Mirare all'infiammazione che promuove il cancro: le terapie antinfiammatorie sono diventate maggiorenni? Parte 1

Astratto

Il sistema immunitario ha ruoli cruciali nello sviluppo e nel trattamento del cancro. Mentre l'immunità adattativa può prevenire o limitare il cancro attraverso l'immunosorveglianza, l'immunità innata e l'infiammazione spesso promuovono la tumorigenesi e la progressione maligna del cancro nascente. L'ultimo decennio ha assistito alla traduzione delle conoscenze derivate dagli studi preclinici sull'immunità antitumorale in immunoterapie clinicamente efficaci e approvate per il cancro.

Al contrario, si attende ancora il successo dell'implementazione di trattamenti mirati all'infiammazione associata al cancro. Gli agenti antinfiammatori hanno il potenziale non solo di prevenire o ritardare l'insorgenza del cancro, ma anche di migliorare l'efficacia delle terapie convenzionali e delle immunoterapie di nuova generazione. In questo documento, esaminiamo gli attuali progressi clinici e le scoperte sperimentali a sostegno dell'utilità di un approccio antinfiammatorio per il trattamento delle neoplasie solide. Ottenere una migliore comprensione meccanicistica della modalità di azione degli agenti antinfiammatori e progettare combinazioni terapeutiche più efficaci farebbe avanzare l'applicazione clinica di questo approccio terapeutico.

Esiste una stretta relazione tra anti-infiammatori e immunità. La funzione principale del sistema immunitario è proteggere il corpo da agenti patogeni invasori estranei e sostanze dannose. L'antinfiammatorio è un metodo di risposta del sistema immunitario. In caso di infezione o lesione, il sistema immunitario rilascia una serie di fattori infiammatori che innescano una risposta infiammatoria per affrontare l'agente patogeno o la sostanza dannosa. Questa risposta infiammatoria uccide gli agenti patogeni e rimuove il materiale dannoso, ma può anche portare a danni infiammatori ai tessuti.

Normalmente, il sistema immunitario e la risposta infiammatoria diminuiscono da soli dopo che il lavoro è terminato. Tuttavia, in alcuni casi, la risposta infiammatoria può essere iperattiva o cronica, portando a infiammazione cronica e compromissione della funzione immunitaria. Pertanto, il mantenimento della normale funzione del sistema immunitario e l'equilibrio della risposta antinfiammatoria è molto importante per la salute umana. Alcuni studi hanno dimostrato che mantenendo uno stile di vita sano, che includa dieta, esercizio fisico e buon sonno, è possibile migliorare la funzione del sistema immunitario e regolare la risposta infiammatoria, migliorando così la capacità del corpo di resistere alle malattie. Pertanto, dobbiamo prestare particolare attenzione al miglioramento della nostra immunità. La cistanche può migliorare l'immunità e i polisaccaridi nella carne possono regolare la risposta immunitaria del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e migliorare l'effetto battericida delle cellule immunitarie.

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L'infiammazione fa parte della risposta immunitaria innata ai segnali di pericolo, alla rottura dei tessuti e/o all'infezione. L'infiammazione transitoria e correttamente terminata è benefica, ma l'infiammazione cronica aumenta il rischio di cancro1. Numerosi fattori ambientali, tra cui microbi cancerogeni, inquinanti, radiazioni dannose per i tessuti, fumo di tabacco, fumi di scarico diesel, particolato e fattori dietetici, possono evocare infiammazioni croniche in più sistemi di organi, in particolare quelli esposti all'ambiente esterno.

Se non risolte, le risposte infiammatorie croniche possono provocare la promozione del tumore1. L'infiammazione associata al tumore, che comporta complesse interazioni tra cellule epiteliali e stromali, può in alcuni casi portare ad alterazioni epigenetiche che guidano la progressione maligna e persino avviare la tumorigenesi.

Più in generale, tuttavia, l'infiammazione cronica determina la produzione di fattori di crescita che favoriscono lo sviluppo di tumori di nuova comparsa e li inducono a comportarsi come "ferite che non guariscono"2. Le strategie chemiopreventive di riduzione dell'infiammazione che inibiscono l'inizio o la propagazione dell'infiammazione persistente potrebbero quindi prevenire o ritardare l'insorgenza del cancro3. È stato riportato che gli agenti antinfettivi, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e altri farmaci di uso comune in grado di ridurre l'infiammazione, come le statine e la metformina, riducono il rischio e l'incidenza del cancro4-8.

