neuroni STN [215]. I neuroni STN iperpolarizzati sparano esplosioni di AP e l'attivazione di D5 prolunga la durata dell'esplosione [216]. Nei neuroni STN depolarizzati, l'attivazione di D5 aumenta la frequenza di attivazione di AP singoli e tonici [217].

Più recentemente, è stato dimostrato che l'attivazione dei recettori D5 nei neuroni STN può modulare gli input corticali deprimendo l'EPSC mediato da AMPAR [214]. In seguito alla denervazione DAergica, i neuroni STN perdono il loro pacemaking autonomo a causa dell'aumento degli input dagli iSPN ai neuroni GPe che disinibiscono Neuroni STN e attivazione eccessiva di NMDAR [218] anche quando le innervazioni glutammatergiche corticali sono significativamente ridotte (Figura 4) [219-221].

Questo fatto, e probabilmente le alterazioni in altri canali come il canale ionico ciclico 2 (HCN2) attivato dall'iperpolarizzazione del potassio/sodio, consente uno stato iperattivo patologico per i neuroni STN con esplosioni ritmiche e sincrone di AP [223]. In questo stato, esiste anche una connessione rafforzata tra GPe e STN, mediata da un'eccessiva attivazione degli NMDAR nell'STN [176,181].

Sebbene ciò possa essere contraddittorio, può essere spiegato dal momento che l’attività dei neuroni STN è fuori fase rispetto all’attività GPe e in fase rispetto all’attività corticale [224], quindi ci si aspetta che gli input inibitori GPe-STN siano meno efficaci nel sopprimere l’eccitazione corticale [225].

Per quanto riguarda SNr, i recettori della dopamina D1 e D2 hanno ruoli opposti nella modulazione dell'EPSCamplitude: il recettore D1 agisce come un potenziatore, mentre il recettore D2 lo diminuisce [226].

È stata segnalata anche la presenza di LTD nelle sinapsi STN-SNr, indotta dall'attivazione dei recettori D1 postsinaptici. Durante questo LTD, l'endocitosi degli AMPAR mediata dagli NMDAR deprime l'ampiezza dell'EPSC [214]. In assenza di dopamina, STN-SNrLTD è completamente esaurito portando ad un aumento della trasmissione sinaptica nel circuito STN-SNr [227,228].

5. Conclusioni

Sia le sinapsi asimmetriche che quelle simmetriche hanno ruoli importanti nel modellare i risultati strutturali e funzionali del cervello. Pertanto, l'equilibrio tra eccitazione e inibizione è fondamentale per una corretta funzione cerebrale.

Inoltre, anche dopo un particolare danno, la progressione della malattia definisce la risposta dei circuiti; qualcosa di benefico all'inizio diventa negativo in seguito.

A questo proposito è stato descritto che la promozione della segnalazione simmetrica in seguito ad un'ischemia cerebrale è benefica solo durante la fase acuta; successivamente aumenta ulteriormente il danno iniziale. Le sinapsi possono essere alterate anche da giocatori non direttamente imparentati con loro; nella malattia di Alzheimer, la neurodegenerazione cronica e a lungo termine mediata dalla tau prende di mira le sinapsi asimmetriche primarie, diminuendo la plasticità e la funzionalità neuronale.

Infatti, la morte dei neuroni dopaminergici del mesencefalo compromette la locomozione, alla base della malattia di Parkinson. Poiché le sinapsi simmetriche e asimmetriche svolgono un ruolo importante nella fisiopatologia di diversi disturbi neurologici, come l'ictus, l'Alzheimer o il morbo di Parkinson, sono necessari ulteriori studi per chiarire i meccanismi molecolari sottostanti che potrebbero portare allo sviluppo di nuovi bersagli terapeutici per queste malattie devastanti.

Contributi dell'autore: Concettualizzazione, DR-S., JMA, AO e TS; risorse, ST; scrittura-preparazione di bozze originali, DR-S., AO e TS; scrittura-revisione e editing, DR-S., AC, MA-N.,AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO e TS; supervisione, ST; acquisizione di finanziamenti, DR-S., AC e TS Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questo studio è stato parzialmente sostenuto da sovvenzioni della Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3,TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 e DRS: IN606B-2021/010) e Ministero della Scienza spagnolo (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Inoltre, questo studio è stato sostenuto anche da sovvenzioni dell'INTERREG Atlantic Area (TS: progetto EAPA_791/2018_ EURO ATLANTIC), INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E) e il Fondo europeo di sviluppo regionale (FESR).

Inoltre, MAN (IFI18/00008) è il destinatario di un contratto iPFIS e TS (CPII17/00027) è il destinatario di un contratto di ricerca del Programma Miguel Servet dell'Instituto de Salud Carlos III. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

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