Anche i meccanismi intrinseci delle cellule tumorali o indotti dalla terapia, compresi i cambiamenti metabolici, lo stress cellulare e la morte cellulare, costituiscono importanti fonti di infiammazione associata al tumore1. La produzione continua di varie citochine, chemochine e fattori di crescita all'interno del microambiente tumorale (TME) supporta la proliferazione, l'evoluzione e la sopravvivenza delle cellule tumorali, nonché la vascolarizzazione del tumore e la disregolazione immunitaria, che contribuiscono alla progressione del tumore, all'invasione, alla metastasi e alla resistenza alla terapia. Pertanto, l'uso di agenti antinfiammatori, da soli o in combinazione con agenti citotossici e terapie mirate, è una strategia interessante per il trattamento dei tumori causati dall'infiammazione. Questo approccio è efficace in vari modelli animali9-11, sebbene la complessità e la plasticità dei tumori umani e del loro ecosistema presentino ostacoli importanti che devono essere superati affinché la terapia antinfiammatoria abbia davvero successo.

Ad esempio, l'inibizione dell'infiammazione rallenta principalmente la crescita del tumore piuttosto che uccidere le cellule tumorali e quindi deve essere combinata con farmaci citotossici specifici per il cancro per sradicare completamente i tumori. Inoltre, a causa dell'esaurimento dei fattori generali di sopravvivenza, i farmaci antinfiammatori possono infliggere effetti bystander sui tessuti non cancerosi, che a loro volta possono provocare non solo il rimodellamento della TME e la resistenza alla terapia, ma anche una maggiore suscettibilità delle cellule non maligne a citotossicità non specifica che può portare a tossicità12,13.

L'ultimo decennio ha assistito a un fiorire di trattamenti efficaci basati sull'attivazione di risposte immunitarie antitumorali, ad esempio utilizzando inibitori del checkpoint immunitario (ICI) o cellule T geneticamente modificate14. Tali immunoterapie inducono risposte durevoli in un sottogruppo di pazienti; tuttavia, la resistenza alla terapia primaria o acquisita si verifica nella stragrande maggioranza dei pazienti.

In molti casi, la resistenza all'immunoterapia è attribuibile alla presenza di un TME15 pro-infiammatorio e immunosoppressivo (BOX 1). In questo contesto, i farmaci antinfiammatori che prendono di mira le cellule immunosoppressive o le citochine potrebbero rendere il cancro più suscettibile al rigetto immuno-mediato. Inoltre, analogamente al trattamento delle malattie autoimmuni, il targeting selettivo dei fattori chiave dell'infiammazione indotta dall'immunoterapia potrebbe aumentare il rapporto tra risposta e tossicità e quindi migliorare i risultati terapeutici. Di conseguenza, la combinazione della terapia antinfiammatoria con l'immunoterapia potrebbe evolversi in un approccio di successo per aggirare gli ostacoli associati alle attuali modalità di trattamento.

In quanto caratteristica canonica del cancro16, l'infiammazione influenza tutte le fasi dello sviluppo e del trattamento del cancro. I mediatori centrali dell'infiammazione che regolano la modulazione intracellulare autonoma del cancro e la comunicazione intercellulare all'interno della TME sono stati trattati in diverse revisioni1,17-21. Qui, attingiamo ai progressi che evidenziano l'uso di agenti antinfiammatori per la prevenzione e/o il trattamento di tumori maligni solidi, sia in isolamento che in combinazione con altre modalità terapeutiche.

Piuttosto che esaminare tutti i tratti e i mediatori infiammatori correlati al cancro, discutiamo di ciò che riteniamo siano opportunità e pericoli speciali per gli approcci anti-infiammatori. Gli agenti antiangiogenici e gli inibitori multi-chinasici, alcuni dei quali esercitano effetti antinfiammatori, occupano già posti ben consolidati nell'armamentario antitumorale e non saranno inclusi in questa revisione.

Trattamenti antinfiammatori per il cancro

Agenti antinfettivi

Diverse malattie infettive che provocano infiammazione cronica sono state credibilmente collegate all'insorgenza del cancro2. Di conseguenza, gli agenti anti-infettivi hanno un ruolo importante nel ridurre il peso dei tumori correlati all'infiammazione (FIG. 1).

Terapie antivirali.

Attualmente, le infezioni da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) rimangono le principali cause di carcinoma epatocellulare (HCC)5. Oltre agli effetti oncogeni diretti22, le infezioni da HBV o HCV possono causare infiammazioni che promuovono il cancro. La vaccinazione contro l'HBV ha sostanzialmente ridotto il carico globale di HCC e continua a farlo; i dati di uno studio basato sulla popolazione indicano che l'incidenza dell'HCC nelle coorti di nascita vaccinate è inferiore del 75% rispetto a quella delle coorti non vaccinate23.

Per gli individui infetti, si stima che terapie a base di interferone, analoghi nucleosidici o nucleotidici e agenti antivirali ad azione diretta, che inibiscono la replicazione di HBV o HCV e/o promuovono la loro clearance immuno-mediata, riducano il rischio di HCC del 50-80% 5. Il trattamento antivirale è anche efficace nel ridurre le recidive della malattia e migliorare la sopravvivenza postoperatoria nei pazienti con HCC24-26.

Tuttavia, il trattamento antivirale curativo dell'infezione da HBV o HCV da solo non è sufficiente per prevenire completamente l'insorgenza o la recidiva dell'HCC, probabilmente a causa della presenza di cirrosi, diabete, consumo eccessivo di alcol, compromissione della funzionalità epatica o altre caratteristiche del paziente (come età, sesso, stile di vita e altri)27-30.

Similarly, >Il 90 percento dei tumori cervicali può essere attribuito all'infezione da papillomavirus umano (HPV) di tipo 16, 18, 31, 33, 45, 52 o 58 (REF.31). I risultati di studi internazionali randomizzati controllati (RCT) hanno dimostrato la sostanziale efficacia dei vaccini HPV contro le lesioni precancerose cervicali (neoplasia intraepiteliale cervicale di grado 2 plus).

Secondo una meta-analisi su larga scala riportata nel 2019 (REF.32), 5-9 anni di vaccinazione basata sulla popolazione non solo hanno ridotto la prevalenza dell'infezione da HPV, ma hanno anche ridotto la prevalenza della neoplasia intraepiteliale cervicale di grado 2 plus del 51% nelle ragazze sottoposte a screening di età compresa tra 15 e 19 anni e del 31% nelle donne di età compresa tra 20 e 24 anni.

Più recentemente, i risultati di uno studio a livello nazionale in Svezia hanno dimostrato che l'incidenza cumulativa del cancro cervicale è stata ridotta da 94 casi su 100,000 nelle donne non vaccinate a 47 casi su 100,000 nelle donne vaccinati con il vaccino HPV quadrivalente (mirato ai tipi HPV 6, 11, 16 e 18) a 10-30 anni di età33. Pertanto, la vaccinazione contro l'HPV è stata implementata per la profilassi del cancro cervicale in più gruppi di età in diversi paesi. Una copertura vaccinale di alto livello nella popolazione comporterebbe probabilmente l'eliminazione del cancro cervicale6, sebbene manchino ancora farmaci antivirali specifici per il trattamento delle infezioni da HPV accertate.

Il virus di Epstein-Barr (EBV), il primo virus tumorale identificato nell'uomo, è associato al cancro gastrico, al cancro nasofaringeo e al linfoma34. Attualmente, tuttavia, non sono disponibili terapie approvate per prevenire o curare l'infezione da EBV, nonostante gli intensi sforzi di ricerca.

Terapie antibatteriche.

L'Helicobacter pylori, un batterio trasportato da circa il 50% della popolazione mondiale, è il più forte fattore di rischio per il cancro gastrico ed è stato quindi designato dall'OMS come cancerogeno di classe I35. I dati di RCT indicano che l'eradicazione di H. pylori con antibiotici ad ampio spettro non solo previene il cancro gastrico in soggetti con infezione asintomatica o senza lesioni precancerose, ma riduce anche i tassi di sviluppo del cancro gastrico metacrono in pazienti con carcinoma gastrico in stadio iniziale o ad alto grado di adenoma35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 anni38.

È stato riscontrato che i batteri commensali, come il Fusobacterium nucleatum, aumentano il rischio di sviluppo del cancro del colon-retto (CRC) e promuovono la progressione di questa malattia39-42. Inoltre, studi di bioinformatica computazionale hanno identificato firme genetiche microbiche nel sangue o nei tessuti tumorali che distinguono i pazienti con diversi tipi di cancro da individui senza cancro; queste firme forniscono un panorama ad alta risoluzione di microbi associati al cancro43. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per determinare se questi batteri inducono infiammazione che promuove il cancro.

Gli effetti antitumorali degli antibiotici ad ampio spettro sono stati dimostrati in modelli animali, in particolare in modelli di tumori gastrointestinali41,44,45; tuttavia, l'attuale mancanza di antibiotici specie-specifici e le conseguenze deleterie della disbiosi commensale hanno limitato il potenziale terapeutico della modulazione microbica nei pazienti con cancro46. Un approccio futuro potrebbe comportare l'uso di batteriofagi specie-specifici per eliminare selettivamente i batteri cancerogeni o promotori di tumori47. Si potrebbe anche prendere in considerazione la vaccinazione contro specifici microbi che promuovono il cancro, ma i vaccini antibatterici sono rari e sono stati per lo più inefficaci.

Trattamento antimicotico.

Le infezioni fungine sono associate al carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC) sia nei pazienti con poliendocrinopatia autoimmune-candidiasi-distrofia ectodermica, che hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni fungine croniche, sia nei soggetti senza malattia autoimmune48. Questi risultati suggeriscono che i trattamenti antifungini potrebbero essere utilizzati per ridurre l'incidenza di ESCC; infatti, tale terapia ha avuto effetti antitumorali in un modello murino di ESCC correlata alla candidosi poliendocrinopatia autoimmune distrofia ectodermica48.

Antifiammatori non steroidei

I FANS sono ampiamente utilizzati come antipiretici, analgesici o agenti antipiastrinici (inibitori dell'aggregazione piastrinica) per la profilassi delle malattie cardiovascolari (CVD), operando attraverso l'inibizione dell'attività della cicloossigenasi (COX). Uno di questi FANS, l'aspirina, è stato identificato come agente di prevenzione del cancro ad ampio spettro sulla base dei dati di studi clinici ed epidemiologici24 (FIG. 1). Dal 2015, la US Preventive Services Task Force ha raccomandato l'uso di routine dell'aspirina per la prevenzione del CRC tra le persone di età compresa tra 50 e 59 anni che hanno un alto rischio di CVD e un basso rischio di sanguinamento49. Una revisione sistematica e una meta-analisi di studi osservazionali sull'uso di aspirina e tumori del tratto digerente pubblicati fino a marzo 2019 hanno rivelato che i consumatori regolari avevano un rischio CRC inferiore del 27% (in 45 studi), un rischio ESCC inferiore del 33% (13 studi) , un rischio inferiore del 39% di adenocarcinoma dell'esofago e del cardias gastrico (10 studi), un rischio inferiore del 36% di cancro allo stomaco (14 studi), un rischio inferiore del 38% di cancro epatobiliare (5 studi) e un rischio inferiore del 22% di cancro al pancreas (15 studi) rispetto ai non utilizzatori7.

Tuttavia, in altri studi prospettici di ampia coorte, l'uso regolare di aspirina non è stato associato a una riduzione statisticamente significativa del rischio di cancro al pancreas, tranne che nei soggetti con diabete o livelli basali più elevati di infiammazione sistemica50. Tuttavia, le proprietà antinfiammatorie dell'aspirina la rendono un valido chemiopreventivo per coloro che hanno un rischio elevato di cancro correlato all'infiammazione. In due studi di coorte osservazionali a livello nazionale su pazienti con epatite virale cronica in Svezia o Taiwan51,52, l'uso a lungo termine di aspirina a basse dosi (rispettivamente inferiore o uguale a 160 o inferiore o uguale a 100 mg al giorno, per maggiore pari o superiore a 90 giorni) ha ridotto il rischio di HCC rispettivamente del 31% e del 29%, senza aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale. L'aspirina sembra anche beneficiare i pazienti con un rischio di cancro ereditario: in un RCT in doppio cieco, i pazienti con sindrome di Lynch che erano stati assegnati al trattamento con aspirina avevano un rischio inferiore del 37% di sviluppare CRC rispetto a quelli che avevano ricevuto un placebo53.

Un'analisi dei dati di due studi osservazionali prospettici di ampia coorte condotti negli Stati Uniti ha rivelato che l'uso regolare di aspirina per almeno 6 anni ha ridotto l'incidenza complessiva dei tumori del tratto gastrointestinale del 15% e del CRC del 19%, ma non ha avuto alcun effetto sulla mammella , incidenza di cancro alla prostata o al polmone54. Inoltre, i risultati aggregati di RCT nel contesto della profilassi CVD (8 studi ammissibili che comprendevano 25.570 pazienti e 674 decessi per cancro) hanno dimostrato che l'uso quotidiano di aspirina ha mitigato le metastasi a distanza e le morti per alcuni tumori, in particolare gli adenocarcinomi (in particolare quelli che non erano metastatici alla diagnosi )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 anni) senza CVD, demenza o disabilità fisica60-62

Celecoxib e rofecoxib, due inibitori selettivi della COX2, hanno dimostrato efficacia nella profilassi degli adenomi colorettali (o polipi adenomatosi) ma non sono raccomandati di routine per tali indicazioni a causa dei loro gravi rischi CVD63-65. Uno studio randomizzato di fase II ha rivelato che l'aggiunta di celecoxib alla chemioradioterapia non ha fornito un beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) o sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III non resecabile66. In uno studio che ha coinvolto pazienti con CRC, il trattamento preoperatorio con celecoxib non ha migliorato le risposte all'immunoterapia neoadiuvante con anticorpi anti-PD-1 più anti-CTLA467, sebbene i risultati di uno studio preclinico indichino che l'inibizione della prostaglandina E2 (PGE2) sintesi (ad esempio, attraverso l'ablazione genetica dell'espressione di COX) può superare l'evasione immunitaria in alcuni modelli murini di cancro68.

Di importanza terapeutica, la somministrazione intraoperatoria di ketorolac, un inibitore sia della COX1 che della COX2, ha ridotto la frequenza di recidiva della malattia a distanza nelle pazienti con carcinoma mammario, in particolare in quelle con un BMI elevato (maggiore o uguale a 25 kg/m2)69 Anche l'uso di altri FANS diversi dall'aspirina, come l'ibuprofene, è stato associato a un ridotto rischio di CRC, ma sono necessarie ulteriori indagini sul loro valore terapeutico complessivo nella prevenzione e/o nel trattamento del cancro70.

Farmaci ipolipemizzanti

Alti livelli sierici di LDL, un complesso proteico carico di colesterolo, possono portare a infiammazioni dannose. Le statine sono inibitori dell'{{0}}idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi che bloccano la biosintesi del colesterolo e sono utilizzate a scopo profilattico per il trattamento delle malattie cardiovascolari. Le statine hanno anche proprietà antinfiammatorie poco conosciute, che sono importanti per la loro attività protettiva contro le malattie cardiovascolari e non sono state riportate per altri trattamenti per abbassare il colesterolo71. Le prime osservazioni sull'associazione tra uso di statine e rischio di CRC provenivano da RCT nel contesto di CVD71. Nello studio caso-controllo di popolazione Molecular Epidemiology of CRC study72, l'uso di statine auto-riportato per almeno 5 anni era significativamente associato a un rischio di CRC inferiore (OR 0.50, 95% CI 0.40–0.63), anche dopo aggiustamento per la presenza o l'assenza di ipercolesterolemia e uso di FANS, tra gli altri fattori (OR 0,53,95% CI 0,38– 0,74). Uno studio di coorte retrospettivo ha rivelato che l'uso precedente di statine potrebbe ridurre l'incidenza di CRC post-colonscopia73. Tuttavia, i risultati delle meta-analisi di RCT e altri studi di coorte indicano solo modesti effetti protettivi delle statine sul CRC74-76.

In una coorte di 7.657 pazienti con CRC di nuova diagnosi, l'uso di statine post-diagnosi è stato associato a una diminuzione della mortalità cancro-specifica (HR completamente aggiustato 0.71, IC 95% 0.61–{{9 }}.84)77. Tuttavia, quando sono state prese in considerazione ulteriori variabili confondenti, né gli studi di coorte basati sulla popolazione né il database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare hanno fornito prove a sostegno di una migliore sopravvivenza cancro-specifica tra i consumatori di statine78,79.

Analogamente ad altri approcci alla chemioprevenzione dell'HCC, è stato osservato un profondo effetto benefico dell'uso di statine in pazienti con epatite virale, diabete o cirrosi epatica, ma sono stati osservati effetti inferiori o non statisticamente significativi nella popolazione generale80-87. Da notare che i benefici correlati alle statine erano maggiori nelle popolazioni asiatiche rispetto a quelle occidentali. Studi osservazionali e studi clinici hanno anche rivelato che le statine potrebbero essere protettive contro il cancro gastrico correlato a H. pylori sia nella popolazione asiatica che in quella occidentale88. Sono necessari studi multicentrici, prospettici e ben progettati per convalidare ulteriormente l'attività chemiopreventiva delle statine.

Metformina

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è stato collegato a un'aumentata incidenza e mortalità per molti tipi di cancro, inclusi i tumori del colon-retto, del pancreas, epatobiliari, della mammella e dell'endometrio89. La metformina è una biguanide orale utilizzata per il trattamento di prima linea del T2DM. I dati provenienti da studi epidemiologici e meta-analisi hanno dimostrato un'associazione tra l'uso di metformina e una ridotta incidenza di tumori pancreatici, epatocellulari, polmonari, colorettali e mammari in pazienti con T2DM89. Da notare che una revisione sistematica comprendente 10 studi che hanno coinvolto un totale di 334.307 pazienti con T2DM ha rivelato che l'uso di metformina era associato a un rischio inferiore del 50% di HCC90-92. Nello specifico, questa associazione è stata osservata in una meta-analisi di studi osservazionali (n=8) dopo aggiustamento per potenziali fattori confondenti, come l'uso di altri agenti antidiabetici; tuttavia, le prove non sono ancora sufficientemente solide per raccomandare la chemioprevenzione utilizzando metformina nei pazienti ad alto rischio di HCC90-92. Pertanto, sono necessari ulteriori studi prospettici o studi osservazionali che valutino la capacità della metformina di ridurre il rischio di HCC.

I risultati di uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo che ha coinvolto 151 pazienti senza diabete che avevano precedentemente avuto adenomi colorettali singoli o multipli o polipi asportati mediante endoscopia supportano un potenziale ruolo della metformina nella prevenzione del CRC93. In questo gruppo, il trattamento con metformina a basso dosaggio (250 mg al giorno) ha determinato un'incidenza significativamente inferiore di polipi metacroni (RR 0.67, IC 95% 0.47 –0.97) o adenomi (RR 0.60, IC 95% 0,40–0,92)93.

Dato il basso costo e il buon profilo di sicurezza (la complicanza più grave è l'acidosi lattica, con un'incidenza di circa 3-10 casi per 100,000 anni-persona)94, la metformina è stata ampiamente studiata come possibile terapia e agente chemiopreventivo in diversi contesti oncologici95 (FIG. 1). L'attività antitumorale della metformina viene valutata in numerosi studi di fase II e III in corso (Tabella supplementare 1).

Ad esempio, l'uso combinato di metformina e aspirina a basse dosi è in fase di studio per la prevenzione terziaria (per evitare la recidiva della malattia) dopo la resezione del CRC in stadio I-III (NCT03047837) 96. È incoraggiante, in uno studio di fase II in aperto coinvolgendo pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR in stadio avanzato97, l'aggiunta di metformina alla terapia con inibitori della tirosin-chinasi dell'EGFR ha prolungato significativamente la PFS (mediana 13,1 mesi rispetto a 9,9 mesi con i soli inibitori della tirosin-chinasi dell'EGFR; P {{14} }.03) e OS (mediana 31,7 mesi contro 17,5 mesi, rispettivamente; P=0.02).

Agenti antinfiammatori mirati

IL-1 antagonisti.

Nello studio CANTOS di fase III in doppio cieco, controllato con placebo, che aveva lo scopo principale di studiare l'efficacia dell'anticorpo anti-IL-1 canakinumab nella prevenzione delle CVD ricorrenti, questa terapia antinfiammatoria ha mostrato un'attività inaspettata nella prevenzione del cancro del polmone98. Lo studio CANTOS ha incluso 10.061 pazienti affetti da aterosclerosi, un precedente infarto miocardico e livelli sierici elevati di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (PCR; maggiore o uguale a 2 mg/l) ma privi di tumore precedentemente diagnosticato. Da notare che la terapia con canakinumab ha portato a una riduzione dose-dipendente dei livelli circolanti di CRP e IL-6. A una durata mediana del follow-up di 3,7 anni, canakinumab (300 mg per via sottocutanea ogni 3 mesi) è stato associato a una riduzione del 67% dell'incidenza del cancro del polmone (P <0,0001), con una riduzione del 39% osservata anche con il dosaggio di 150 mg (P =0.034), nonché con una riduzione del 77% della mortalità per cancro al polmone (P=0.0002), rispetto al placebo. Tuttavia, le infezioni fatali o la sepsi si sono verificate più frequentemente con canakinumab che con un placebo, giustificando cautela. Sono in corso ulteriori studi specificamente progettati per valutare l'efficacia di canakinumab nella prevenzione e nel trattamento del cancro (Tabella supplementare 1).

L'anticorpo monoclonale anti-IL-1, MABp1, è stato sviluppato per colpire l'infiammazione sistemica nel cancro. I dati degli studi di fase I–III dimostrano che MABp1 è ben tollerato, senza tossicità dose-limitanti osservate, e può portare alla stabilizzazione della malattia e dei sintomi (massa corporea magra e/o dolore, affaticamento o anoressia) in pazienti con vari trattamenti -tumori solidi refrattari in stadio avanzato99,100. I ricercatori dello studio di fase III di questo agente99,100, che ha coinvolto specificamente pazienti con CRC refrattario a oxaliplatino e irinotecan, hanno concluso che MABp1 costituisce un nuovo standard nella gestione del CRC in stadio avanzato.

Blocco della via del TNF.

Anche gli agenti a base di anticorpi monoclonali mirati al TNF (infliximab) o al suo recettore (etanercept) sono stati testati per la tollerabilità e l'attività biologica in pazienti con tumori in stadio avanzato; gli effetti terapeutici osservati sono stati modesti, sebbene il blocco della segnalazione del TNF possa contribuire alla stabilizzazione della malattia101-105. Gli ICI sono comunemente associati a eventi avversi immuno-correlati (irAE) come la colite da moderata a grave106. Infliximab è stato raccomandato per la gestione degli irAE refrattari ai glucocorticoidi107. Inoltre, il trattamento del melanoma in stadio avanzato con infliximab o certolizumab (un altro farmaco anti-TNF a base di anticorpi monoclonali), ciascuno somministrato in concomitanza con l'anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab e l'anticorpo anti-PD-1 nivolumab, è attualmente in fase di valutazione in uno studio di fase Ib (NCT03293784). In particolare, la terapia anti-TNF potrebbe non essere fattibile nei pazienti con epatite dato il ruolo indispensabile della segnalazione TNF-TNFR1 nella rigenerazione epatica108.

Agenti anti-IL-6.

IL-6 è una delle citochine più cruciali che collegano l'infiammazione che promuove il cancro e l'immunosoppressione109. I farmaci anti-IL-6, che vengono abitualmente utilizzati nel trattamento delle condizioni autoimmuni, sono stati testati in applicazioni antitumorali. In diverse fasi, studi clinici I-II, tuttavia, la risposta clinica all'anticorpo anti-IL-6R tocilizumab o agli anticorpi anti-IL-6 canakinumab e siltuximab è stata scarsa nei pazienti con prostata, tumori del polmone o della mammella, mieloma multiplo o cachessia correlata al cancro (esaminati in precedenza109,110). Pertanto, la monoterapia con agenti mirati all'IL-6 potrebbe avere un'attività limitata contro i tumori solidi in pazienti non stratificati, sebbene la terapia anti-IL-6 sia efficace nell'invertire gli irAE causati dall'immunoterapia111. In particolare, tocilizumab è stato approvato per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine (CRS) associata alla terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR)112.

Inibizione della segnalazione del TGF.

Anche le terapie mirate al fattore di crescita trasformante (TGF) sono state prese in considerazione per la gestione del cancro. Galunisertib, una piccola molecola inibitore della chinasi TGF R1, si è dimostrato sicuro nei pazienti con vari tumori113. Quando somministrato in combinazione con gemcitabina a pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico non resecabile (PDAC) o con sorafenib a pazienti con HCC in stadio avanzato, alisertib ha mostrato una modesta attività terapeutica114,115. In attesa dell'esito degli studi che utilizzano alisertib, sono stati sviluppati inibitori di piccole molecole più potenti e più specifici del TGF R1 e vengono testati in combinazione con la chemioterapia o modalità di immunoterapia emergenti (Tabella supplementare 1). Inoltre, gli anticorpi isoforma-specifici anti-TGF , pan-TGF o bifunzionali anti-PD-L1-TGF R2 sono tutti testati in studi di fase I per diverse indicazioni antitumorali116.

Mirare alle citochine che mediano TAM e MDSC.

Anticorpi o altri antagonisti che prendono di mira il recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF1R), il recettore CC-chemochine 2 (CCR2) o CCR5, che possono esaurire i macrofagi associati al tumore (TAM) o altrimenti annullare le loro attività infiammatorie immunosoppressive, sono sicuri e tollerabili nelle prove di fase I117-120. Sebbene gli anticorpi anti-CSF1R non avessero una robusta attività antitumorale né da soli né in combinazione con la chemioterapia117,118, l'antagonismo CCR2 (REF.119) e CCR5 (REF.120) ha portato a risposte cliniche obiettive in pazienti con PDAC o CRC in stadio avanzato, rispettivamente. A causa del loro potenziale immunomodulatore, questi agenti mirati al TAM vengono anche esplorati per una potenziale sinergia con gli ICI121.

Il recettore 1 delle chemochine CXC (CXCR1) e l'antagonista CXCR2 SX-682, progettato per interrompere il traffico di cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) verso i tumori, è in fase di sperimentazione in combinazione con pembrolizumab (un anti-PD -1 anticorpo) nello studio di fase I/II che ha coinvolto pazienti con melanoma metastatico (NCT03161431). Inoltre, i dati dello studio COMBAT (NCT02826486) indicano che l'antagonista CXCR4 BL-8040 esaurisce le MDSC e aumenta l'infiltrazione tumorale delle cellule CD8 più T, con prove che indicano anche che questo agente potrebbe cooperare con pembrolizumab per migliorare le risposte immunitarie antitumorali e l'efficacia della chemioterapia nei pazienti con PDAC122.

Integratori antinfiammatori naturali

Oltre ai farmaci discussi sopra, alcuni composti naturali potrebbero anche aiutare a controllare l'infiammazione e il cancro. Come integratore alimentare antiossidante e antinfiammatorio, la vitamina C è stata ampiamente esplorata per i potenziali effetti antitumorali. Tuttavia, i dati contemporanei indicano che la vitamina C farmacologica può aumentare la citotossicità e la sensibilità terapeutica delle cellule tumorali solo quando somministrata per via endovenosa ad alte dosi e che esercita effetti antitumorali principalmente tramite attività pro-ossidante, piuttosto che antiossidante123.

La vitamina D può regolare il sistema immunitario dell'ospite per potenziare le risposte immunitarie e attenuare le reazioni infiammatorie dannose124. I risultati di diversi studi osservazionali prospettici indicano che i livelli plasmatici della principale forma circolante di vitamina D, 25-idrossivitamina D, sono inversamente associati al rischio di CRC e cancro alla prostata125-127. I livelli pre-trattamento di vitamina D sono stati anche associati a PFS e OS in pazienti con CRC in stadio avanzato o linfoma di Hodgkin che hanno ricevuto chemioterapia di prima linea128,129. Tuttavia, il beneficio profilattico dell'integrazione di vitamina D rimane discutibile.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 anni, rispettivamente), l'integrazione di vitamina D (2,000 UI al giorno) per una mediana di 5,3 anni non è stata associata a una ridotta incidenza di cancro invasivo rispetto al placebo131.

I risultati di una meta-analisi di 52 RCT che hanno coinvolto 75.454 partecipanti suggeriscono che l'integrazione di vitamina D potrebbe ridurre il rischio di morte correlata al cancro del 16% 132. Tuttavia, nello studio di fase II in doppio cieco SUNSHINE che ha coinvolto pazienti con malattia in stadio avanzato CRC, l'aggiunta di dosi elevate (8,000 UI al giorno per 14 giorni, seguite da 4,000 UI al giorno) rispetto alla dose standard (400 UI al giorno) di vitamina D allo standard la chemioterapia non ha prodotto differenze statisticamente significative nella PFS (sebbene sia stata osservata una differenza statisticamente significativa nella PFS nell'analisi multivariata)133. Allo stesso modo, nello studio randomizzato a centro singolo AMATERASU in pazienti con tumori del tratto digerente, l'integrazione postoperatoria di vitamina D non ha comportato un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva di 5- anni o dell'OS rispetto al placebo134. In linea con le proprietà antinfiammatorie della vitamina D, l'assunzione di questa vitamina è stata correlata con un ridotto rischio di colite correlata a ICI135.

La somministrazione di acidi grassi omega-3 a catena lunga, un integratore alimentare antinfiammatorio spesso testato in parallelo con la vitamina D, non è efficace nella prevenzione del cancro136,137. Tuttavia, l'integrazione di omega-3 è stata associata a un rischio ridotto di adenomi colorettali tra gli individui con bassi livelli plasmatici di tali acidi grassi al basale e nella popolazione afroamericana (OR 0.59, 95 percento CI 0.35– 1.00)137. Allo stesso modo, lo studio seAFOod Polyp Prevention non ha raggiunto il suo endpoint primario (un tasso di rilevamento dell'adenoma migliorato), ma ha suggerito che l'acido eicosapentaenoico dell'acido grasso polinsaturo omega-3 ha un effetto chemiopreventivo nel ridurre la molteplicità di adenomi ricorrenti138. Da notare che sono stati ottenuti risultati contraddittori in studi condotti su altri integratori alimentari, tra cui -carotene, -tocoferolo (vitamina E), selenio, vitamina B12 e acido folico, alcuni dei quali erano addirittura associati a un aumento del rischio di cancro o a una diminuzione delle risposte alla chemioterapia38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 anni non hanno ridotto l'incidenza del cancro gastrico, ma hanno ridotto significativamente la mortalità per questa malattia (HR 0.66, IC 95% 0.43–1.00)38.

In quanto alcaloide naturale di origine vegetale con proprietà antiossidanti e antimicrobiche, la berberina potrebbe avere un'ampia gamma di benefici terapeutici per i pazienti con apparato digerente o malattie metaboliche. In un RCT in doppio cieco, controllato con placebo, la berberina a 0.3 g due volte al giorno ha ridotto significativamente il tasso di recidiva dell'adenoma colorettale e delle lesioni polipoidi dopo la polipectomia (RR 0.77, IC 95% { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Data la durata piuttosto breve del follow-up di questo studio (2 anni), resta da determinare la capacità della berberina di prevenire l'insorgenza di adenomi colorettali avanzati o CRC.

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